N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрил гидрохлорид, обладающий антивирусной активностью, и способ его получения

Сеез Сфеетсник Сфциаиистическив РесиубиикОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДИЯЛЬСЗВУ и 805607(51)М, КИ,З. С 07 С 121/43 А 61 К 31/275 с присоединением заявки Й 9 Государствеииый комитет СССР о делам изобретений и открытий(088. 8) Г.А.Галегов,Это достигается новым М-(1-адамантил)-3-аминопропионитрилом гидрохлоридом формулы5мнснСнСж наобладающим антивирусной активностью,и способом его получения, заключающимся в том,что 1-аминоадамантанподвергают взаимодействию с избыточным количеством акрилонитрила при кипячении в присутствии хлоргидратоваминоадамантана или триэтиламина споследующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида.По тесту ингибирования зоны бляшкообразования предлагаемое соединеннепревосходит наиболее эффективный иэ 4 ф- известных антивирусных средств "препарат ремантадин.Синтез гидрохлорида й-(1-адамантил) -3-аминопроцирнитрила можетбыть осуществлен цианзтилированием1-аминоадамантана иэбыточным количеством акрилонитрила в присутствииводы при нагревании с последующим выделением целевого продукта в видегидрохлорида. Более удобно вести ЗО процесс в присутствии кислотноИзобретение относится к химико- фармацевтической промышленности, в частности к новым замешенным адамантана, конкретно к й-(1-адамантил- -3-аминопропионитрилу гидрохлориду формулымнснн,я нйобладающему антивирусной активностью и способу его получения.Известно, что некоторые производные 1-аминоадамантана обладают антивирусной активностью, например, известный препарат ремантадин 13.Известен способ получения И"(1- адамантил)-З-аминопропионитрила, заключающийся в том, что 1-аминоадамантан подвергают многочасовому кипячению с большим избытком акрилонитрила в присутствии воды. Выход сырца составляет 95 от теоретнчес" кого (в расчете на исходный 1-аминоадамантан) 23. Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия иа живой организм и способ получения этих ,соединений.805607 ТИ Препарат МПК Титры гемагглютининов мкг/мл Концентрация препарата, мкг/мл Предлагаемоевещество 40-50 16 0 0 О 0 Ремантадин 40-5 О якаимальио переносимая концентрацияяя 12 МПКферапевтический индекс= нимально .активная концентрацияФормула изобретения . акрилонитрила в присутствии хлоргид. В-(1-Адамантил) -3-аминопропйо ратов аминоадамантаиа или триэтиламинитрил ги рохлорид формулы зннгСмСК мйу на с последующим выделением целевогопродукта в виде гидрохлорида.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе обладающий антивирусной активйостью.2. Способ получения соединения по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 1-аминоадамантан подвергают взаимодействию с избыточным количествомВНИИПИ Заказ 8629/48 Филиал ПНП "Патентф, г 1. Машковский М.Д. Лекарственные д) средства. Иэд,.8-е, ч.2. М., фМедицина", 1977, с.318-319.2. Патент ВеликобританииР 1329447, кл. С 2 С, опублик.1973.Тираж 446 Подпйсное.,Ужгород, ул.Проектная,4 но катализатора, представляющего собой соль амина, так как в .этом случае процесс удается в значительной степени интенсифицировать. Последующее переведение основанияй-(1-адамантил) 3-аминопропионитрила в гидрохлорид обычно осуществляют 5 при действии эфирного раствора хлористого водорода.П р и м е р 1. Противовирусную активность определяют при концентрации препарата 5 мг/мл в культуре 10 развивающихся куриных эмбрионов в отношении вируса гриппа А//И1 М 1 вирус классической чумы птиц, штаммВейбридж. Величина зоны ингибирования бляшкообразования указанного ви , руса поц агаровым покрытием составляет 40-45 юю, в контроле (ремантадин) - 20-25 ми.Таким образом, по указанному теступредлагаемое соединение превосходит щизвестный антйвирусный препарат ремантадин.Вторым использованным тестом наантивирусную активность являетсяопределение гемагглютинирующей актив ности вируса гриппа, размножающегосяв присутствии различных концентрацийпрепарата М-(1-адамантил)-3-аминопропионитрила гидрохлорида в среде поддержки. В качестве контроля используют" йзвестный препарат ремаитадин 30в тех же концентрациях.Токсические свойства изучаю втой же клеточной системе.Результаты приведены в таблице.В следующих примерах показаны преимущества предлагаемого способа,П р и м е р 2. Смесь 25,2 г(0,167 М) 1-аминоадамантаиа, 250 млакрилонитрила и 2,5 мл воды кипятятв течение 12 ч, акрилоиитрил отгоняют, а остаток кристаллиэуют изпетролейного эФира (т.кип. 70-100 С), Получают 27,4 г й-(1-адамантил)-3-ацинопропионитрила с т.пл, 43-45 фС, выход 81%.П р и м е р З.Смесь 3,2 г (0,021 М)1-аминоадамантана, 0,16 г хлоргидрата 1-аминоадамантана и 30 мл акрилонитрила кипятят в течение 5 ч, акрилонитрил отгоняют. К остатку приливают 100 мл эфира, фильтруют от хлоргидрата 1-аминоадамантана и эфир упаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип.70-100 С) и получают 4,0 г й-(1-адамантил) 3-аминопропионитрила с т.пл.43-45 фС, выход 98.М-Адамантил)-3-амииопропионитрил может быть перегнаи В вакуумет,кап, 105"108 С при 6"10 мм рт.ст.Литературные данныеф т.кип. 165175 С при 0,6-0,7 мм рт.ст.Аналогичные результаты полученыпри использовании в реакции в качествекислого конденсирующего средства хлор"гидрата триэтиламина.3,0 г (,0,0147 М) Щ 1-адамантил) --3-, аминопропионитрила растворяют в100 мл эфира при охлаждении прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании эфирный раствор хлористоговодорода до кислой реакции но метиловому оранжевому, Выпавший осадок отФильтровывают, промывают эфиром исушат на воздухе. Получают 3,2 г-3 аминопропионитрила с т.пл,300 С.Как видно из примеров предлагаемый способ получения новых замещенных адамантана отличается от известного 2, тем, что процесс ведут вприсутствии хлоргидратов аминодамантана или триэтиламина,чтб обеспечивает сокращение времени процесса с12 до 5 ч и лучший выход целевогопродукта ( 98 против 81%),м