Способ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклинонов

щ 1 гсгО П"И:СА Н И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик СОциэпистичесюик Республик(51) М. Кл. С 07 Н 15/24//А Ь 1 К 31/70 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы нзобретення Иностранная фирмаСочиета фармасьютичи Италиа с,п,А,(71) Зайвнтель 154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА ДАУНОАМИНИЛАНТРАЦИКЛИНОНОВ . СВП,ОН (О),К О 0 Н 0 СОЮ 1120 ИОН 0 Н 0 Н Изобретение относится к способу получения новых производных дауноаминилантрациклинона, обладающих противоопухолевым действием.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих ассортимент средств воздействия на живойорганизм.Предлагается основанный на.известных реакциях бромирования производных дауномицина и гидролиза полученных 14-бромпроизводных с помощью формиата натрия (1 способ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклинонов общей Формулы где а Н- водород Н 2 и р э - одинаковые, водород, метил, метокси, хлорили бром,б) йеи Нз оба представляют собойводород Н воДородметил, метоксихлор или бром, заключающийся в том,что соединение общей Формулы3 МНгде н Й 2 и йз имеют значения, указанные выше, бромируют в среде инертного органического растворителя,образовавшееся 14-бромпроизводное подвергают гидролиэу путем обработки водным раствором формиата натрия и полу -ченный раствор выдерживают при 25 оСс последующей обработкой полученногооснования хлористым водородом.Целевой продукт выделяют известными приемами,Новые соединения отличаются активным подавлением роста злокачественныхили трансформированных клеток, вчастности, их можно сравнить . хо). хняИс сл еду емо-соецинение 2 ч Я ч 2 д, ч 4-деметоксиадрнамицнн 1, 5 034 0,14125 28 12 5 Адриамнцин О, б 4 г хлор гидр4-ди метил адри амици н а, .24. Хлоргидрат 4- где В В и В имеют значения,-дихлорадриамицина казанные льдине бромируют н среде В -Н В =Р =С) .з инертно"о органического р-стнорнпримере 1, но приме- теля, образовавшееся 14-бромпроиэнодетокси, 4-дихлордауно- ное Подвергают гидролизу путем сб"ают О,б г хлоргидрата работки водным раствором формиата4-дихлорадриамнцива. 55 натрил и полученный раствор ныдержи 5, Хлоргидрат 4 - вают при 25 С с псследуюшей обработ-ди хлорадрссамнцина кой полученного основания хлористыме В =В - -Н, В -С 1).г з с недородом,примеру 1, но испсль-. Источники инро 1 эмацнл,мето ксн - 2 3-ди хлорйОд принятые но внимание ггри экспертизеолучают 0,42 г хлор. Патент ССР по заявкетокси3-дихлорадриамя- Р 2523451/ 23-04, клС 07 Н с 5 24,26 09, "5,ЦНИИПЙ Заказ 701/46 Тираж 495 ПодписноеФилиал ППП Патент", г. ужгород, ул, Проектная,4 известным протинораковым препаратомадри аглици н ом,Адриамицин - торговое наименование,.в приводимых ниже примерах его присе -няют для обозначения доксорубнцина,или 14-о кси даун ору бици на,П р и м е р 1. Хлоргндрат 4-деметоксиадриамицин (формулы Т гдеВр Вз Н)К 1 Г (1,87 ммоль) ягоргндрата4-деметоксидауномицина н 14 мп мета=нола и 38 мл диоксана добавляют 1 мл фэтилортоформиата. Раствор выдерживаютпрй 10 ссС, после чего к нему ггрнлннают1,9 б ммоль брома в 3 мп хлороформаи 1,17 ммоль 2,5 н. раствора хлористого водорода в метаноле. Через 1 ч,. Браствор выливают в смесь 100 мл петролейного эфира и 200 мл диэтилоногоэфира. Осадок растворяют н 150 ".лдиоксана и 150 мл 0,25 нрастворабромистоводородной кислоты. Растнор Явыдерживают в течение ночи прн 25 оС,.после чего к нему прилинасот раствор11 г формиата натрия н 110 мл воды,Полученный красный раствор выдерживают в течение 24 ч при 25 С, а затем выпаривают в вакууме. Остатоксмывают 200 мл смеси хлороформметанол (13:б по объему), Этот раствор промывают 5 Ъ-ным водным растворомбикарбоната натрия и затем водой,Отогнав хлороформ, получают остаток,к которому добавляют эквивалентноеколичество хлористого водорода.После фильтрования получают 0,65 гцелевого продукта, т.пл, 186,188 СП р и м е р 2. Хлоргидрат 4- 55(формулы 1, гдАналогичнозуя 1,1 г 4-дедауномицина, цгидрата 4-леецина. Биологическое действие 4-пеметокснадриамнцина на культиннруейе Хе-Па клетки по сравнению с а.триамицином показано н таблице (данные выражены н ниде 50%-ной доэьс подавления, мкгlмл: н разное время) . 4-Деметоксиадриамицнн действует н 100 раз сйльнее, чем ацриамицин при подавлении образования копоний Хе:-Ла клеток1 п ч 1 ссго ,.Формул а и зо бре тени яСпособ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклннонон обшей фор- мулы а. с,где а) В, - водород, В, и В 1 - одинаковые, водород, метил, метокси,хлор или бром,б) В, и В оба гредставллют собой водород, Гс - водород, метил,м токси, хлор илиоромотличаюшийс ятем,что соединение обШей формулы