Способ получения антрациклин-глико-зидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ нц 797583 Союз Советскид Социалистических Рвспублик(22) Заявлено 18. 0679 (21) 2778651/23-042556950/23-04 (23) Приоритет 21,1277 (32) 22,12,76 С 07 Н 15/24//А 61 К 31/70 Государственный комитет СССР но дедам изобретений и открытий. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 170181 Иностранцыджузеппе Каппинеппи, Еедерикс арзамене и аура:рЯ ЙП 1 ай,) ( Италия)(72) Авторыизобретения Иностранная ФирмаСочиета фармасьютичи Италиа С(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИзКЛИН-ГЛИКОЗИ 20на ОИ нс 1 НСО О он оксигруппа,еля- означа уномицин хло меси 0,5 мл дУСН ннг СО ЪИ,Изобретение относится к способу получения новых гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известных реакциях взаимодействия аналогов дауномицина с раствором брома в хлороформе с последующей обработкой раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне и гидролизом (11.Способ получения антрациклин-гликозидов общей формулыО- о он с-снгз заключается в том, что 4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат или 4 -эпи-0-метил-дауномицин хлоргидрат,растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксана, подвергаютвзаимодействию в течение 1-2 ч при8-10 оС с раствором брома в хлоро"Форме с получением соответственно 14-бром-0-метил-дауномицина и 14-бром-эпи-0-метил-дауномицина, которые после обработки з,25 н.раствором бромистоводородной кислотыв ацетоне в течение 10-15 чпри комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водногораствора Формиата натрия с последующим переведением свободных гликозидоснований 4 -0-метил-адриамиции 4 -эпи-0-метил-адриамицинав соответствующие хлоргидраты путемобработки метанольным раствором соляной кислоты,Целевой продукт выд ют известными зриемами.П р и м е р 1. 4-0-Метил-адриамицин (1 М 1 80).0,35 г 4-.0-метил-да ргидрата растворяют в сбезводного метанола, 14 мл диоксана и 0,35 мл этил ортоформиата и обрабатывают 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа.Затем в течение 3 ч поддерживают температура 10 оС, после чего смесь сливают в смесь 70 мл этилового простого эфира и 35 мл петролейного эфира. Полученный в результате красный осадок после фильтрации и промывки несколько раз этиловым простым эфиром до полного удаления кислотности растворяют в смеси 10 мл ацетона и 10 мл 0,25 н раствора бромистого водорода. Затем в течение 15 ч поддерживают комнатную температуру, после чего в смесь добавляют б мл воды и 15 раствор экстрагируют несколько раз хлороформом с целью удаления агликонов. Водную фазу экстрагируют н-бутанолом до тех пор, пока экс- тракты не станут бесцветными. Выпари- Я вание комбинированных экстрактов органического растворителя (н-бутанола) под вакуумом до малого объема (примерно б мл) и осажд ние этиловым простым эфиром дает 0,30 г 14-бром производного. Это последнее соединение растворяют в 7 мл 0,25 н. раствора в воде бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч, а затем добавляют 1 н. раствор соляной кислоты, чтобы обеспечить рН = 4. Полученную в результате смесь экстрагируют сме 6 сью (1:1) этилового простого эфира 35 и этилацетата, чтобы удалить некоторые лиофильные примеси.Водную фазу после того, как рН доводится при помощи МаНСО до 7,6, повторно экстрагируют хлороформом 4 О до тех нор, пока экстракты не станут бесцветными. Соединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема(примерно 30 мп) под вакуумом. В полученный в результате красный раствор после того, как его величина рНдоводится до 3,5 при помощи безводного метанолового раствора хлористоговодорода, добавляют с избытком этиловый простой эфир, в результате чего в осадок выпадает 0,20 г 4 -0-метил-адриамицинав виде хлоргидрата,точка плавления 177 ОС с разложением,Кр 23 ф + 259 О ( С = 0,046 в СНЗОН),П р и м е р 2. 4 -Эпи-О-метил-адриамицин (1 М 1 = 79),4 -Эпи-0-метил-дауномицин подвергают гидроксилированию в позиции14 при помощи бромпроизводного с бромом в позиции 14, как указано в примере 1. По укаэанному методу 4 -зпи- -4 -0-метил-адриамицин получают в форме оранжево-красных кристаллов, температура плавления 170 ОС с разло-жением, Ыд 230 С = + 252 о(С = 0,052, в метаноле .Соединения 4 -0-метил-адримиции и 4 -0-эпи-О-метил-адриамицин, проявляя антимитотическую активность, являются полезными терапевтическими средствами при лечении экспериментальных опухолей у животных.Указанные соединения подвергнуты испытанию на мышах ВОЕ-/С 57 В (бхОВА)1, которым сделана инъекция ,р, (в паховую область) дозы 10 клеток на мышь асцитической лейкемии Л, 1210. Лечение начато в виде инъекций в паховую область спустя 1 день после появления прививки новообразования, лекарственные препараты растворены в дистиллированной воде в виде гидрохлоридов.Новые производные адриамицина испытаны в отношении их эффективности против лейкемии Ь 1210, поскольку лейкемия Р 383 слишком чувствительна в отношении адриамицина, и поэтому с ее помощью весьма трудно оценить преимущество новых дериватов.Данные, приведенные в таблице, показывают, что в двух отдельных экспериментах 4 -0-метил-адриамицин более активен, чем адриамицин при дозировке 4,4 и б,б мг/кг, указанное новое производное вызывает увеличение времени жизни со 130 и 212, в то время как адриамицин при оптимальной (не токсичной) дозе в б,б мг/кг вызывает увеличение времени жизни на 75.Более высокая активность 4 -0-метил-адриамицина по сравнению с адриамицином в отношении действия против лейкемии1210 находится в большой связи с этим.4 -Эпи-0-метил-ардиамицин проявляет антитуморную активность того же порядка и той же величины, что и адриамицин, но имеет при этом пониженную токсичность. Представленные результаты показывают, что замена гидроксильной группы в положении 4 -аминосахара на метоксильную группу обеспечивает увеличение противоопухолевой активности, придание эпи-конфигурации замещающему радикалу в положении 4 приводит к общему снижению токсичности, как это можно заключить на основе наблюдений за мышами с привитыми новообразованиями.-о б 1 О,О О 18 22,5 формула изобретения нОН ОИ ИС является оксигрупп гдча хлоргидрат ил омицин хлоргид меси метилового щий уномиц тил-да нные в о ича метил-д и-0-ме раствор4 Составитель ТконновааТехред И.Асталош Корректор Н. Швыдка дактор Заказ 9823/8 ВНИИПИТираж 408 осударственного комитет лам изобретений и откры ква, ЖРаушская наб ПодписноеСССРийд. 4/5 13035, М филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4Способ получения антрациккозидов общей формулыО спирта и безводного диоксана, подверЗО гают взаимодействию в течение 1-2 чпри 8-10 оС с раствором брома в.хлороформе с получением соответственно14-бром-0-метил-дауномицина и 14-бром-эпи-О-метил-дауномицина,35 которые после обработки 0,25 н раствором бромистоводородной кислоты вацетоне в течение 10-15 ч при комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в те 4 О чение 40-48 ч при помощи водного. раствора формиата натрия с посл дующимпереведением свободных гликозидннхоснований 4 -О-метил-адриамицина и4 -эпи-О-метил-адриамицина в со 1Ьтветствующие хлоргидраты путем обра 45 глотки метанольным раствором солянойкислоты.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявке 9 238726950 /23-04, кл. С 07 Н 15/24, 1974.