Способ получения 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримидина

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Овв ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАвЕпеУ и 688128(61) Дополнительны атенту Заявлено 16.11.77 (21) 2541706/23-04 М. Кл,С 07 О 23 3) Приоритет(32) 20.07.7 Государственный квинтет СССР не делан нзаеретвннй н еткрктнй,07 (088.8) та опублик анна описания 30.09.7(72) Автор изобретен Иностранец Томас Дж. МорроуИностранная фирмаитель "Юнайтед Стейтс Дипартмент оф Коммерс" (Мини(71 ерство торговли) 2 4, 5, 6.ТЕТРААМИН 54 СПОСОБ ИОЛУ ИМИДИ 2оты при 0 - 20 С иосстановителяв ис ствии ннк реактор в находящейпревьппа. створа нив темпе. реакционной смеа ие ение первой трети вводит к повыше ой смеси в реакто на полное охлажд температурой 0 Ссолеедлагае могоознрования в е пре Предлагается улучшенный способ получения 2, 4 5, 6-тетрааминопиримидина - исходного продукта в ацтезе метотрексата.Известен способ получения 2, 4, 5, 6-тетрааминопирлмидина путем нитроэнрования 2, 4, 6 гриаминопиримидина нитритом натрия в при. сутствии серной кислоты прн 25 С, выделения продукта нитрозирования фильтрацией и восста новления его полисульфидом аммония 11,Однако выделяемое промежуточное нитрозопроизводное токсично, а процесс фильтрации при его выделении продолжителен.Цель изобретения - упрощение процесса, по. эволяющее исключить выделение промежуточного нитрозопроизводного.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2, 4, 5, 6.тетрааминониримидина путем нитрозированвя 2, 4, 6-трнамянопиримидина нитритом натрия в присутствии уксус. ной кислоты в воде прн О - 20 С с последующей обработкой получаемой реакционной смеси ди. тионитом натрия или гидразином в присутствии никеля Ренея.Отличительными признаками пр способа являются проведение нитр присутствии кислиспользовани тве в дитионита натрия или гидразина пр утля Ренея.Пример 1.А. Сульфит 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримндина.В облицованный стеклом реактор емкостью1890 л вводят 567 л денониэированной водыи 72 кт 2, 4, 6 триаминоннриьпвдина 100%-ной О чистоты по данным жидкостной хроматографиивысокого давления. Добавляют 49,5 л (51,6 кг)уксусной кислоты и смесь перемешивают в те.ченне 15 мии. Затем температуру смеси пони.жают до 15 С путем охлаждешщ ее солевымраствором, Одновременно с этим готовят в другой емкости раствор 39,86 кг ннтрита натрияв 132,3 л воды.Раствор нитрита кариа вводит втечение 1 ч так, чтобы температура 2 О ся в реакторе19 фС. Д ранитрита натрия прратуры реакционн ре с 13до 19 С несмотряениевым раствором с . Посл к.6881 Формула изобретения Составитель А. Орлов Редактор О, Кузнецова Техред З.фанта Корректор Н.СтецЗаказ 5557/56 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 3ращения ввода раствора нитрнта натрия температура смеси 12 С. Перемешивание продол.жают в течение 25 мин при 12-15 С. Дитионит натрия в количестве 173,95 кг вводят в течение 50 мин с повышением температуры до 60 С, Температуру поддерживают, равной 60 - 65 С и добавляют 1,81 кт активированного уг. ,ля и 1,18 кг Целита 545. Реакционную смесь фильтруют в горячем виде, используя для это.го обогоеваемый паром фильтр нз нержавею о щей стали, и вводят ее во второй реактор с последующим добавлением 37,8 л нагретой во.ды. Фильтрат охлаждают до 0 - 5 С при слабом перемешивании и затем его выдерживают при этой температуре (О - 5 С) в течение 8 ч. Пос.ле фильтрации получают 65,23 кг сульфита 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримиднна (выход 51%) .Б. В реакторе емкостью 1890 л растворяют неочищенный влажный триамннопиримидин в 567 л деионизированной воды и вводят 53,0 кг 2 о уксусной кислоты. Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показывают наличие 62,06 кг триаминопнримидина в растворе, Этот раствор охлаждают до 8 С и обрабаты. веют 36,24 кг нитрата натрия в 170 л дсионизи 25 рованной воды в течение 13 мчн при полном охлаждении рубашки реактора, В ходе следую.15 и д е темп а ы 13 фС аолучают плотную зернистую суспензню нитрозотриаминопиримидина. Анализ показывает, что 30 менее 0,1% триаминопиримидина остается непрореагировавшим. Эта суспензия устойчива при низкой температуре в течение нескольких дней. Суспензию восстанавливают введением 173 кх дитионита натрия, фильтруют в горячем виде, и 35 охлаждают до 0-5 С, в результате получают 278,9 кг плотного влажного осадка, содержащего 84,26 кг суюъфита тетрааминопирнмидина.П р и м е р 2, 2, 4, 6 Триамино.нитрозопиримидин получают путем растворения 1,0 моль 2, фО 4, 6-тргаминопиримндина в 1040 мл воды и 1,5 моль уксусной кислоты дри поддержании температуры в процессе растворения примерно 0-16 С, Затем к реакционной смеси добавляли 28 41,0 моль нитрита натрия, при этом температуру поддерживают 0-20 С.К полученной смеси добавляют дитионит натрия в течение примерно 0,5 - 1 ч, при этом достигается температура смеси 60 С. Затем ее филь. труют в горячем виде и фильтрат охлаждают до 5 С, полученный продукт реакции кристаллизуется и после фильтрации выход сульфита 2, 4, 5, 6 тетрааминопирнмндина составляет 60 - 75% при чистоте 95%(по данным жидкостной хроматографии высокого давления 1.П р н м е р 3. Каталитическая гидрогенизация,100 мл нитрозотрнаминовой суспензии, полученной в примере 1 Б, обрабатывают 1 г ни. келя Ренея и затем добавляют по каплям 40 мл 85%-ного гидразингидрата при 16 - 50 С в течение 70 мин. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя соляную кислоту, Периодически (че.рез "2 ч) добавляют катализатор (всего 1 -2 г) при 50 С. Катализатор удаляют путем горячей фильтрации, величину рН фильтрата до. водят до 5,5 и охлаждают его, в результате получают 4,4 г монохлоргидрата тетрааминопнримидина с т. пл. 271,5 - 274 С, который по данным жидкостной хроматографии высокого давления и УФ-спектроскопии идентичен тетрааминопиримидину. Способ получения 2, 4, 5, б-тетрааминопири. мндина путем нитрозирования 2, 4, 6-триаминопиримидина нитритом натрия и восстановления получаемого 2, 4, б-трнамино.5.нитрозопирнмидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения.процесса, нитрозирование проводят в присутствии уксусной кисло:ы в воде при О - 20 С с последующей обработкой получаемой реакционной смеси дитионитом натрия или гидразином в присутствии никеля Ренея.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1, ТгаиЬе В. ЧеЬег 2-Агп 1 по-Адепв (2, 6- -Оащеорцг 1 п). - Вег. 1904, 37, з. 4544,