Способ получения дегидролцетоуксусной кислоты

ОП ИИЗОБРЕТЕН ИЯ 11453825 Союз Советских Соцмалмстическкх РеспубликК ПА 1 ЕНТУ 1) Зависимый от патента -2) Заявлено 04.11.72 (21) 796/23-4- 59: осударствеииыи номитеСовета Министров СССРпо делам изобретеиийк открытии 53) Уг 1 К 547,484.34.0(088.8) бликовацо 15,12.74, Б 1 оллстсць,о 46 Дата опубликования описания 10.09.75 Иностранцы Кертвельеши, Кальман Матолчи, Янош Имре Вурдитс и Янош Хартмац(ВНР) Иностранное предприятие Сервеш Ведьипари Кутато Интезет(72) Авторыизобретения (71) Заявил ель ьюла ИДРОАЦЕТОУКСУСНО1 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИ(54) Изобретение относится к усовершенствованию способа получения дегидроацетоуксусной кислоты, находящей применение в фармацевтической промышленности.Известсц способ получения дегидроацетоуксусцой кислоты димерцзацией дикетана 97,5%- ной чистоты в присутствии соединения, содержащего фецольиый гцдроксил, например гпдрохпцоца, триметиламина и/цлц 1,4-диазабицикло-(2,2,3)-октана в безводном и инертном органическом растворителе, Выход сырого продукта составляет 93% при одновременной загрузке всех компонентов.Однако для достижения указанного выходанеобходимо применять дикетец особой чистоты и получающийся целевои продукт требует дополнительной очистки.С целью повышения выхода и чистоты целевого продукта соединение, содержащее фенольный гпдроксил, вводят непрерывно или порциямц в количестве от 0,1 до 10 вес.%, преимущественно от 0,5 до 3 вес.5 о, до и/или одновременно с црибавлеццем дикетеиа.В качестве соединения, содержащего фенольцый гидроксил, применяют фенол, пирокатехиц, резорцин, гидрохинон, оксигидрохиноц цли пирогаллол, предпочтительно пирокатехцц.Предлагаемым способом получают продуктс выходом 90 - 98% и со степенью чистоты 98 - 100, При этом можно применять дикетец обычной чистоты (85 - 95%).Дегидроацетоуксусную кислоту получа 1 отдимеризацией дикетена в инертноц и безводной органической среде в присутствии триметиламина и/или 1,4-диазабицикло- (2,2,3) -октана (ДАБКО) в качестве катализатора, При этом реакцшо проводят следующим образом; в реакционную смесь до и/или одновременно с прибавлением дикстена добавляют непрерывно или отдельными порциями соединение, содержащее фенольный гидроксил. в указанном количестве.В качестве инертного органического раство.- рителя можно использовать простой или сложный эфир, алифатический или ароматический углеводород или их смеси. Однако экономически выгодно применять беизол или толуол.Количество растворителя, применяемого в ка честве среды для проведения реакциц, можетизменяться в широких пределах по отиошецщо к дпкетену. Заданные условия реакции обеспечиваются прц использовании объема растворителя, соответствующего полутора-трех кратному объему дикетеца. После окончаниядобавления дикетена температуру среды можно изменять в пределах от - 10 до +120 С.Прп температуре 30 - 60 С реакция проходит быстро, а необходимое охлаждение может ЗО обеспечиваться промышленной водой, причемООРЯЗОВЯВШЯЯСЯ ДЕП 1 ДРОЯЦЕТОУКСУСНЯ 51 КИСЛОта ие выделяется из состава среды,Исходные соединения, содержагцие фенольиый гпдрокспл, можно применять и 11 дивидуальпо и в виде произвольных смесей. Образу 101 цу 1 ося дегпдроацетоуксусную кислоту извлекают с помощью щелочного экстрагирования.Для экстрагпроваипя применя 1 от водный растВор гпдрата окиси натрия, углекислого натрияили пх смесей с концентрацией, обеспечиваяшей получение 15 - 20% -ного раствора натриевой соли дсгндроацетоуксусной кислоты.Из этого раствора дегидроацетоуксусную кислоту выделяют в свободном виде с помо 1 цьохлорпстоводородной, серной пли уксусной кислоты. Продукт получается очень чистым. Этоподтверждается алкалиметрическим анализом,Определением температуры плавления и значения коэффициента экстпнции (погасаиия)при 360 нм Ез 1 а=0,15.20П р и м е р 1. 84 Вес. ч. 94% -ного дистиллированного дикетепа 1 юдают в течение 4 ч притемпературе 40 - 50 С в перемешиваемую иохлаждаемую смесь (вес. ч.) 200 бензола, 0,5ДАБКО и 1 пирокатехина. Кончив добавлятьдпкетен, реакционную смесь дополнительно11 еремешивают 15 51 и 11, зятем экстрагируютраствором 22 вес. ч, гидрата окиси натрия в400 ооъемах воды. Прп этом не образуетсяэмульсия, водная фаза легко отделяется, Изводной фазы высвобождают дегидроацетоуксусную кислоту с помощью хлористоводородпой кислоты. Получают 76,2 вес. ч. (95,5% )белого вещества, имеющего т. пл. 110 С и содержание активного действуюшего начала99 6 о 11 о, Ез 1;о=0,40.П р и и е р 2. 84 Вес, ч. 94%-ного дистиллированного дикетена, в котором было растворено 0,8 вес. ч. пирокатехина, подают в течение4 ч при температуре 40 - 50 С в перемешивяемую и охлаждаемую смесь (вес. ч,) 200 беизола, 0,5 ДАБКО и 0,2 пирокатехз 1 на. Послеокончания добавления дикетена реакционнуюсмесь дополнительно перемешивают 15 51 ин, азатем экстрагируют 400 объемами воды, в ко 45торой растворено 22 вес. ч. гидрата окисинатрия, При этом не образуется никакойэмульсии и водная фаза легко отделяется, Изсостава этой фазы выделяют дегидроацетоук 50сусную кислоту с помощью хлористоводородной кислоты. Получают 77,5 г (98%) белоговещества, имеющего т. пл. 110,5 С и содеркящего активного действующего начала 99,8%,Е зоо= 0/3255П р и м е р 3. Поступают, как указано Впримере 2, с тем отличием, что взаменДАБКО применяют 0,5 вес. ч. триметиламинаи вместо пирокатехина 1 вес. ч. оксигидрохпнона, Выход 96%; коэффициент погасания у 60полученного продукта Е 1 оо=0,47.П р и м е р 4, Поступают по примеру 1, однако взамен пирокатехина берут 1 вес, и. гидрохинона, Получают 76,2 вес. ч. (92% ) белого вещества, т. пл. 10 С, содержание активного действующего начала 99,5 о/о, Езоо =0,80. После отгонки бензола получено 3/, желтого кристаллического побочного продукта.П р и м ер 5, Поступают по примеру 2, но взамен пирокатехина берут такое же количество гидрохинона. Выход 93%, т. пл, полученного продукта 110 С, а содержание активного действующего начала 99,5 о/о. После перегонки бензольной фазы получено 2,5% желтого кристаллического побочного продукта,П р и м е р 6, Поступают по примеру 1, но взамен ДАБКО применяют 0,5 вес. ч. триметиламина, а взамен пирокатехина 1 вес. ч. гидрохинона. В качестве растворителя вместо бензола используют толуол, Получают с 89%- ным выходом белую дегидроацетоуксусную кислоту, имеющую т. пл. 109,5 С и коэффици 1 О;ент погасания Езоо =0,90.П р и м е р 7. Поступают по примеру 1, но взамен пирокатехина берут 1 вес. ч. резорцина. Выход 89%, т. пл. полученной дегидроацетоуксусной кислоты 110 С, содержание активного действующего начала 99,5 о/о, Езоо=0,95П р и м е р 8. Поступают по примеру 1, но взамен пирокатехина берут 1 вес. ч. пирогаллола. Выход 85 /о, Езо 1 о =0,73.В сравнительном опыте 84 вес. ч. дистиллированного 94 о/о,-ного дикетена добавляют в течение 4 ч при 40 - 50 С к перемешиваемой и охлаждаемой смеси 200 вес, ч. бензола и 0,5 вес. и. триметилампна, затем обрабатывают реакционную смесь способом, указанным в примерах, во время экстрагирования образуется 50 об. ч. плотной эмульсии. При подкислении хлористоводородной кислотой получают 59,2 вес. и. (75 о/о) желтого продукта, пмек 1 шего т. пл. 01 С, Ез 91=12,0. Предмет изобретения1, Способ получения дегпдроацетоуксусной кислоты димеризацией дикетена в инертной и безводной органической среде в присутствии соединения, содержащего фенольиый гидроксил, триметиламина и/или 1,4-диазабици 1 кло- -(2, 2, 3)-октана в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта, отличаюи 1 ийся тем, что, с целью увеличения Выхода и чистоты целевого продукта, в реакционну 1 о смесь до и/или одновременно с прибавлением дикетена вводят непрерывно или отдельными порциями соединение, содержащее фенольный гпдрокспл, в количестве от 0,1 до 10 вес.% предпочтительно от 0,5 до 3 вес, %, считая на количество исходного дикстена.2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что в качестве соединения, содержащего фенольный гидроксил, применяют фенол, пирокатехин, резорцин, гпдрохинон, окспгидрохинон или пирогаллол.