Способ получения а-цистеинсодержащих

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 296409 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимое от авт. свидетельстваПК С 07 с 101/26 Заявлено 04.Ч 11,1969 ( 1343555/23-4) присоединением заявкииоритетубликовано 11,Ч,1971, Бюллетень19 Но:-зитет по делая зобретений н открь 1 тий при Совете Министров СССР47.466.07 (088.8) Дата опубликовани писания 27.Ч 11.197 Авторыизобрете Л. А, Щукина, Н. Н, Суворов, Л Г, А, Чернов, А. И. Романов,А, Даванкова, А. Д. Неклюдов,, П. Лютых и Н. И, Лисина Институт химии природных инений АН СССР аявит СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ а-ЦИСТЕИ Н СОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТНЫХ ИЛИ ПЕПТИДНЫХ ПРОИЗВОДНЬ 5-МЕТОКС ИТР И П ТАМ И НА ИЛ И СЕРОТО Н И НАил-мет 5-метокситри бензоил-М-ТФ Изобретение относится к с получения производных 5-метокситрип или серо- тонина,Интересные биологические свойства 5-метокситриптамина и серотонина и их высокая радиозащитная активность послужили основанием для синтеза аминокислотных или пептидных производных этих биогенных аминов,Полученные соединения в литературе не описаны, обладают выраженным радиозащитным действием и меньшей токсичностью по сравнению с исходными аминами,Предлагают способ получения а-цистеинсодержащих аминокислотных или пептидных производных 5-метокситриптамина или серо- тонина, заключающийся в том, что 5-бензоил- К-три фторацетил-а-цистеин активируют по карбоксильчой группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствующим амином или с аминокислотным производным этого амина, например с глицил-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым раствором щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде воднорастворимой соли, например тартрата.П р и м е р 1. Тартрат а-цистеинокситриптамина (1)1,92 г (0,01 моль) птамина и 3,2 г (0,01 моль) 5- А-цистеина растворяют при комнатной температуре в 40 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до минус 5, добавляют 2,3 г (0,011 моль) дициклогексилкар боди мида, выдерживают в 5 течение 2 час при минус 3, затем 2,5 час при0 С, отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат промывают 5%-ным раствором ХаНСОз, водой, высушивают над 1 ча 2504, растворитель отгоняют в вакууме при 10 35 - 40 С и получают после обработки маслянистого остатка петролейным эфиром 5-бензоилч-ТФА - а - цистеинил - 5-метокситриптамин (1 Ч), который перекристаллизовывают из хлороформа - четыреххлористого углерода 15 (1: 2), СззН 2 зХзБГз 04, выход 60%, т. пл. 158 -159 С, после перекристаллизации из пропилового спирта т, пл. 162 - 164 С авзо+ 8,3 (с 1, МеОН).Отщепление защитных групп. К раствору 20 0,5 г (0,001 моль) Ь-бензоил-Х-ТФА-а-цистеинил-метокситриптамина в 10 лтл метилового спирта добавляют 0,16 г (0,004 моль) ХаОН, растворенного в 2 мл воды, реакционный ра.створ перемешивают в течение 14 - 16 час в 25 токе инертного газа, затем добавляют к нему1,5 г (0,01 моль) винной кислоты в 20 мл метилового спирта и отфильтровывают выпавший в осадок виннокислый натрий. Фильтрат упаривают досуха в вакууме при 30 С, оста ток растворяют в абсолютном этиловом спирЗаказ 216 И Изд. Мо 885 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 те, раствор фильтруют, вливают в охлажденный до 0 С сухой эфир и отфильтровывают тартрат а-цистеипил-метокситриптамина (1), С 4 НзйзОзЬ С 4 НзОз НзО, выход 86%, т. пл, 151 - 156 С (разложение), сс)рве+ 4,8 (с 1, МеОН) К 1 0,77 (бутиловый спирт - уксусная кислота - вода) (А), 0,76 (пиридин - изоамиловый спирт - вода 10: 10: 7) (Б).Аналогичным образом, исходя из 0,01 моль Я-бензоил-Ы-ТФА-а-цистеина и 0,01 моль 5-окситриптамина, получают а-цистеинил-окситриптамин, СЗНяХ 30 й С 4 Нз Н 20, выход 73%, т. пл. 152 - 155 С (разложение, сп. - эф.), а 1 п 2 а+ 5,6 (с 1, МеОН), К 0,75, Кв 0,805.П р и м е р 2. Тартрат а-цистеинил-глицил-метокситриптамина (11) .а) Конденсация 5-бензоил - И-ТФА-а-цистеина с глицил-метокситриптамином, К перемешиваемому и охлажденному до минус 5 С раствору 4,1 г (0,0014 моль) хлоргидрата глицил-метокситриптамина в 95 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды добавляют раствор 7,2 г (0,0014 моль) дициклогексиламмонийной соли Ь-бензоил-И-ТФА-а-цистеина в 50 мл тетрагидрофурана и затем 3 г (0,0014 моль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час при минус 5 С в течение 3 час при 0 С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 500 мл этилацетата, раствор фильтруют, промывают 5 о/,-ным раствором МаИСОз, водой, 0,5 н. НС 1, снова водой до нейтральной реакции на индикаторную бумажку, высушивают над ИазЬ 04, этилацетат отгоняют в вакууме, остаток затирают с петролейным эфиром и получают 5-бензоил-Х 4ТФА-а-цистенилглицил - 5- метокситриптамин, СззНззСзМ 4 ЬРз, выход 86% т. пл. 81 - 84 С.б) Отщепление защитных групп, К раствору 0,52 г (0,001 моль) 5-бензоил-М-ТФА-а-ци стеинилтлицил-метокситриптамина в 10 ллметиловото спирта добавляют охлажденный раствор 0,16 г (0,004 моль) ИаОН в 2 мл воды, реакционную смесь перемешивают в течение 12 - 14 час в токе инертного газа, обраба тывают так, как это описано для полученияа-цистеинил-метокситриптамина и выделяют тартрат и-цистеинилглицил-метокситриптамина, СиНззХ 40 з СН 606 НзО выход 75%, т. пл, 98 - 102 С, а 1 р 2 в - 14 С (с 0,5, 50% 15 МеОН), Кв 0,83.Аналогичным образом получают а-цистеинилглицил - 5 - окситриптамин, СзНгоИ 40 зС 4 Н 606 НзО, выход 53/о, аморфный продукт, а 1 пв - 6,5 (с 0,5, 50/о МеОН), Кв 0,80.20 Пред м ет изобретенияСпособ получения а-цистеинсодеркащих аминокислотных или пептидных производных 5-метокситриптамина или серотонина, отличаюи 4 ийся тем, что, Б-бензоил-Я-трифторацетила-цистеин активируют по карбоксильной группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствующим амином или аминокислотным производным этого амина, например с глицил-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым раствором щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде воднорастворимой соли, например тартрата.