Способ получения фосфорилированной арилен-мочевины или тиомочевины

)я, Клх С 07,9/24 С 07 Ч 1 27/00 С 07 С 157/00 итет - (32) 05.06 3, 263378 (ЗЗ) США иковано 25,1 1.76,Белл кударстевщй аамктатВевета Мхеатроа ЕССра лвам азебрюттейа вткритвк 31) 2594(4) Дата опубликования оп иия 07,04,77 альд Пальям Дэ илбурн(72) Авторы изобретен рис Оуэнд Вейр,рльз Майкл Джордж Алле и Эд(США Вностран Ром энд ХаасРо Ви фирмампани (СШ 7) Заявите(54)СПОСОБ НОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРИЛИРОВАННО АРИЛБНМОЧЕВИНЫ ИЛИ ТИОМОЧЕИИНЫ Изобретение относится к сп чения фосфорилированной мочеви мочевины, а именно к способу п новых соединений, относящихся форилированной арилен-бис-мочев -тиомочевииы общей формулы особу поны илиолученияк классу фсф луче- -тифины или ОЯ,1ГИНС -ВК - Р эамешеннь 1 й арЫ- нзофенилен, нафтоетраметилфенилер, лен, хлорфенилеи,д или сера;ешенный или замещенный аларалккл или арил;низший алк ил или -- И Н к 4х,где Анеэамешенный иллен, например фенилен, бефеиилен, дибенэофенилен,метилфенилеи, метокснфенив им подобтвяе;Х - кислороЮ мЯ - неэамкю,лхеиил,Я - водородГфрупва; Х - кислород илн сера;й- низший алкилсульфонил, аллнлсуль 1 фонил, замешенный или незамещенный феиилсульфонил, низший алханоил, замешенный Ь или неэамещенный бенэоил.Известен способ получения фосфорилированной мочевины взаимодействием изоциана 1 тофосфатов с аминами,Однако способ получения фосфорилирован 10 ной арилен-бис-мочевины или -тиомочевиныранее не известен, соединения формулы 1являются новыми эффективными антигепьминтиками, обладающими широким спектром действия.ф Способ получения фосфорилироввнной арелен-бис-мочевины или -тиомочевины общейформулы Х, заключается в том, что соответствующий арилендиамин подвергают взаимо"действию с изотио- или изоцианатофосфатом,1 с последующим выделением продукта или об 1 реботхой его изоцивнатом обшей формулыХ =С= М-й, где Х и й имеют укнзлиалые значения. Наиболее предпочтительными соединения536785 Составитель Л. КарунинаРедактор Н. Джарагетти Техред А, Демьянова Корректор С. Болдижар Заказ 5766/270 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 формула изобретения Способ получения фосфорилированной ариденмочевины или тиомочевины общей формулы 6%, бфайф -Йй- РЛо ОЯЮК Огде А - незамещенный или замещенный ,арилен;Я и Р - одновалентный алифатический .или ароматический радикал с 1-1 8 углерод;ными атомами; Я- водород, низший алкил или -С- М НЯ - группа;и 4Х Х и Х, - кислород или сера;р, - низший алкилсульфонил, аллилсульфонил, незамещенный или замещенный фенилсульфонил, низший алканоил или незамещенный или замещенный бензоил, о т л ич а ю щ и й с я тем, что соответствующий арилендиамин подвергают взаимодействию с изотио- или изоцианатофосфатом, с последующим выделением продукта или обработкой его изоцианатом общей формулы Х =С = й -К1 4где Х и К имеют указанные значения,43ми являются те, которые имеют на соседних углеродных атомах ариленового кольца два остатка мочевины или тиомочевины, в одном из которых заместителем водорода амидной группы является диалкилфосфорильная группа, а в другом - карбонильная или алкил (арил) сульфонильная группа.Исходные изотиоцианатофосфаты могут быть получены взаимодействием соответствующего эфирохлорангидрида фосфорной кис - 1 О лоты с тиоцианатом калия в среде органического растворителя, например ацетона, то луола или диметилового эфира этиленгликоля.БИзоцианатофосфаты могут быть получены также из эфирохлорангидрида фосфорной кислоты путем последовательной обработки последних аммиаком, а затем оксалилхлоридом,Арил- или алкилсульфонил изотиоцианаты фО получают взаимодействием соответствующего сульфонамида с сероуглеродом в присутствии гидроокиси калия в диметилформамиде, с последующей обработкой образуюдегося продукта тионилхлоридом или фосгеном.Арилсульфониаизоцианаты получают в результате взаимодействия арилсульфонамида с оксалилхлоридом в растворе хлорбензолапри нагревании.Алканоил- или ароилизотиоцианаты могут быть получены при взаимодействии хлорангидрида кислоты с тиоцианатом свинца,а алканоил- или ароилизоцианаты синтезируют из амида кислоты и оксалилхлорида.П р и м е р 1, Синтез диалкил или диарилфосфоноизотиоцианатов.Соответствующий диалкил - или диарилхлорфосфат (1 моль) по каплям вводят вохлажденный льдом раствор тиоцианата калия (1,1 моля) в 500 мл сухого ацетона.Образовавшуюся суспензию перемешиваютв течение двух дней при комнатной температуре и концентрируют цод вакуумом. Остаток растворяют в 30 мл бензола и промывают холодной водой до тех пор, пока промывные воды не достигают рН 5, Вензольный раствор высушивают сернокислым магнием, а затем концентрируют в вакууме, врезультате чего получают желтооранжевуюжидкость. Инфракрасный спектр этих продуктов показывает наличие изотиоцианатнойгруппы при 4,6,-5,1 мкм.На табл. 1 представлены результаты четырех таких синтезов,Таблица 1мыи ь изоцианатов.Охлажденный льдофосфата (20 г, 0,11ра насыщают аммиакполучают белую суспегают фильтрованию поосадок высушивают и(О, 114 моля) диэтил50-51 оС,В раствор диэтилф0,114 моля) в 50 мпо каплям вводят окс0,145 моля). Получают с обратным холоди которую подверуумом, Первый ают 16,3 грамида с т.пл. амида (16,3 г, - дихлорэтана лорид (18,4 г, раствор нагреваом, перемешива добавляОбразовав течениеа затем (1 мать).ции подют 24 час и концентрируют под вакуумомОстаточное масло отгоняют под вакуумом,в результате чего получают 10 г (выход56%) чистого продукта с у.кип, 102 о/15мм рт.ст.П р и м е р 3. Синтез арил-или алкилсульфонилизотиоцианатов,К раствору арил- или алкилсульфонамида ( 1 моль) и сероуглерода ( 1 моль) в500 мл сухого диметилформамидаот гидроокись калия в гранулах.шуюся суспензию перемешивают в2 час при комнатной температуре,вновь добавляют гидрсокись калияТемпературу экзотермической реак536755 Т а б л и ц а 2 Таблица 3 Эдерживают на уровне 35 О охлаждением льдом. Обраэовывается густая суспензия, ",оторую леремешивают в течение 24 час при комнатной температуре, а затем фильтруют под сК двухэамещенной соли калия (0,4 В мог ля) добавляют фосген в количестве 0,5 мод уж в 12,5%-ном бенэольном растворе при охлаждении льдом и при помешивании. Обра 1- чк ующуюся суспенэию перемешивают при комтной температуре в течение 24 час в безводаах условиях, а затем подвергают фильтрованию. Остаток хлористого калия промыП р и м е р 4. Синтез арилсульфэнил 1 изоцнанатов.16,5 г (0,13 мола) оксалилхлорида (хлорангидрида щавелевой кислоты) вводят 1 один раз в охлажденную льдом суспенэию арилсульфонамида (0,1 моля) в 100 мл беэ. водного хлорбенэола. Смеси дают нагреться .до комнатной температуры, после чего ее нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 час, Суспензию 6вакуумом. Полученный продукт Отличаетсявысокой чистотой.В табл. 2 представлены результаты цвуАтаких синтезов.,вают эфиром (3 х 100 мл), а фильтрат ипромывную жидкость концентрируют под ва;куумом, Полученное желтовато-оранжевоемасло отличается высокой чистотой. Инфра,красный спектр показывает изэтиоцианатную,полосу при 4,9-5,4 мкм. В табл. 3 пред;ставлены резултаты двух синтезов,охлаждают и фильтруют под вакуумом через инфузорную землю (диатомит). Фильтрат освобождают отсодержащегося в нем растворителя под вакуумом, а остаток перегоняютпод вакуумом для получения продукта. Про,дукт идентифицируют с помощью инфракрас,ной полосы при 4,5 мкм, являющейся характерной для изоциената,В табл, 4 представлены результаты четырех таких синтезов.8Таблица 4Реакция вначале проводилась в этилендихлоридном растворе, который в дальнейшем был заменен на хлорбензол для осушествления теплового разложения полупродукта (промежуточного соединения при температуре около 148 о). Реакция проводилась с 0,0475 моля сульфонамида и 0,06 моля оксалилхлорида, Продукты быстро распадаются при высокой температуре Таблица 5 П р и м е р 5, Синтез алканоил- или ароилизотиоцианатов, ЮСоответствующий алканоил- или ароилхлорид (0,25 моля) вводят в бейзольную суспензию тиоцианата свинца (97 г, 0,3 моля) и смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 час,а затем фильтруют под вакуумом через диатомит (инфузорную землю), фильтрат концентрируют под вакуумом, Инфракрасный спектр этих материалов показывает наличие изоцианатных полос при 4,8-5, 2 мкм и пс- лосы при 5,8 - 5,9 мкм, характерной для Р-С группы, В табл, 5 представлены резуль- таА шести таких синтезов.536755 10 Таблица 6 Продукт разложения остается твердым до 225 о при хранении в предварительно нагретой до 1 3 угая проба показьанне. ает полныи р 0 мл) по дят арилмоль). По ечение 24 нием. Рез каплям ли алк при охлаждении льд лфосфоноизотиоцианат мешивания суспензии дукт выделяют фильтприведены в табл.7,вво(1 е пе ас п т о ьтать абли ми элементного 1; Н 5,99; Вь 6,70; Нвлеш:,- азу ль гаты шеспред,2 тезов ример 9 ений 1-(3-д Получение бен лкилфось ,:,ти, ароилу видо,1. нотиоуреид, пс7, и ароилизои вию при комна ыделяют фильт тифицируют м золыьхо соедин -2-(3Мо аналог-алканоил или нодиалкилфосф ично примеру лучаемыи ианат подтной темвзаимоде верга ров анием етодами го спекре, Продукт куумом и ид ер од аты дв ируют метода П р и м е р 6. Синтез алканоил- илиароилзоцианатов,К раствору амида соответствующей кислоты в этилендихлориде по каплям вводят оксалилхлорид. Образовавшийся раствор нагП р и м е р 7, Получение монодиафосфонотиоуреида. В раствор желаемого О-фенилендиаминамоль) в сухом фосфоноизотиоцианате Элементныи анализ,числено,%: С 43,6; 47Й 13,85; 12,78.айдено, %:. С 43,10; 46,45; Й 13,71; 12,78,П р и м е р 8. Получекилфосфонотиоуреидо)-2-( 3 асульфонилуреидо) бензольныхК суспензии в фосфоноизодругом растворителе соответнодиалкилфосфонотиоуреида бпям добавляют арилсульфониходе протекающей при этоммической реакции смесь первор. Его выдерживают при кпературе на протяжении указ8 времени реакции и при этосадок. Продукт выделяютния под вакуумом и идентифи ние 1-(3-диаллкил- или арилсоедине ний.тиоцианате или ствующего моыстро по каплизоцианат, Вслегка экзотереходит в растомнатной теманного в табл.ом образуется путем фильтроваревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 час, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточное масло отгоняют под вакуумом.В табл. 6 представлены результаты двух таких синтезов,элементного анализа и инфракрасн5тра.В табл. 9 представлены результаких синтезов,П р и м е р 10. Получение монодикилфосфоноу р еидов.- С О ФЭф а м й ааоа8 Оф чЗ фОажх ф536755 Таблица 1 1 Диэтилфосфоноизоцианат (10 г, 0,05575моля) в 5 мл фосфоноизотиоцианата по кап -лям вводят в охлажденный льдом раствор -О"фенилендиамина (6,03 г, 0,05575 моля)в 25 мл фосфоноизотиоцианата, Суспензию бперемешивают при комнатной температурев течение 72 час, а затем подвергают фильтрованию под вакуумом, При этом получают12,5 г продукта (76%-ный выход) с т.пл,137-140 о (легкое разложение), Соединение 19идентифицируют по инфракрасному спектру иэлементному анализу,П р и м е р 11. Получение 1,3-диалкилфосфоноуреид - 2 - ( 3-алканаил или ароил -или алкилсульфонил илиарилсульфэнилуреидоили тиэуреидэ) бензэла,Монодиалкилфосфоноуреид, получаемыйпо примеру 10, суспендируют в фосфоноизотиоцианате, а затем вводят соответствующий алканоил, - ароил, - алкилсульфонил -или арилсульфэнилизэцианат- или изотиоцианат. При этом происходит образование раствора, при слабой экзотермии, а затем получается суспензия, которая перемешивается П р и м е р 13, Получение бензольных соединений 1- ( 3-диалкилфэсфэнэтиэуреид) - 4 ф -2-( 3-алканоил или ароилтиоуреидо),В суспензию соответствующего монодиалкилфосфонотиоуреида в сухом фосфоноизотиоцианате по каплям при комнатной температуре вводят желаемый ацил- или ароилизотиоцианат (см. табл, 1 2). Вслед за образующимся мгновенно раствором (слабая экзотермия) образуется осадок, Реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение указанного промежутка времени. Продукт выделяют отфильтровыванием суспензии под вакуумом,В табл. 1 2 представлены результаты семи таких синтезов. при комнатной температуре. Суспензию фильтруют под вакуумом, а продукт идентифицируют методами элементного анализа и инфракрасного спектра, Каждое из соединенийимеет карбонильную полосу фосфономочевины при 5,9-6 мкм. В табл. 10 представлены результаты пяти таких процессов,П р и м е р 1 2. Получение бензольных соединений 1-( 3-диглкилфосфонотиоуреидо)- -2-( З-алкилсульфонилтиоуреидо).К суспензии соответствующего монодиалкилфосфонотиоуреида (0,2 моля) в сухом фэсфоноизотиоцианате (400 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют жела" емый арил- или алкилсульфонилизотиоцианат (0,3 моля), Во время перемешивания раствора за время, указанное в табл, 11, температуру поддерживают не выше 35 о, Продукт выделяют фильтрованием реакционной смеси. В табл, 1 1 представлены результаты четырех таких синтезов. Поскольку все упомянутые методики описываются со ссылкой на ортофенилендиамины, то те же методы получения могут бытЬ применены и в отношении других ароматических диаминов, таких как 1,2-нафталиндиамины; 3,4-нафталиндиамины; 1, 2-или 2,3-антрацендиамины: 1,2-, или 2,3-, или 9,10-фенантрендиамины и т,п.Так,производные 2, З-нафталина, соответствующие соединению, описываемому в примере 8, могут быть получены при испэльзэвании 2, 3-нафталиндиамина вместо эртофе пилендиа мина. Соединение, пэлуча югдееся в ре зу - эта те этэг э синтеза, имеет темпе ратуру риз иия 175-178 оС. Теоретически Ьо лр Й 0 Ри дно сдержит 50,17% углерода, 4,94% водородаи 10,18% азота, Полученное соединениеимеет 50,61% углерода, 5,03% водородаи 10,3% азота,Производное 2, З-нафталина, соответствующее соединению, описываемому в примере 7, может быть получено с использованием вместо ортофенилендиамина 2, 3-нафталиндиамина. Соединение, получающееся в результате этого синтеза, имеет температуру разложения 148-151 С и формулу С 15 Н 20 Й 03 Р 6, Теоретически это соединение содержит 50,98% углерода; 5,78% водорода, 11,89% азота, Найдено, что соединение содержит 50,79% углерода; 11,79%азота. Это соединение обладает эффективнойантигельминтной активностью.Используя 9,10-енантрендиамин вместоортофенилендиамина, получают производное9,10-фенантрена, Соединение, получающеесяв результате этого синтеза, имеет температуру разложения 175-177 оС и формулур С Н И 0 Р Ь . Теоретически это соединение содержйт 56,56% углерода, 5,50%водорода, 10,42% азота и 7, 68% фосфора,Найдено, что соединение содержит 56,55%углерода; 5,41% водорода; 10,13% азота1 Ь и 7,4% фосфора,