Способ получения сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ о 974935 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ,088.0) ео дейам изобретеиий к открытийДата опубликования описания 15,11,82(72) Авторы изобретения Джерейнт Джо ерс Том Иностранна Липерал Кемикал Индас(7 ) Заявите тани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЛ СЛО 1 КНЫХ ЭФИРОВ ЗАИЕЦЕННО ФЕНИЛЭТИЛЛИИНА ИЛИ ЕГО СОЛИк спос лзтиламина общеи форщенноголы в за 1 к - с-ск - вко г 5и формулы ц,етиленовый О льный радиис-СС - алкил.6быть замеи метоксильород,а Формул указан В - водород или метил;2 - водород или хлор; Я - Радикал Формулы - СО-СК - С /ЦО Изобретение относитсполучения новых сложных де А - прямая связь илирадикал;В - С - С - алкил илЛ ациклоалкил, Сли Фенил, которые могутены в ядре метильным илым радикалом;одинодин из В и В - воругой из Ви Вз- радикаСОО-, в котором В имееначение;Вф и 06. 79(21) 2553500/2776609/23-0412 77(32) 16,12.7630,09 77(33) Великобританияо 15. 11. 82.Бюллетень42 1 ностранцынз, Длкон Престон и ДэвидВеликобритания) где В - водород или метикал;Х - прямая связь или кислород;т в бейзольном ядре может бытьфтором, хлором, бромом, трифторметилом, метилом или метоксильным радикалом в 3 или 4положении,О или его соли, которые обладают проти"вовоспалительным действием при местном нанесении на воспаленный участок,Целью изобретения является способполучения соединений, позволяющий25 расширить арсенал соединений, обла19 20 974935 100-200 3,5 60,Н 20-50 Н Фенил-СН СОО. Метил Метил 3,4 Фенил-СН СО 1-Зтилпропил Фенил-СН СО Метил Метил Трет.бутил Фенил-СН СО 100 3,4 10 Фенил-СН СО Метил Метил Фенил-СН СО 23 4 Фенил-СН СО Фенил-СН СО 10 Метил Метил 50 Фенил-СН СО 50-100 Метил Метил Фенил-СН СО-3-метилбутил Фенил4-о-МетилфенилИзобутилТрет.бутил4-МетилфенилЦиклопентил-СН 2,2-Диметилпропил 1-(2-Метилпропил)3-метилбутил 1"Этил,2-диметил-пропил Продолжение, табл. 3в е е3 4 5 Фенил-СН СОФенил-СН СОФенил-СО4 Г-Р- СН СО Метил Фенил-СН СО Фенил-СН СОаФенил-СН СОФенил-СН СОФенил-СН СОФенил-СН СО21 974935 22Продолжение табл. 3 190 4-С 1-Фенил-СН СОй4-о-Метилфенил-СН СО2.4-Г-фенил-СН СОТ4-о-Иетилфенил-СН СОй4-С 1-фенил-СН СО2,Трет.бутил Трет,бутил 240 3,4 Трет.бутил Трет.бутил 60 80 Трет.бутилТрет,бутил Фенил-СН-метил-СО . 10 Н Фенил-ОСН СО3-СГ -фенил-ОСНСОЭФенил-СО4-о"ИетилфеНил-СН СО2 1,5 Трет.бутил Трет.бутил 50 3,4 20-50100 Трет,бутид Трет.бутил Фенил-ОСН СО 200 Трет.бутил Трет.бутил 4-С 1-РНСО 3,4 150 Подобным образом с использовани- з 0 ем соединений формулы ЬСООТГ Ъ ОНЗ С 00ц Таблица Одмкг/ухо енил-СН СО 50 Трет.бут. Пряма связь ет,бутил енил-СН СО 80 рямаявязь обут ил фенил-СН ПрямаясвязьПрямаясвязь ет.бутил . Фенил-СН СО 11 Мет Н Трет.бутил етил Фенил-ОСН СО 5 ЭЭФв форме их гидробромидных солей получа- ют результаты, приведенные в табл.974935 Продолжение табл. Ч Трет,бутил рямаясвязь , С 1 фенил-ОСН СО 50 Метил Прямаясвязь Изобутил Фенил-ОСН СО 50 Метил 5-10 фенил-СН СО Фенил-СН СО Фенил-СН СО.Метил СН МетиилИэобутилн"БутилМетил 5-10 Метил Метил 5-10 СН,Фенил-ОСН СО Метил Н СН,Таблица 5 Найдено Вычислено сн . и Эмпирическая формула Пример н и С Н О М НВг Н О. 4,5 7,2 4,2 57,6 58,0 7,2 59.2 7,2 , 4,6 3,7 2.Ф7 6 94 4 55 и 4 6 и 9 43 55,2 С Н ОМ.НВг 15 НОЭ 942 т 2С Н ОР НВг 05 НО2 Е ЭВ 6 2С Н О М НВг и Н Озо 44 6 2С Н О М,Г НВг.0,5 Н О19 Эт 6 2С Н ОМ,иНВг,1,5 НО2 46 6 аН П Ю . НВг Н Озо 42 6 2 аС Н 0 М и НВг 2 Н ОС Н О М НВг . 2,5 Н 06 4622,С Н О Ч . НВг . 1,5 Н О4,М 6 2а,О М 2а 4 36 6 2 иС 11 ОМНВг 2 Н О36 ЗВ 6 2С Н О МНВг Н 030 42 6 2С Н О М НВг 2 Н ОЭО 42НВг 2 Н ОЭ 4 40 6 2Н О М НВг Н 68 47 571 6,8. 4,8 8-(1)56,8 7,5 70 ",9 8-(2) 57,4 57,4 8"(6) 55,3 6,34,3 55,4 7,4 4.358,0 6,4 4,6 8-(8) 58,2. 7,6 8-(9) 58 0 . 7,2 4 г 57,6 7,2 7,4 4,1 57,2 8-(10) 8-(11) 8-(12) 8"(13) 8-(14) 8-(15)8- (16) 8-(17) 8-(18) 7,6 4,1 57,2 7 и 7 4 э 7 58,8 8,2 3,8 58,3 7 8 7,8 4,1 59 и 1 59,2 4,1 5,8 58,9 5,9 4,0 59,0 58,3 57,2 58 4,5 58,2 5,8 3,8 7,2 . 4,5 6,8 4,4 57,6 7,1 7,1 56,5 7,5 5,0 4,0 58,3 7,8 57,6 58,0 5,8 3,7 Микроаналитические данные для 1, описанных в примерах 1-9, приведевердых конечных продуктов Формулы , ны в табл.5.26 97"935 Продолжение таблицы % 1 Найдено Вычислено Эммпирическая формула не геев Ве+-(3) 53,8гаге аеаееетагаева ааааагеееаюввеП р и м е р 10. Процедуру, описанную в примере 1, повторяют полностью, за исключением того, что в4 данном случае реакционную смесь ох"о лаждают до температуры (-20 ) - (-1 О) С, а затем в нее добавляют боргидрид натрия и перемешивают в указанном температурном интервале в течение 1 ч,бо В результате с достижением 406-го выхода получают гидробромид 1-( 3,4 а -бис(пивалоилокси)фенил 1-2-1,1-диметил-(2-Фенилацетамидо) этиламино 1 -этанола идентичного тому который получают согласно примеру 1.П р и м е р 11. Процедуру, опи". санную в примере 7 повторяют полС Н О й , НВгС Н О й НВг 2 Н О Ъ 246 6 2СО й НВг 2 Н ОС Н О М НВг. Н О С Н О И НВг 0,5 Н О3971Н О И Г " Нвг 0,75 НФ ЪУ 723 фтН бо ИНВгНбот,М бС Н О И С 1 НВг 0, Н О20 бтра ф, 2Ъз. аН О й С 1 НВгЪт,б аН 4 0 И С 1.НВг 0,5 Н, ОС Н О,й С 1;НВг 0,5 Н О30 4 аааааггга еаностью, за исключением того, что в данном случае реакцию проводят при температуре (,+25)-(+30) С. В результате с достижением 526- го выхода получают 1-3,4-бис-(пивалоилоксифенил 1-2-)1,1-диметил-(2 феноксиацетамидо) этиламино -этанолгидроброе мид, идентичный тому который получают согласно примеру 7,Сложные эфиры формулы 1 обладают противовоспалительной активностью при местном нанесении на участок воспаления и в частности, пригодны для лечения воспалительных заболеваний или воспалений кожи у теплокровных животных.5 28где А - прямая связь или метиленовыйрадикал;К-С -С- алкил или С - С-циклоалкил-С - С алкил или Фенил, кото.Рые могут быть замещены в ядре метильным или метоксильным радикалом;оцин из К-и к - водород,а другой из 6 и О радикал формулы К СОО- в котором к имеет указанное значение; к И к - водород или метился2 - водород .или хлор;Я - радикал формулы Г 1 или формулы Н где Вф- водород или метильный радикал;)( - .прямая связь или кислород;9-в бензольном ядре может Ьытьфтором, хлором, бромом, трифторметилом, метилом или метоксильным радикалом в 3 или ч положении,или его соли, о т л и ч а ющ и й с я тем, что карбонилпроизводное формулы 1 У азанны йствию где ф чен лоч в и тур выд свобщ и в и 27 97493Противовоспалительные свойства можно наглядно показать в стандарт. ном опыте, включающем подавление воспадения, вызванного кротоновым маслом, на мышином ухе. В этом опы те определенные сложные эфиры форму лы 1 дают существенное подавление воспаления при местном нанесении дозы около 0,30 мг на ухо или меньае. 1 ОНикаких побочных токсичных явлений не было обнаружено при активных дозах в указанном опыте.Сложный эфир, формул 1 можно использовать для лечения воспалитель ных болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем способам, при которых используют известные местные активные противовоспалитель-. ные средства, например местные актив .ные стероиды.При использовании для местного лечения участка кожи, пораженного воспалением, утеплокровного животного, например у человека, сложный эфир 2 з формулы 1 можно вводить местно в дозе в пределах 10-15 мг/см 2, либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли присоединения его с кислотой, а если это необходимо, зе дозу в указанных пределах, повторяют через промежутки, например через 4-12 ч. Полное ежедневное количество введенного сложного эфира формулы 1 зависит от обширности и от серьезнос з ти воспаления, которое нужно вылечить Например, если 1-3,1-биспивалоилок" си,фенил-1,1-диметил-1,2-феноксиацетамидо) этиламино-этанол используют для местного лечения воспалительного участка кожи теплокровного г животного, например человека, местно з вводят дозу в пределах 1-5 мг/см, с либо эквивалентное количество Фарма" цевтически допустимой соли присоединения этого соединения с кислотой. В случае необходимостидозу вводят повторно через промежутки в пределах йч.Формула изобретения1. Способ получения сложных эфиров замещенного Фенилэтиламина, общей формулы 3 В СООЬ. Х ОЕ 3,./ ь .ж-ск;зе-с-сн;жна Э 51 е В", К; К, А, Х имеют ачения, подвергают взаимо амином формулы У З.фнр- с-сн;жни,5г к., К и О. имеют указанные зна 3 ия,в присутствии боргидрида щеого металла или цианоборгидрида ертном растворителе при темперае (-20 )- 1+30) С с последующии еленйем полученного соединения в одном виде или в виде соли.Способ по п.1, о т л и ч а юй с я тем, что процесс ведутрисутствии цианоборгидрида в среде29 974935 30 уксусной кислоты в качестве раствори,09.77 -проведение процесса в теля. инертном растворителе при температу- П р и о р и т е т и о и р и з н а ре (-20 ) - (+30)С в присутствии цианкам: боргидрида.16.12 76 - взаимодействие карбонил - 3 Источники информации, производного формулы 1 У Ц -водород) принятые во внимание при экспертизе с амином формулы У в присутствии 1. Болер К , Пирсон Д. Органичесборгидрида щеючного металла в инерт- кие синтезы. Ч.1. М., "Мир", 1973, ном растворителе при (-20)- +30)ьс.265-270.Составитель Н.ТокареваРедактор Л.АлексееНко Техред М.Тепер Корректор В.БутягаЗаказ 8746/80.Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская йаб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 43 97дающих местными противовоспалительными свойствами,Поставленная цель достигается.способом получения соединения Формулы 1 или его соли, основанном на известном способе конденсации11.Способ получения соединения формулы 1 ипи его соли заключается в том,что карбонилпроизводное формулы В СООТГ 4где В , В и 0 имеют укаэанные значения, в присутствии боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида в инертном растворителе при температуре (-20) - (+) 30 С с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.Процесс желательно вести в присут ствии цианоборгидрида в среде уксусной кислоты в качестве растворителя.Наиболее предпочтительны из сложных эфироЪ формулы 1 1-3,4-бис (пивалоилокси)фенил -2-12-(2-фенилацетамидо)этиламино-этанол.; 1.3,4- ,-бис(пивалоилокси)фенил 1-2- 11,1"диметил;(2-фенилацетамидо)этиламино 1- -этанол 1-3,4-бис(пивалоилокси)фенил -2-11,1-диметил-(2-феноксиацетамидо) эт ила мино 3-этанол; 1 "Г 34-бис, пивалоилокси) фенил)-2-2-Феноксиацетамидо) этиламино 3-этанол;, 1-3,4-бис 5(изовалерилокси)фенил-2-(2-фенилацетамидо)этиламино-этанол; 1-3,.4- -бис(3,3-диметилбутирилокси)фенил 1-2-2-(2-фенилацетамидо)этиламино,"1-этанол и фармацевтически допустимые соли присоединения их с кислотой.ФИзобретение иллюстрируется примерами, в которых, если не оговорено иначе, все процедуры проводят при комнатной температуре в диапазоне 18-26 фС и при атмосферном давлении все выпаривания осуществляют с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. где В", В , В , А, Е имеют указанныезначения, подвергают взаимодействиюс амином формулывяр-с-сн -вне ч25 4935 4П р и м е р 1. Раствор 3, 4 ф-бис-(пивалоилокси)фенилглиоксаля(15 мл ; перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 18 ч. Реакционную смесь перемешивают и охлаждаютдо -10 С и по частям добавляют боро гидрид натрия (0,23 г, 0,003 моль).Затем смесь еще перемешивают прио-10 С в течение 45 мин после окончания добавления. Затем добавляютрассол ( 100 мл) и смесь экстрагируютпри комнатной температуре эфиром(50 мл) и сушки (Мц 50,) эфирные экстракты выпаривают, получив 1-1.3,4-бис(пивалоилокси) фенил ) -2- (.1,1-диметил(2-фенилацетамидо) этиламиноД-этанол в виде масла 1 0,64 г). раствор этого масла в этаноле (15 мл)гидрогенизуют бромистым бензилом(148 микролитров, 0,0012 моль) вприсутствии 10 палладированногоуглерода (0,3 г) при атмосферномдавлении и при комнатной температурев течение 2 ч. Катализатор затем отделяют фильтрованием, промывают этазо иолом (5 мл) и Фильтрат и промывкивыпаривают. Растирание остатка сэфиром ( 300 мл) при 0 С дает 1-Г 314- -бис(пивалоилокси)фенил 1 -2- 1,1-диметил"2-(2-фенилацетамидо)этиламино -этанолбромгидрат с выходом 484.Аналитически чистый образец получаюткристаллизацией бромгидрата из воды,он имеет точку плавления 134-136 С.Исходное фенилглиоксальное профи изводное получают следующим образом.,Раст.вор 2-бром, 4-бис(пивалоилокси) ацетофенона (2 г) в диметилсульфоксиде ,10 мл) оставляют стоятьна 18 ч при комнатной температуре, 43 затем его выливают в ледяную водуи экстрагируют эфиром (3 х 60 мл).Эфирный раствор промывают водой(8,8 г) в эфире (250 мл) добавляютв течение 2 ч к перемешиваемому раствору хлористого фенилацетила ( 15,4 г)35 675 г) и смесь выпаривают под ваку=умом. Остаточное твердое веществодобавляют.к верхней части колонкисухого хроматографического силикагеля1 кг предварительно деактивированного добавлением 103 вес/весводы, а затем уравновешенного 104объем/вес 53-го объем/объем раствораэтилацетата в толуоле). Колонку про- .являют элюированием 5 объем/объемраствора ,1,1 л) этилацетата в толуоле. Затем колонку элюируют этилацетатом ( 2500 мл) и собранные фракцииобрабатывают тонкослойной хроматографией (на кварцевых пластинках, прояв.ленных в 50 объем/объем смеси этилацетата и толуола), Последние фракции смешивают и выпаривают цтобыполучить 2-бром, 4 -бис(пнвалоил-окси)ацетофенон в виде масла (14,2 г),которое быстро закристаллизовывается,дав твердое вещество, точка плавления 64-66 С.П р и м е р 2. Способом, анало=гицным тому который описан в примереУ Гт1 для получения 1-3 4 -бис(пивалоилокси)фенил-2(2 Фенилацетамидо)- этиламино)-этанола получают из 3-пивалоилоксиметил"пивалоилоксиФенилглиоксаля и из 11;(2-аминоэтил- -2 фенилацетамида 1-) 2"пивалоилокси фенил-пивалоилоксифенил.1"2" 2- ( 2 .Фенилацетамидо)-этиламино -этанол в виде соли метансульфокислоты, точка плавления 105-107 С.П р и м е р 3. Раствор 3 -ацетоксиметил-ацетоксифенилглиоксальгидрата ( 1,45 г) и й-(2-амино-метилпропил)-2-фенилацетамида (1,04 г) в ацетонитриле ( 50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К интенсивно перемешиваемой смеси добавляют уксусную кислоту ( 2 .мл ), а затем цианоборогидрид натрия ( 0,64 г). Перемешивание продолжа-. ют при комнатной температуре в тече". ние 16 ч. Затем смесь выпаривают. Полутвердый осадок разделяют между этилацетатом100 мл) и 103 объем/ /объем водной уксусной кислотой ( 100 мл ). Органическую фазу отделяют высушивают (Мд 5 Ц), отфильтровывают и выпаривают. Оставшееся масло оцищают на колонке хроматографицескогосиликагеля ( 150 г), используя 103 объем/объем этанол/хлороформ в ка" честве элюента. Соответствующие фракции из колонки (определенньк. тонкослойной хроматографией 510.10 9749в простом эфире 250 мл), Затем смесь.перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое веществоотделяют фильтрованием и растворяетв теплой воде (150 мл). Полученный 5раствор отфильтровывают. Фильтрат.подщелацивают добавлением избытканасыщенного водного раствора карбоната натрия (50 мл), а затем экстрагируют хлороформом (3 х 250 мл). Зкстракты высушивают (Мд 50),выпаривают,получая масло, которое кристаллизуется при добавлении 1:1 объем/объемсмеси эфира и бензина (60-80 С), давая й-(2-амино-метилпропил) -2-Фенилацетамид (13,1 г), точка плавления 68-71 ОС ( после перекристаллизациииз водного этанола).2-Бром, 4- бис-(пивалоилокси);ацетофенон полуцают следующим образом 20.Суспензию 3,4 диоксиацетофенона(320 мл) охлаждают в ледяной банедо 0"50 С. Раствор хлористого пивало ила(19,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) и раствор триэтиламина(80 мл) одновременно добавляют покаплям к перемешиваемой суспензииВ течение 10 мин, Реакционную смесь 30перемешивают при 0-5 ОС в течение ещеч, а затем выливают смесь 2 М соляной кислоты (100 мл ) и льда (200 г).Смесь экстрагируют хлороформом,3 И 50 мл), а экстракты последовательно промывают водой (100 мл),103 вес/объем раствором карбонатанатрия (100 мл), водой (1000 мл)и рассолом (100 мл), После сушки(пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23,1 г), которое используют безпоследующей очистки.145Раствор брома (3,15 мл, 0,061 моль)и хлороформе (50 мл) добавляют покаплям при комнатной температуре кперемешиваемому раствору 3 , 4 -бис(150 мл), содержащему каталитическоеколичество безводного хлористого алюминия (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатнои температу55ре в течение,1 ч после того, какзаканчивают добавление, затем добавляют хроматографический силикагель-диметил-( 2-фенилацетамидо) этил"амино"1 этанол в виде масла,(0,9 г364 выход) и чистое, согласно результатам тонкослойной хроматографии(5102 .10 или 20/ объем/объем этанол 7 хлороформ),Исходный замещенный фенилглиоксаль получают следующим образом,3-Млорфенил-ЖоксиацетоФенон.ацетата натрия (, 54 г), ледяной уксусной кислоты ( 500 мл) и уксусного 13ангидрида ( 250 мл), Смесь нагреваютпри 95 оС в течение 4 ч, затем концентрируют перегонкой йри пониженномдавлении. Клейкий осадок растворяютв воде ( 500 мл ) и водный раствор экс трагируют хлороформом ( Зл 300 мл),Смешанные экстракты высушивают1 М 950), отфильтровывают и выпаривают, получая желтое масло. Его отГоняют под высоким вакуумом, получая 53-ацетоксиметил-ацетоксиацето-,фенон в виде бесцветной вязкой жид"кости (108 г), имеющий точку кипения 143-147 ОС (0,3 мм рт.ст,), которая кристаллизуется при охлаждении, ЗОдавая твердое вещество, точка плавления 47-48 С.Раствор брома (7,1 г) в хлороформе(20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-ацетоксиметил-:э4-ацетоксиацетофенона (110 г) в хлороформе ( 150 мл) при комнатной температуре. После. окончания добавления раствор промывают водой ( 2 Х 150 мл)и рассолом (100 мл). Органическую, 4 рфазу высушивают (Мд 504 ), отфильтровывают и выпаривают получив 3-ацетоксиметил-ацетокси-бромацетоФенон (10,0 г), который оказываетсядостаточно чистым согласно результатам ИК-спектроскопии и тонкослойнойхроматографии (510. 1:1 объем/объемЕСОАс/бензин, 60-80 С) для использования без последующей очистки илиопределения примесей. Раствор 3-ацетсоксиметил-ацетокси-бромацетофенона (,10,0 г) в диметилсульфоксиде ( 150 мл ) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.Затем раствор выливают в ледянуюводу (500 мл) и экстрагируют этилацетатом ( Зх 200 мл). Органическиеслои смешивают, высушивают (МфО),отфильтровывают. Растворитель удаляют выпариванием, получив 3 -ацетоксиметил.-ацетоксифенилглиоксальгидрат в виде желтого масла ( 6,5 г813), Глиоксальное производное имеетудовлетворительный ИК-спектр и является чистым согласно результатамтонкослойной хроматографии (510.ЕйОАс),поэтому его используют безподробной характеристики или очистки.П р и м е р 4-5, Используя способ, аналогичный тому, который опи:сан в примере 3, получают следующиесложные эфиры с двумя Функциональны"ми группами, с выходами 50-70, в ,виде масел, чистые согласно результатам тонкослойной хроматографии:ли получают способом, аналогичным то"му, который описан для получения. Фенилглиоксального производного в примере 3, исходя из соответствующего 2-бромацетофенона. Их получают в виде их гидратов; являющихся маслач Ю ми достаточной чистоты, что подтверждается результатамй тонкослойной хроматографии;(Ей ОАС ; 510) и ИК-спектроскопии. Их можно использовать в указанных способах без очистки и полного определения.Нужные 2-бромацетофеноны получают следующим образом3-Валерилоксиметил-валерилокси- -2-бромацетофенон (для примераГидрид натрия2,0 г) добавляютпо частям к перемешиваемой валериановой кислоте (150 ил) в течение15 мин. Затем добавляют 3-ацетоксиметил-ацетокси-ацетофенон ( 40 г),смесь нагревают до 160 ОС и поддерживают при этой температуре при перемешивании в течение 15 ч. Затеи смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении, поддерживая в то жевремя температуру 160 С. Клейкий осадок охлаждают и растворяют в прос"том эФире (500 мл). Этот раствор"промывают 103 объем/объем растворомкарбоната натрия (3"250 мл), водой (2 л 500 мл) и насыщенным рассолом(250 мл). Органическую фазу высушивают (Мф 04.), отфильтровывают и выпари. РЬСНг. Трет.бутил РЬСН ЪН Масло 3,5 РЬСН Масло 4-Г-РЬСНг 174-175(полугидрат) 3,4 Трет.бутил 7 Ме Пена Ме 70-75 134-1363,4 3,4 10 Ме 105-111 3,4 79-82 РЬСН2 Ме Ме Ме 3,4 Ме 3,4 РЬСН3.РЬСНХ 3,4 1-Метил,2-диметилпропил 3,5 17 Ме РЬСН Ме 4-Метоксифенил 3,5Циклопентилметил РЬСН 18 Ме РЬСН 2,2-Дийетилпропил 2,2-Диметилпропил Циклопенткпметил Изопропил 1-Этилпропил Трет,бутил 2,2-Диметилпропил 1-( 2-Метилпропил)-3-метил- бутил 1"Метил,2"ди- метилпропил фенил4-Метоксифенил 15 Изобутил16 Трет.бутил Положениезаместителей(кольцо В) РЬСН РЬСН РЬСН РЬСН РЬСН РЬСН РЬСН Таблица 1 109-110 113-117168-170 80-85173-175 150-152140-145160-162,Продолжение табл. 1 124-127 106-110 102-104 3,5 Ме 21 Изопропил 3,5 Ме 22 ниПропил 23 Изопропил Н 3,4 Гептил 3,4 25 Изобутил1-Этилпропил 26 3,4 27 98 е 105 РЬСН РЬСН Н 28 111 е 114 1 еИетил"2-диметилпропил 29 1 иЭтил,2-диеметилпропил РЬСНй РЬСН РЬСН Н Иасло 1,1 еДиэтилпропил 30 3,4 Н ПенаМасло Фенил 4-Иетилфенил РЬСНк 3,4 Пена РЬСН4-С 1 еРЬ 3,4 4 иМетоксиФенилТрет.бутил Масло102 е 104Пена(К) Н 4 еИеОеРЬ 105 е 108 4-МеО-РЬСН 2 4 еС 1 иРЬСН РЬСНМе,41 и 4 еИеО-РЬСНй Н ее е и иееиее ее е иииеиеееи но методике примера 1 путем окисления в диметилсульФоксиде соответствуе 20 2,2-Диметилпропил 1 е(2 еИетилпропил)еи 3 иметилбутил Требуемые глиоксальпроизводные Формулы могут быть получены аналогич.И 2 РЬСНРЬСН,2 РЬСН РЬСН РЬСН РЬСН 116 е 117Иасло124 е 128102 е 10515974935 16 ющего 2-бром,4- (или 3 5) -бис-(ацил,1-диметилэтилендиамина или этилен- окси) ацетофенона и используются без диамина с одним моль-эквивалентом .выделения или идентификации методами., подходящего бромангидрида или хлор- отличными от ИК спектроскопии.2-Бром" ангидрида кислоты с использованием -ацетофеноновые производные сами мо-" Б методики, аналогичной описанной в -гут быть получены ацилированием 3,4 . примере 1.У ю-или 3,5-дигидроксиацетофенона подходящим ацилхлоридом формулы РСОС 1 . П р и м е р 9. Аналогично методи с последующим бромированием в боковой, ке примера 7 получают сложные эфиры цепи Гпо аналогии с примером 1). или 1 О: формулытрансацилированием из 2 бром,4(или 3 5)-бис(ацетокси) -ацетофе- . ф;оо С нона (по аналогии с примером 4/.Боль" Н шинство этих производных представ- р, /ляют собой масла .или низкоплавкие 1твердые вещества и не идентифициру-.ются, с 04 в виде их гидроТребуемы б Результаты приведе- . риалы могут и, н РНС(СН,)СНУНСОР выходами 30-5ромидных солеиы в табл.2.,е исходные аминовые мате быть получены по реакци б и Соеди нение-16 НОС етбутил 6-179 Изобути Необходимые глиоксальпроизводные Зф могут быть получены путем окисления в димедилсульфоксиде соответствующих 2"бромацетофенонов, как это описано в примере 1, их. используют без выделенин или идентификации, кроме сня". тия ИК-спектров. Требуемые 2-бромацетофеноновые производные сами могут.быть получены ацияи ованиему2-бром, 4-дигидроксихлорацетофеяона пивалоил-или изовалерилхлоридом ф 2-Бром,4-дигидрокси-хлорацетофенон может быть полчбн по реакции соответствующего 3,4 дибензилоксипроизводного с бромистым водородом в уксусной кислоте. 0Последнее дибензилоксипроизводное может быть получено следующим путем.Эфирный раствор диазометана непа" средственно перегоняют. в смесь хло ристого 3,4".бис(бензилокси) -2-хлорбензоила ( 25,0 г) в эфире ( 200 мл), поддерживаем при -25 фС. Реакционной смеси затем дают нагреваться до ком. натной температуры, ее перемешивают йри этосй температуре в течение 4 ч.-2 лЗатем осторожна добавляют к реакционной смеси эфирный раствор бромистого водорода (приблизительно 150 мл) до тех пор, пока не прекращается вы.д еленйе азота. Затем добавляют хроматографический силикагель ( 125 г) и смесь выпаривают. Остаток добавляют к верхней части колонки сухого хроматографического силикагеля ( 900 г/( пред- варительно деактивированного добав-: лением 10 объем/вес воды, а затем уравновешенного 10 объем/вес 53-го объем/объем раствора этилацетата в,толуоле). Затем колонку проявляют фракционным элюированием сначала той же самой смесью растворителей (1,1 л) а затем этилацетатом (1,5 л ). Выпаривание соответствующих этилацетатных Фракций (определяемых тонкослойной хроматографией дает 2-бром,4-бис (бензилокси)-2-хлорацетофенсн в ви. и)у, мкг/ухо С Трет.бутил фенил-СН СОфенид-СН 30 3,4 Н Трет.бутил-СНТрет.бутил 50 фенил-СН . СО 17 97 де твердого вещества ( 2 Ы,1 г,1, точка плавления 94-96 О С.Эфирный раствор диазометана получают, используя стандартный способ, посредством добавления по каплям раствора М-метил-Н-нитрозотолуолсульфамида (45,0 г) в эфире (300 ил) к перемешиваемому раствору гидоата окиси калия (12,9 г) в виде ( 21 мл) при поддержании реакционной температуры 50-55 фС и при нужной скорости добавления, чтобы сбалансировать потерю эфирного диазометана при перегонке.Исходный хлористый бензоил полу-чают с выходом 903 из(2-хлор 3,4-бис(бензоилокси)бензоййой кислоты пос,редством реакции с хлористым тионилом обыцным образом, он имеет точку плавления 124-126 ОС, 2-Хлоро,4- -бис-( бензилокси)бензойную кислоту получают с выходом 303 в виде твердого вещества, имеющего точку плавления 159-162 С, посредством окисления 2-хлор,4-бис(бейзоилокси) бензальдегида под действием трехокиси хрома в растворе серной кислоты.Действие соединений, полученных согласно предлагаемому;способу, в ка честве местных противовоспалительных агентов может быть продемонстрировано следующим образом.Готовят 44-ный (объем/объем) раствор кротонового масла в ацетоне. Часть 10 мкл) этого раствора заливают в правое ухо белой мыши (разновидность Олдерли парк, без специфических патогенов). Немедленно после этого используют порцию (10 мкл) раствора испытываемого соединения в этаноле, который заливают в то же 4935 18самое ухо мыши. Эту процедуру в общей сложности повторяют на десятиособях мышей,По истечении 4 ч мышей убивают 5 ампутируют у каждой мыши оба ухаи взвешивают их. Затем определяютувеличение веса правого уха по сравнению с весом левого у каждой мы"ши и вычисляют среднее увеличение 10 веса для группы животных в целом.Это значение далее сопоставляют сувеличением веса правого уха в срав.- нении с весом левого уха у 10 животных контрольной группы, которыхобрабатывают кротоновым маслом иэтанолом, не содержащим испытываемого соединения, После этого дляиспытываемого соединения рассцитыва"ют в процентах степень подавления 20 воспалительного процесса, вызван"ного кротоновым маслом. Затем описанную процедуру повторяют с использованием испытываемо го соединения в виде его растворовразличной концентрации с целью. определить количество испытываемого соединения, которое необходимо залитьв ухо,обеспечивающее 50 ь-ное подав 30 ление процесса воспаЛения .Оо).В соответствии с этой процедуройс использованием соединений Формулы3, СООззЪв скскрнсь, (".ирщВ СООв форме их гидробромидных солей по-луцают результаты, которые приведе-."ны в табл.3.