Способ получения изотиоцианобензазолов или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ п 541433 Союз Советских Социалистически Республик(31) 17875/71 (33) ШвейцарияОпубликовано 30.12.76. Бюллетень48 Государствеииый комитет авета Мииистров СССР ло делам изобретеиий и открытий(53) УДК 547,785 5787.3789 6 07(088 8 ата опубликования описания 31.03 2) Авторы изобретени Иностранцы й, Рене Боссхард и П) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОТИОЦИАНОБЕНЗАЗОЛО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ/ О де группа 5 СМили 7; ходится в положении 4 ыи или разветсодержащие до амешенный атолкокси-, алкилеразветвлен ти алкенил а, низший, ано- окси-,К, - водород,ленный алкил и7 атомов углеромом галогена, ци Изобретение относится к способу получения новых изотиоцианобензазолов, которые обладают антигельминтной активностью и могут найти применение в ветеринарии.Известен ряд способов получения соединений, обладающих антигельминтными свойствами, Однако эти соединения либо оказывают нежелательное побочное действие, либо обладают узким спектром действия.Например, известен способ получения рацем ического 2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь) тиазола, который активен только по отношению к нематодам.Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения изотиоцианобензазолов общей формулы 1 тио-, ацил-, диалкиламиногруппой алкил или алкенил, содержащий до б атомов углерода, иезамещенный или замещенный низшим алкилом моно-, би-, или трициклический циклоалкил или цшлоалкенил с Сз - о, который может быть связан через СНз-группу с заместителем т или с гетероциклом;К - водород, атом галогена, алкил, алкокси- илп ацилгруппа с максимум 4 атомами углерода; Х - атом кислорода, серы или ХКз-труппа; Йз - водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, фенил или бензил, диметиламино- или диметиламиноалкил с С 2 5 в алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа с С. 5, алифатическая ацилгруппа с Са - 5, полиоксиалкил (сахарид), алифатический ацилостаток с Сз 5;т - атом кислорода, серы, - 50 - , - 50 - , ХК 4;и - целое число от 0 до 1,Й 4 - водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, или вместе с атомом азота и заместителем К 1 образует насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с Со, который, кроме того, может содержать гетероатом кислорода или серы, или группу МЙ 5;К 5 - водород, метил, этил;541433 19 20Таблица б 1 в, РЗ=Н и п=0 Кг 12 13 14 15 16 17 18 СНз СНз СНЗ СН 3 СН 3 СНз СНз СНЗ СН С,Н, н-С Н бензил 160 - 161 н-СЗН,Н88 - 92 Й, Яз=Н и гг=1 Соединение 3 б (5) 6 (5) б (5) б 5 б (5) 6 (5) б (5) 6 (5) 38 39 40 41 42 43 44 45 46 О Н Н 105 в 1 116 в 1 183 в 1 О СНз СНз СЗНЗ Октил- СНЗ- СНЗН Я Я О О О Н Н Н- С,Н, - О - С,Н,н-С,Н,Циклогекспл втор-бутил н-СзН-, 6 (5) б (5) б (5) 6 (5) б (5) О3Я- И (СЗНЗ) -- И(втор-бутил)О Н Н Н 47 48 49 50 51 52 142 в 1 Н Бензил Соединение 3541433 22Продолжение 21 Соединение 3 Аллил Н оо 8 о 61 СвНвБензил 57 Ацегпл Ацетил Ацетил 59 60 61 127 в 1-(Е 127 в 1 СНЗ -н 63 127 - 128 Масло Н 66 Ацетил СНЗ Бензил 70 Ацетил 71 н-СН,б (5) 79 118 в 1 80 81 82 83 6 (5) 6 (5) 6 (5) б (5) 159 в 1 59 - 62 77 - 83 73 - 7.1 ЯС 1 положени541433 23 24 незамещенный или замещенный низшим алки, ом моо-, сц 1- трицикли ческий Иклоалкил1 ли гц 1 клоалкенпл с Сзо, который может бытьсвязан через С 11,-группу с заместителем У или) с гетсроциклом;Кв - водород, атом галогена, алкил, алкокси- пли ацилгруппа с максимум 4 атомами углерода;Х - атом кислорода, серы или РКз-группа;10 Кз - водород, алкил 1 Ли алкенил с максимум 5 атомамп углерода, фенпл или бензил,димет лампно- или диметиламиноалкил с Св ав алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа сС-, 5 и лиоксиалкил (са 5;арид),алифатический15 ацилостаток с С 2 з,У - ятом кислорода, серы - СО - , - 50 - ,1 К 4,ц - целое число от 0 до 1;К 4 - водород, алкил или алкенил с макси 20;,1 ум 5 атомами углерода или вместе с атомомазота и заместтелем К образует насыщенныйилп ненасыщенный гетероцикл с С, в, которыйл 1 оукет также сОдержять ятом кисло 1 зода, серыизи группуК;25 К; - - водород, мстил, этил;или ик солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что аминобензазолобщсй формулы Д ь к3 СИ 1 Г Фп К 2иск(1 Формула изобрстения 30 1 т Хнр,,ъ-л,-к, ии ф 2Л.8 СХ -- 1,У) - В, 1Х где Г 1 эуппа СИ НЯ 5;Одптся В пОлоокении 4, 5, и били 7;К - водород, неразветвлеиный илп разв;тнлепный алкил или алке 5 л, содержя 1 цпс до 17 атомов углерода, низший, замсщеный атомом галогена, циа 0-, Окси-, а;кокси-, Ялкил тио-, ацил, дпалкпламиногруппой алк цт или алкенил, содержащий до б атомов углерода,Составитель С, Полякова Тсхред А, Камышникова Корректор О, Тюрина Редактор Л. Герасимова Заказ 768/2 Изт "мь з 42 Тираж 575 Подписное 11 НИИПИ Государственного комитета Совета ЗМпнегров СССР по делам зооретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская ао., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Соединения 1 б, приведенные в табл. 3 где а=О,из которых получают соответствую 1 цис кислотно-аддитивные соли, а также соединения формулы 1 б, где а=1, приведенные в табл. 4, и соединения фОрммля 1 В где а=О, К,:=Н, в этом случае положечия 4, 5, 6 и 7 идентичны, если К.=Н, из которых получают кислотно-аддитивные соли, приведенные в таол. 5, а также соединения формулы 1 в, где К=Н и п = О, приведенные в табл. 6, а также соед 1 шеппя формулы 1 в, где К=Н и и = 1, приведенные в табл. 7. 1, Способ получения пзотиоцианобензазоловобщей формулы где Йь У, и, Х, К, имеют вышеуказанные 31 Я 1 сн И 51,подвергают взаимодействию с роданидом аммо 1 пя в пр 11 сутствии газообразного хлористого водорода в среде растворителя или разбавитсля. с последу 1 ощим выделением продуктов в свооодном виде или в виде соли.2. Сособ по и. 1, отличающийся тем, чо в каче.тв растворителя или разоавителя исполь,уют к-.орбепзол, 1 ли ди:Лорбензол или толуог 1, или ксилол, или кумол,3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, 1 то процесс ведут при температуре 40 200 С.541433 40 45 50 55 00 пли их солей, которые обладают в отличие от известных соединений широким спектром антигельминтного действия и нстокспчны относнтельно теплкровных.Предлагаемый способ получения соединений 1 заключается в том, что аминобензазол общей формулы 11 В 2 ХН 2,)п 1 где Кь г, п, Х, Кг имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с роданидом аммония в присутствии газообразного хлористого водорода в среде растворителя илн раздавителя, преимущественно хлорбензола, дихлорбензола, толуола, ксилола, кумола.Г 1 роцесс преимущественно ведут при темпер а тур е 40 - 200" С.11 родукты выделяют в свободном виде или в виде соли.Соли изотиоцианобензоксазолов можно получить из-за чувствительности к гидролизу практически только со слабыми кислотами, предпочтительно с органическими кислотами. В противоположность этому соли бензтиазолов или бензимидазолов можно получать с сильными или со слабыми кислотами.Как примеры линейных или разветвленных алкилостатков, содержащих до 5 атомов углерода следует привести метил, этпл, п-пропил, изопропил, гг-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутцл, гг-амил, изоамил, как примеры для алкилостатков, содержащих до 17 атомов углерода, гексил, 1-этилпентил, октил, ундецил, додецил, пентадецил, гептадецил.Г 1 рпмерами линейных или разветвленных алкенилостатков являются п-пропенил, с 4-метил- винил, 9-деценпл, 8-гептадеценил.Значение циклоалкил- или циклоалкенилостатков охватывает и кольцевые структуры, которые могут быть замещены метилом, этилом, и-пропилом или изопропилом. Примерами служат циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 3,4-диметплциклобутил, 2,3-диметплциклопропил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 3,5-бис(этил) -циклогексил, норборнил, норборнилметил, адамантил, адамантилметил.Значение галогена охватывает фтор, хлор и бром.Под полпокспалкилостатками следует подразумевать группы сахаридов прежде всего С 4 - Сг-сахариды, как например, сорбозу, глюкозу, маннозу, рибозу.Насыщенными или ненасыщенными гетеро- циклами, образованными из заместителей К, и К 4 вместе со связанным ими атомом азота являются, например, ппрролидпн, пиперидин, 2- метилпиперидин, 4-метилпиперидпн, пиперазин, М-метил- и Х-этилпиперазин, морфолин, изоморфолин, тиоморфолин, гексаметиленимпн. 10 15 20 25 30 35 4Нетоксичные для теплокровного животного соли изотиоцианобензолов представляют собой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотам, предпочтительно более сильным кислотам, прдпочтительно более сильным кислотам, таким как хлорпстоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, адипиновая, малеиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовая, сульфаминовая, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота.Три важньге группы соединений образуют соединения формулы(бензоксазолы, бензтиазолы и бензимидазолы) илп их кислотноаддитивные соли, где, означает кислород, серу пли определенную для формулы 1 группу - .;К, - , 8 СХ-группа имеется в положении 5 или 6, и=0 и К, означаст линейный или разветвленный алкилостаток с 1 - 8 атомами углерода, пропенил-, 8-гептадеценил-, гептадецил-, пли пентадецилостаток, или циклопропил-, циклопропилметил-, циклобутил-, циклопентилили циклогексилостаток, пли где и= 1 и У - Кг означает гидрокспл-, метокси-, этокси-, и-пропокси-, изопропокси-, меркапто-, метилмеркаптоэтилмеркапто-, п-пропилмеркапто-, изопропилмеркапто-, п-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонпл-, или моно- или диалкиламиноостаток с максимально 6 атомамп углерода, и Кг означает водород, атом хлора или брома, метил-, метокси- или ацетилгруппу.Служащие как исходные вещества аминобензазолы можно получить обычным образом из шпробснзазолов путем восстановления при помощи цинка, железа или хлористого олова в кислом растворе, с каталитически-возбукденным водородом или с боргидридом натрия. П р и м е р, Получение 2-изопропил-изотиоцианобснзтиазола.Раствор 5,0 г 2-изопропил-аминобензтиазола в 50 мл 1,2-дихлорбензола насыщают сухим хлористым водородом при комнатной температуре и перемешивании, затем приоавляют 2,5 г роданида аммония и нагревают в течение 6 час прп 130 - 140 С при непрерывном введении хлористого водорода. Нерастворившиеся части отфильтровывают, фильтрат перемешивают с водой, водную фазу выбрасывают и органическую фазу перегоняют в вакууме, чтобы выделить 2-изопропил-изотпоцианобензтиазол; т. кип. 130 - 132 С (0,4 мм рт, ст.) и т. Пл, 52 - 54 С.Аналогично можно получить изотиоцианооензазолы, приведенные в табл. 1, а также соединения формулы 1 а где п=1, приведенные в табл. 2.- СН=СН - Снз Циклопропил 2,3-ди 1 етилциклопропил СН СНз СзН 5 н-СзН,изо-СзНт н-С 4 Н,цзо-С Н н-С 5 Н 14 н-С 5 Н,4 трет-С 4 Н,н-С 5 Н 41 гептадецил541433 Прололжс 11 ис Положение БСМ Соединение иТ, пл С поло- жение 10.1 трет-С,Н 51 - 53 16 Н 87 - 90 Н Н Н иео-Сз 1 7 - С 1 28 б - СН 30 4 - С 1 29 30 31 32 б - СН 30 5 - трет-С 4 Н 94 - С 1 СС 1 з Н Н 10,2 10.3 11 12 13 14 15 17 18 19 2021 21.1 22 23 24 25 26 27 33 34 34,1 34.2 34,3 34,4 34,5 Н Н Н Н Н Н Н 5 - СНз 5 - СНзО б - С,Н 3 4 - С,Н 3 6 - С 30 ННН5 - С 1Н5 - С 1 трет-С 43 трет-С 4 Н 3и-СЗН,1 и-СЗНц и Си 33 - СН - С,Н, - СН, - С=СН - СН,Циклопропил Цик чопентил Циктогексил МетилСН 3 СНз и-СЗН,1 и-СЗН 3-хлорпропил СНз Сгз Ср 3 Сз Сз Продолжение 104 в 1 т. кип, 143 (0,3) 129 (0,01) 124 в 1 (0,3) 75 - 77