Способ получения тиено(3, 2-д) пиримидинов

(22) Заявлено 29.04,72 (21) 1780362/23-4 (32) Приоритет 04,05.71 (31) Р 2121950.126.07.71 Р 2137341.1 (33) ФРГ Госудерственныи комите Совета Министров СССР 53) УДК 547.859;547,735.02,75. Бюллетеньубликов по делам изобретении и. открытий) Заявител Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО 13,2-д ПИРИМ О Изобретение касается способа получения оных соединений - тиено 3,2-д пиримидиов формулы дают физиологическ ия обл ствами. ан на акции п иримиди алоидаминами й спосо формул Эти соединен активными свой Способ основ ском с, птезе ре 5 тиено 13,2-й 1 п например 2(4) -г пиримидинов с Предлагаемы что соединениезвестной в органичеолучения 2,4-диаминонов взаимодействием, (2) -аминотиено 13,2-даключается в где К, и Кз, одинаковые или различные, - незамещенная или замещенная в 4-ом положении бензильным, низшим алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4- диазациклогептано-, морфолино-, тиоморфолино-, тиоморфолино-оксид-, тиоморфолино,1- диоксид-, гексагидро,4-тиазепино- или гексагидро,4-тиазепино- оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низшими алкильными радикалами, или диалканоламино-, метилмеркаптоэтилметиламино- или метилсульфинилэтилметиламиногруппа;Кз и К 4, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, низшая алкильная группа, фенил или нитрогруппа, причем К, не означает морфолинорадикал, если К, - атом водорода, метильная группа или фенильный радикал и К 4 - атом водорода или метил,или их солей. Х, Х где Кз и К. имеют уодин из радикалов 20 на, меркаптогруппа,арильным или арал капто-, сульфинилдругой из радикалов ные соответственно д 25 подвергают взаиммул казанные значени Х, или 7, - атом замещснная алккильным радикал или сульфонилг 21 или Хз имеют ля К, или Кз значодействию с амин 1галогельным, м мерруппа иуказанения,ом фор - (11) или Н - Кз имеют указанные значения Иностранцы ертхольд Нарр, Иозеф Рох, Эрих Мюллер и Иозеф Никль461506 20 19 П р и м е р 11. 2-Пиперазино-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин.Л. 3,2 г (0,01 моля) 2- (4-карбэтоксипиперазино) - 4 - меркаптотиено 3,2-д пирими дина (т. пл. 202 - 204 С) и 1,2 г (0,01 моля) тиоморфолин-оксида растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в течение 5 час нагревают до 150 С. После охлаждения реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлорис тым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и оставшийся 2 - (4 - карбэтоксипиперазино)-4- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-сЦ пиримидин перекристаллизовывают из толуола, 50 Т, пл. 197 - 198 С. Выход продукта 0 89 г (21,7% от теоретического),Б, Последующий гидролиз в 2-пиперазипо- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин проводят аналогично примеру 10 Б, 55 Т. пл. 166 - 168 С. 50 65 вакууме. Остаток поглощают в метаноле, дигидрохлорид осаждают добавкой метанольной соляной кислоты и перекристаллизовывают из метанола/воды. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем крнсталлизационной воды) 270 С (разложение). Выход продукта 1,5 г (70,3% от теоретического),П р и м е р 10, 2 - Пиперазино- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидин.Л. 3,26 г (0,01 моля) 2- (4-карбэтоксипиперазино) - 4 - хлортиено 3,2- пиримидина (т. пл. 168 - 170 С, разложение) и б г (0,05 моля) тиоморфолин-оксида вместе в течение 2 час нагревают до 140 С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, отсасывают осадок и промывают его водой. Полученный таким образом 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4 - (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин сушат и перекристаллизовывают из толуола, 1, пл, 197 - 198=С. Выход продукта 2,78 г (68% от теоретического).Б, Смесь из 1,02 г (0,0025 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - (тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-сУ пиримидина, 1,2 г (0,02 моля) гидроокиси калия и 25 мл изопропанола в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем большую часть растворителя удаляют в вакууме, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом, Фазу хлористого метилена промьвают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 166 - 168 С. Выход продукта 0,55 г (66% от теоретического). П р и м ер 12. 2-Пиперазино-(тиоморфолино- оксид) -тиено 3,2-д пиримидин.А. 3,4 г (0,01 моля) 2- (4-карбэтоксипиперазино) - 4 - метилмеркаптотиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 110 - 111 С) и 1,2 г (0,01 моля) тиоморфолин-оксида растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в течение 3 час нагревают до 150 С. Реакционный раствор охлаж 10 15 20 25 Зо 35 дают, вливают его в воду и экстрагируют хлористым метиленом, Ограническую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и остающийся 2 - (4 - карбэтоксипиперазино) -4- (тиоморфолино - 1-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин перекристаллизовывают из толуола. Т. пл. 197 в 1 С. Выход продукта 2,66 г (65% от теоретического).Б. Последующий гидролиз в 2-пиперазино- (тиоморфолино- оксид) - тиено 3,2-д пиримидин проводят аналогично примеру 10 Б, Т. пл. 166 в 1"С,П р и м е р 13. 2-Пиперазино-(тиоморфолино-оксил) - тиепо 3,2-а пиримидин.Л. 3,7 г (0,01 моля) 2- (4-карбэтоксипиперазичо) -4 - метилсульфонил - тиено 3,2-Я пиримидина (т, пл. 142 - 144 С) и б г (0,05 мо- ля) тиоморфолип 1-оксида в течение часа нагревают до 100 С, Реакционную смесь выливают на ледяную воду, причем выпадает 2- (4- карбэтоксипиперазино) - 4 - (тиоморфолино- оксид) - тиено 3,2-д пиримидин, который фильтруют на путче, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из толуола. Т. пл.197 - 198=С. Выход продукта 1,8 г (44% от теоретического).Б. Последующий гидролиз в 2-пиперазино- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин проводят аналогично примеру 10 Б, Т. пл. 166 - 168 С. Предмет изобретения 1. Способ получения тиено 3,2-д пиримидинов формулы где К 1 и Кь одинаковые или различные, - незамещенная или замещенная в 4-ом положении бензильным, низшим алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4- диазациклогептано-, морфолино-, тиоморфолино-, тиоморфолино-оксид, тиоморфолино,1- диоксид-, гексагидро,4-тиазепино- или гексагидро,4-тиазепино-оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низшими алкильными радикалами, или диалканоламино-, метил меркаптоэтил метил амино- или метилсульфинилэтилметиламиногруппа;Кз и К 4, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, низшая алкильная группа, фенил или нитрогруппа; причем К, не означает морфолинорадикал, если Кз - атом водорода, метильная группа или фенильный радикал и К 4 - атом водорода или метил,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы461506 22 5. Способ по пп, 1 - 3, отлич ающийс ятем, что в случае, если Х, означает замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркаптогруппу, взаимодействие 5 проводят при 150 - 200 С.6. Способ по пп, 1 - 3, отл ич а ю щи й с ятем, что в случае, если Х 2 означает атом гало- гена, взаимодействие проводят при 0 - 40 С.7. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся 10 тем, что в случае, если Ег означает меркаптогруппу или замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркапто-, сульфинильную или сульфонильную группу, взаимодействие проводят при 100 - 200 С,адикалов Х или Х 2 - огруппа, замещенная ли аралкильным рад ьфинил- или сульфо адикалов Х или Ха и е для К, или К, соотв т взаимодействию с атом галогеалкильным,калом; мерилгруппа имеет указантственно,мином фородин из р на, меркапт арильным и капто-, сул другой из р ное значениподвергаю мул от 04.05.71 - К и К 2, одинаковые или различные, - незамещенная или замещенная в 20 4-ом положении бензильным, низшим алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4-диазоциклогептан-, тиоморфолино-, тиоморфолино-оксид-, тиоморфолино,1- диоксид-, гексагидро,4-тиазепино- или гекса гидро,4-тиазепино-оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низшими алкильными радикалами; или диалканоламином, метил мер каптоэтилметиламино- или метил- ЗО сульфинилэтилметиламиногруппа;Кз и К 4, одинаковые или различные, - атомводорода, низшая алкильная группа или фенил, причем К 2 не означает морфолинорадикал, если К, - атом водорода, метильная 35 группа или фенильный радикал, и К 4 - атомводорода или метил;от 26.07.71 - К, и К - морфолиногруппа; Кз и К 4 - атом галогена или нитрогруппа. где К и еют указанные значени Составитель Р, Карахан Редактор Н. джарагетти Техред О. ГуменюкКоррек ев ц Подписно Тираж 529омитета Совета Министроветений и открытийаушская наб., д. 4/5 682/1 О Изд. ЦНИИПИ Гос а ст624уд р венногопо делам изобМосква, Ж. Типография, пр. Сапунов з и К 4 имеют указанные значения; Н - К, (111) или Н - К, (1 Ч при 0 - 250 С, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли известным способом,2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в растворителе.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии неорганического или третичного органического основания.4. Способ по пп, 1 - 3, отличающийся тем, что в случае, если Х, означает атом гало- гена или замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом сульфинильную или сульфонильную группу, взаимодействие проводят при 100 - 150 С. иоритет по признакам;Взаимодействие в зависимости от реакционноспособности заменяемого радикала проводят при 0 в 2 С и при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства и растворителя (диоксан, гликольдиметиловый эфир, диметилсульфоксид, этанол) или в избытке применяемого амина формул П 1 или 17. Если Е, - атом галогена, замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие предпочтительно ведутпри 100 - 150 С. Если Х, - замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркаптогруппа, то взаимодействиепроводят при необходимости в автоклавепредпочтительно при 150 в 2 С.Если Х - атом галогена, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при 0 - 40 С, Если Х - мерка птогруппа или замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркапто-, сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при 100 в 2 С.При получении соединений общей формулы 1, где К 1 и К - одинаковые, можно также исходить из соединения общей формулы П, где радикалы 2, и Х представляют собой заменяемые радикалы. В данном случае взаимодействие осуществляют в несколько ступеней. При взаимодействии, например, 2,4-тиено 3,2-д пиримидина атом хлора в 4-ом положении заменяется уже при 0 - 40 С, а атом хлора во 2-ом положении - только при повышенных температурах.Для получения соединений общей формулы 1, где К, и/или К означают свободную в 4-ом положении пиперазино- или 1,4-диазациклогептаногруппу, следует иминогруппу в соединении общей формулы П и/или иминогруппу в соответственно замещенном пипера- зине или 1,4-диазациклогептане во время взаимодействия защищать обычной защитной группой, например ацильным радикалом, таким как карбэтокси-, формильный, ацетильный или бензоильный радикал. Защитный радикал можно затем отщеплять, например, гидролизом в присутствии кислоты или основания и при температурах, доходящих до точки кипения применяемого растворителя. Отщепление ацильного радикала при 5-оксидных соединениях осуществляют предпочтительно гидролизом в присутствии основания, например гидроокиси калия.Исходные вещества формулы П получают известными методами. Так, взаимодействием 2,4-дихлортиено 3,2-д пиримидина с соответствующим амином при низких температурах, например при 0 - 40 С, получают соответствующее 2-хлор-аминосоединение общей формулы П.Посредством слабого гидролиза 2,4-дихлортиено 3,2-д пиримидина с эквивалентом гидроокиси щелочного металла при низких температурах получают соответствующий 2-хлор 20 25 зо 35 4 О 50 55 63 65 4-окситиено 3,2-сЦ пиримидина, который затем при более высоких температурах подвергают реакции взаимодействия с соответствующим амином. Получаемое 2-амино-оксисоединение затем переводят в соответствующее 2-амино-галогеносоединение формулы П.Галогеносоединение формулы П с соответствующим меркапто- или оксисоединением в присутствии сильного основания можно переводить в соответствующее замещенное меркапто- или оксисоединение формулы П, полученное соответствующим образом замещенное меркаптосоединение формулы П можно посредством окисления превращать в соответствующее сульфинил- или сульфонилсоединение.Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы П, где Кз и/или К 4 означают атомы галогена или нитрогруппы, получают нитрованием или галогенированием 2,4- окситиено 3,24 пиримидина, переводом в соответствующее 2,4-дигалогенсоединение и последующим взаимодействием с соответствующим амином при низких температурах, например при 0 - 40 С,Полученные соединения общей формулы 1 можно переводить в их соли с кислотами. Такими кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винные или малеиновая. Получение исходных продуктовП р и м е р А, 7 - Бром,4 - дихлортиено 3,2-Н пиримидин.90 г (0,54 моля) 2,4-диокситиено 3,2-д пиримидина (получен из метилового эфира 3- амино-тиофен-карбоновой кислоты и мочевины) суспендируют в 2,5 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до 80 С. К этой смеси при размешивании прикапывают 275 г (1,72 моля) брома и перемешивают в течение 2 час при 80"С. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 500 мл и вливают приблизительно в 2 л воды. Выпадающий в виде кристаллов 7-бром,4-диокситиено 3,2-д 1 пиримидин отсасывают и сушат в вакууме при 100 С (выход сырого продукта 85 г).70 г (0,282 моля) сырого 7-бром,4-диокситиено 3,2-д пиримидина вводят в смесь из 600 мл хлороокись фосфора и 80 мл пиридина. При нагревании приблизительно до 60 С вещество, окрашиваясь в темный оттенок, почти полностью растворяется, Для завершения реакции его нагревают еще в течение 2 час до кипения с обратным холодильником. Избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме и остаток осторожно примешивают к ледяной воде. Водную фазу экстрагируют хлороформом и сушат безводной содой. Растворитель удаляют в вакууме и остающийся кристаллический остаток дважды экстрагируют из этанола/диоксана при добавке активированного угля. Т. пл. 177,5 - 178,5 С. Выход продукта 40 г (50/О от теоретического).5Вычислено, %, С 25,40; Н 0,36; Вг 28,18; Х 9,88; 5 11,30.С,НВгС 1,К,Я (мол, в. 284,0),Найдено, : С 25,80; Н 0,52; Вг 27,90; К 9,86; Я 11,35,П р и м е р Б. 2,4,6-Трихлортиено 3,2-с 1 пиримидин и 2,4,7-трихлортиено 3,2-д пиримидин,200 г (1,19 моля) 2,4-диокситиено 3,2-д пиримидина суспендируют в 3 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до кипения с обратным холодилы 1 иком. В суспензию в течение 5 час вводят 120 г (1,7 моля) хлора, причем вещество, окрашиваясь в коричневый цвет, растворяется. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 1 000 мл и к ней добавляют 2 кг льда. Выпадающую в виде кристаллов смесь из 6-хлор,4-диокситиено 3,2-д пиримидина и 7-хлор,4-диокситиено 3,2-д пиримидина отсасывают, промывают ацетоном и при 100 С сушат в вакууме (выход сырого продукта 160 г). Полученный сырой продукт суспеидируют в 1,4 л хлороокиси фосфора и в теченис 8 час кипятят с обратным холодильником. Получают темный прозрачный раствор. Реакционную смесь в вакууме сгущают приблизительно до 400 мл и затем осторожно вливают в 2 л ледяной воды. Водную фазу пять раз экстрагируют каждый раз 500 мл хлороформа. Соединенные хлороформные фазы обесцвечивают обработкой активированным углем, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток (150 г) разделяют хроматографией на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,05 - 0,2 мм; растворитель: гексан /хлористы й метилен = 1: 3) . После элюирования незначительного количества 2,4,6,7-тетрахлортиено 3,2-д пиримидина элюируют фракцию 2,4,6-трихлортиено 3,2-д пиримидина и затем фракцию 2,4,7-трихлортиено 3,2-Ы пиримидина. Однородные фракции сгущают досуха и перекристаллизовывают: а) 2,4,6,7-тетрахлортиено 3,2-д пиримидин. Выход 1,6 г; т. пл. 118 - 120 С.Вычислено, %: С 26,32; Н 0,00; К 10,22, С,С 1 К,Я (мол. в, 273,94).Найдено, %: С 26,25; Н 0,17; И 10,27;б) 2,4,6-трихлортиено 3,2-И пиримидин. Выход 70 г (24,6% от теоретического); т. пл.144 С (этанол).Вычислено, %. С 30,05; Н 0,42; М 11,72; Ь 13,40.СзНС 1 з%5 (мол. в, 239,53).Найдено, %: С 29,55; Н 0,32; 1 ч 12,14;5 13,61;в) 2,4,7 - трихлортиено 3,2-д пиримидин. Выход 40 г (14,1 % от теоретического), т. пл.177,5 - 178,5 С.Вычислено, %: С 30,05; Н 0,42; М 11,72.СзНС 1 зКа 8 (мол. в, 239,53).Найдено, %. С 30,10; Н 0,39; М 11,94. 5 10 15 20 25 З 0 35 40 45 50 55 60 55 Пример В. 2,4- Дихлор - 6- нитротиено 3,2-дпиримидин и 2,4-дихлор-нитротиено 3,2-д пиримидин.В смесь из 400 мл концентрированной серной кислоты и 400 мл дымящейся азотной кислоты, сильно перемешивая в течение часа, при температуре от - 5 до - 2 С, по порциям добавля 1 от 142,5 г (0,85 моля) 2,4-диокситиено 3,2-/ пиримидина. После образования прозрачного раствора реакционную смесь выливают на лед, отсасывают выпадающую в виде кристаллов смесь из 2,4-диокси-нитротиено 3,2-сЦ пиримидина и 2,4-диокси-нитротиено 3,2-д пиримидина, промывают водой до нейтрального состояния и сушат в вакууме (выход сырого продукта 112 г).Полученный сырой продукт с 500 г хлорокиси фосфора и 75 мл пиридина нагревают до кипения с обратным холодильником до образования прозрачного красно-коричневого раствора (приблизительно 4 часа). Избыточную хлорокись фосфора удаляют в вакууме и остаток осторожно выливают на лед. Выделившийся светло-коричневый сырой продукт отсасывают, промывают водой до нейтрального состояния, сушат в вакууме и разделяют посредством хроматографии на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2 - 0,5 мм, растворитель: гексан/уксусный эфир =5: 1), Злюируют одну за другой две однородные фракции, сгущают их досуха и перекристаллпзовывают:а) 2,4-дихлор- нитротиено 3,24 пиримидин, Выход 21 г (16% от теоретического); т. пл. 171 С (изопропанол),Вычислено, %, С 28,80; Н 0,40; С 1 28,37; Х 16,80; 8 12,82.СзНС 1 зКзОз 8 (мол, в. 250,08).Найдено, %. С 29,00; Н 0,49; С 1 28,70; К 16,57; 8 12,70;б) 2,4-дихлор- нитротиено 3,2-д пиримидин. Выход 19,5 г (14,8% от теоретического), т. пл, 205 С (этанол/уксусный эфир).Вычислено, %: С 28,80; Н 0,40; И 16,80;5 12,82.СзНС 1 эМзОз 5 (мол. в, 250,08),Найдено, %. С 28,90; Н 0,59; К 17,17;5 12,78.П р и м е р Г. 2-Хлор-морфолино-нитротиено 3,2-д пиримидин,Смесь из 2,5 г (0,01 моля) 2,4-дихлор-нитротиено 3,2-с/ пиримидина, 2,6 г (0,03 моля) морфолина и 100 мл этанола в течение 5 час перемешивают при комнатной температуре и затем добавляют двойное количество воды, желтые кристаллы отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола/ диоксана.Выход продукта 2,5 г (83,0% от теоретического); т. пл. 272 С,Вычислено, %, С 39,95; Н 3,02; С 1 11,78, ч 18,63; 5 10,66,СэНэС 1 ИОзЯ (мол. в. 300,74).Найдено, %. С 40,05; Н 2,94; С 1 11,95; Х 18,47; 8 10,42.Получение целевых продуктов П р и м е р 1. 7-бром-пиперазино - 4-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин.К расплаву из 10 г безводного пиперазинапри 140 С, размешивая, добавляют б г(0,016 моля) 7-бром-хлор- (тиоморфолино 1-оксид) -тиено 3,2-д пиримидина (т. пл,215 С) и смесь в течение 15 мин выдерживают при 140 С. После охлаждения реакционную смесь наливают на воду и экстрагируютхлороформом. Хлороформную фазу сушат надсульфатом натрия, сгущают досуха и остатокдважды перекристаллизовывают из изопропанола, Выход продукта 5 г (73,5% от теоретического), т. пл. 229 С,Вычислено, %: С 40,40; Н 4,36; Вг 19,20;5 15,40.С 4 НиВгХОБ (мол. в. 416,37).Найдено, /о: С 40,45; Н 4,34; Вг 19,23;Ь 15,21.Полученное основание растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с этанольной соляной кислотой. Гидрохлорид осаждают эфиром и перекристаллизовывают изизопропанола/воды. Т. пл. 256 - 258 С.Вычислено, %; С 35,71; Н 4,50; Я 14,87;С 1 7,53; Вг 16,97.С 4 НЗВгХОЬ НС 1НО (мол. в, 470,86).Найдено, /О. С 36,02; Н 4,32; 8 14,85;С 1 7,55; Вг 17,20.Аналогичным способом получают следующие соединения;- 7-бром- пиперазино-морфолинотиено3,24 пиримидин из 7-бром-хлор-морфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 212 С) ипиперазина. Т, пл. 184 - 185 С;- 7-бром- диэтаноламино-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидин (из 7 бром-хлор-(тиоморфолино- оксид)-тиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 215 С) и диэтаноламина. Т. пл. 210 в 2 С (диоксан);- 7-бром-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-сЦ пиримидин из 7-бром-хлортиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл,189 в 1 С) и пиперазина, Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды)296 в 2 С (изопропанол/вода);- 7-бром-пиперазино - 4-(тиоморфолино 1,1-диоксид)-тиепо 3,2-д пиримидин (из 7 бром-хлор-(тиоморфолино - 1,1-диоксил)тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 298 С) и пиперазина, Т. пл. гидрохлорида 299 в 3 С(этанол/вода),- 7-хлор-морфолино - 2 - пиперазинотиено3,24 пиримидин из 2,7-дихлор-морфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 186 в 1 С)и пиперазина. Т, пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 256 С с разложением (этанол/вода);- 7-хлор-пиперазино- (тиоморфолинооксид)-тиено 3,2-д пиримидин из 2,7-дихлор 4-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,24 пиримидина (т. пл. 244 - 245 С) и пиперазина.Т. пл. 245 - 246,5 С (ксилол); 510 15 20 25 зо 35 45 50 55 оо 65 8.- 7-хлор- пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 2,7-дихлор-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл.179"С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды) 288=С (разложение).- 7-хлор-пиперазино - 4 - (тиоморфолино,1-диоксид) -тиено 3,2-а пиримидин из 2,7- дихлор- (тиоморфолино,1 - диоксид) -тиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 312 - 313 С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 3 молями кристаллизационной воды) 281 С (разложение);- 7-хлор-диэтаноламино - 4- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидин из 2,7- дихлор - 4 - (тиоморфолино- оксид) -тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 244 - 245 С) и диэтаноламина. Т. пл, 179 - 180 С;- 6,7-дихлор-пиперазино- (тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидина из 2,6,7- трихлор- (тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидина (т. пл. 207 в 2 С) и пиперазина, Т. пл. 230 в 2 С (изопропанол);- 7-хлор-(И-метилпиперазино) - 4 - (тиоморфолино- оксид)-тиено 3,2-Я пиримидин из 2,-дихлор-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 244 в 2 С) и Х-метилпиперазина. Т. пл. 140 С (изопропанол).П р и м е р 2, 4-морфолино-нитро-пиперазинотиено 3,2-сЦ пиримидин,Раствор из 2,26 г (0,0075 моля) 2-хлор- морфолино- нитротиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 208 С) и 6,5 г (0,075 моля) безводного пиперазина в 50 мл диоксана в течение 30 мин нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения темно-оранжевую реакционную смесь поглощают в хлористом метилене, трижды промывают водой, сушат пад сульфатом натрия и фильтруют над активным углем. Остающиеся после сгущения кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола. Т, пл. 202 - 205 С. Выход продукта 2,0 г (76% от теоретического).Вычислено, %: С 48,00; Н 5,17; Х 24,00;5 9,14,С 14 НеИ 60 з) (мол. в, 350,41).Найдено, о/о. С 47,90; Н 5,14; И 23,70; 8 9,22.Аналогичным способом получают следующие соединения:- 7-нитро-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-нитро- тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 217 С) и пиперазина (время реакции 3 часа). Т. пл. гидрохлорида 282 С (этанол/вода);- 7-нитро- пиперазино-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2 и пиримидин из 2-хлор- нитро 4- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 216 - 218 С) и пиперазина (время реакции 3 часа). Т. пл, гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 245 С (разложение);- 7-нитро-пиперазино- (тиоморфолино,1-диоксид) -тиено 3,24 пиримидин из 2- хлор-нитро- (тиоморфолино - 1,1-диоксид)тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 267 С) и пиперазина (время реакции 2 часа). Т. пл, гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды 330 С (этанол/вода);- 4-морфолино-нитро - 2 - пиперазинотиено 3,2-сУ пиримидин из 2-хлор-морфолиио- нитро-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 272 С) и пиперазина (70 С, 30 мин). Т. пл. 196 С (разложение);- 6-нитро-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-Д пиримидин из 2-хлор-нитро- тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл.222 С) и пиперазина (80 С, 30 мин). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 330 С (этанол/вода);- 6-нитро-пиперазино- (тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-й пиримидин из 2-хлор- нитро-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 293 С, разложение) и пиперазина (80 С, 1 час). Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 330 С (этанол/вода);- 6-иитро-пиперазино- (тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 2- хлор-нитро-(тиоморфолино - 1,1-диоксил)- тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 269 С) и пиперазина (60 С, 30 мин). Т, пл. 300 С;- 6-хлор - 4-морфолино - 2-пиперазинотиено 3,2-д пиримидин из 2,6-дихлор-морфолинотиено 3,2-И пиримидина (т. пл. 169 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником), Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 глоля кристаллизационной воды) 195 С с разложением(этанол/вода);- 6-хлор-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 2,6-дихлор-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т, пл.165 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 265 С с разложением (этанол/вода);- 6-хлор-пиперазино - 4 -(тиоморфолино,1-диоксид)-тиено 3,2-д пиримидин из 2,6- дихлор-(тиоморфолино - 1,1-диоксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 237 в 2 С) и пиперазина (2 часа с обратным холодильником). Т, пл. гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 280 С (разложение);- 6-хлор-пиперазино - 4 - (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-И пиримидин из 2,6-дихлор- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 263 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной волы) 208 С (разложение). П р и м е о 3. 2-Пиперазино - (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидин, Смесь из 10 г (0,035 моля) 2-хлор- (тиоморфолино- оксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 233 С) и 14 г (0.088 моля) 1-карбэтоксипиперазина в течение 20 мин нагревают до 150 С и после охлаждения вливают в ледяную воду, Выпавший 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-сХ пиримидин от 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 сасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из толуола.Выход продукта 10,2 г (73% от теоретического), т, пл. 197 - 198"С.Вычислено, %: С 49,97; Н 5,65; Х 17,10;5 15,63.С 7 Н.зХОзЯ (мол в 40954)Найдено, %: С 50,25; Н 5,60; М 17,05;5 15,84,Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанногокарбэтоксипиперазино.Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанногокарбэтоксипиперазинового соединения, 12 г(0,214 моля) гидроокиси калия и 250 мл изопропанола в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме удаляют почти весь растворитель, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворительудаляют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола, Вьгходпродукта 6,5 г (78% от теоретического), т. пл.166 в 1 С,Вы тислено, %: С 49,80; Н 5,78; М 20,74.С 4 Н 9%05 (мол. в. 337,46).Найдено, %; С 49,60; Н 5,91; Х 20,70.Аналогичным образом получают следующиесоединения:- 6-метил - 4-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-Ы пиримидин из 4-(4 карбэтоксипиперазино)-2 - хлор- метил-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 167 С) и тиоморфолин-оксида и путем последующегоомыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 6-метил - 2- (тиоморфолино - 1-оксид)тиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 230 С). Т. пл,248 С (этанол/диоксан);- 4-пиперазино- (тиоморфолино-оксид)тиено 3,2-д пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор - тиено 3,2-д пиримидина(т, пл. 145 - 146 С) и тиоморфолин-оксида ипутем последующего омыления полученного 4(4-карбэтоксипиперазино) -2 - (тиоморфолино 1-оксид) - тиено 3,2-й пиримидина (т. пл.196 в 1 С). Т. пл. 212 в 2 С (изопропанол);- 4 - пиперазино - 2 - тиоморфолино - тиено3,2-д пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2 - хлор - тиено 3,2-д пиримидина(т. пл. 145 в 1 С) и тиоморфолина и путемпоследующего омыления полученного 4- (4 карбэтоксипиперазино) -2 - тиоморфолино-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 154 в 1 С).Т. пл. дигидрохлорида (содержит 1 моль кристаллизаиионной воды) 294 С с разложением(изопропанол/вода);- 4-пиперазино- (тиоморфолино,1-диоксид) -тиено 3.2-д пиримидин из 4 - (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-тиено 3,2-Лпиримилина (т. пл. 145 в 1 С) и тиоморфолин,1 диоксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -2- (тиоморфолино,1- диоксид) - тиено 3,2-с( пиримидина (т, пл. 230 - 231 С). Т. пл, дигидрохлорида 245 С с разложением (диоксан/вода);5 10 1520 25 зо 35 40 45 50 55 60 65- 7-метил-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 4-(4- карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-метил-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 117 С) и тиоморфолин-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)-7-метил - 2-(тиоморфолино - 1-оксид)- тиено 3,2-сЯ пиримидина (т. пл. 203 С). Т. пл.204 С (уксусный эфир/изопропанол);- 7-метил-пиперазино - 4-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-сЦ пиримидин из 2-хлор- метил-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 239 С) и 1-формилпиперазина или 1-ацетилпиперазина, или 1-бензоилпиперазина и путем последующего омыления полученного 2- (4-формилпиперазино) - 7-метил - 4- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидина (т, пл. 186 С) или 2-(4-ацетилпиперазино) -7 - метил - 4-(тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 214 - 21/ С) или 2-(4-бензоилпиперазино) -7-метил-(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 211 - 213 С). Т. пл. дигидрохлорида (содержит 0,5 моля кристаллизационной воды) 240 С;- 6-метил- (2-метилмеркапто-этил) - метиламино - 4-пиперазино - тиено 3,2-д пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-метил-тиено 3,2-Ы пиримидина (т. пл.16TС) и (2-метилмеркаптоэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-метил - 2-(2- метилмеркаптоэтил) - метиламино -тиено 3,2- д пиримидина (т, пл. 105 - 107 С), Т. пл.122 С ( изопропанол);- 6-метил-(2-метилсульфинилэтил) - метиламино - 4 - пиперазино-тиено 3,2-сЦ пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино)-2-хлор-метилтиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 167 С) и (2-метилсульфинилэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного 4-(4- карбэтоксипиперазино) - 6-метил-(2- метилсульфинилэтил) - метиламино) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 124 С), Т. пл. дигидрохлорида 232 С с разложением (изопропанол);- 6-хлор- пиперазино- тиоморфолинотиено 3,24 пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2,6-дихлортиено 3,2-И пиримидина (т, пл. 178 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-хлор- тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 157 С). Т, пл.194 С (изопропанол/бензил);- б-хлор-морфолино - 4-пиперазинотиено 3,2-с пиримидин из 4 - (4 - карбэтоксипиперазино) - 2,6 - дихлортиено 3,2-И пиримидина (т. пл. 178 С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4- карбэтоксипиперазино) - 6-хлор-морфолинотиено 3,2-Я пиримидина (т, пл. 15TС), Т. пл, 178 в 1 С;в 6-хлор - 4-пиперазино-(тиоморфолино- оксид) - тиено 3,24 пиримидин из 4-(4-карбэтоксипилеразино) - 2,6 - дихлортиено 3,2-Я пиримидина (т. пл. 178 С) и тиоморфолин- оксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор- (тиоморфолино - 1-оксид) - тиено 3,2-с пиримидина (т. пл. 242 С), Т. пл. 260 С (этанол/диоксан);- б-хлор - 4-пиперазино- (тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-Ы пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2,6 - дихлортиено 3,2-Я пиримидина (т. пл. 178 С) и тиоморфолин,1-диоксида и путем последующего омыления 4- (4-карбэтоксипиперазино) -б-хлор - (тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 248 - 250 С). Т. пл, 255 - 257 С;- 7-хлор-морфолино- пиперазинотиено 3,2-а пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 174 - 175 С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 7-хлор-морфолинотиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 193 С), Т. пл, 121 - 124 С (лигроин);- 7-хлор - 4-пиперазино - 2-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин (т. пл. 174 - 175 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)- 7-хлор- тиоморфолипотиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 171,6 в 1,5 С). Т, пл. 151,5 - 152,5 С.- 7-хлор - 4-пиперазино- (тиоморфолино- оксид)-тиено 3,2-сЦ пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазипо) - 2,7 - дихлортиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 174 175 С) тиоморфолин-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4 - карбэтоксипиперазино) - 7- хлор- (тиоморфолино - 1-оксид) -тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 197 - 199 С). Т. пл. 237 - 238 С (толуол);- 7-хлор - 4-пиперазино- (тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-И пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено 3,2-Ы пиримидина (т. пл. 174 в 1 С) и тиоморфолин,1-диоксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 7-хлор- (тиоморфолино,1-диоксид)- тиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 232 С). Т. пл.231 С (этанол/диоксан);- 7-хлор-пиперазино - 4 - (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидин из 2.7-дихлор- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 246 С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего о ыления полученного 2-(4-карбэтоксипиперазино)-7-хлор-(тиоморфолино- оксид) - тиено 3,2-И пиримидина (т. пл. 238 С). Т. пл, 245 в 2 С (ксилол);- б-хлор-пиперазино - 4 - (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 2,6-дихлор- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидина (т, пл, 263 С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего омыления полученного 2- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор- (тиоморфолино- оксид) -тиено 3,2-д пири- милина (т. пл. 188 С). Т. пл, дигидрохлорида(1 молем кристаллизационной воды) 208 С (разложение).- 7-бром- пиперазино- тиоморфолинотиено 3,2-й пиримидин из 7-бром- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлортиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 216 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 7- бром- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-тиоморфолинотцецо 3,2-д пиримидина (т. пл, 177,5 - 178 С). Т. пл. гидрохлорида 314 С (разложение);- 7-бром - морфолино - 4 - пиперазинотиено 3,2-д пиримидина из 7-бром- (4-карбэтоксипиперазино) - 2 - хлортиено 3,2-д пиримидица (т. пл. 216 С) и морфолина н путем последующего омыления полученного 7-бром- (4-карбэтоксипиперазино) - 2 - морфолинотиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 192 - 193 С) . Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 307 С (разложение);- 7-метил- пиперазино- тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-метилтиено 3,2-д пиримидина (т, пл, 117 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -7 - метил - 2-тиоморфолино-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл.149 С). Т. пл. дигидрохлорида 305 в 3 С с разложением (изопропанол/вода),П р и м е р 4. 7-Метил-пиперазино-(тиоморфолино,1 - диоксид) -тиено 3,2-сЦ пиримидин.В расплав из 30 г (0,35 моля) безводного пиперазина при 140 С, размешивая, по порциям добавляют 10,6 г (0,033 моля) 2-хлор- метилв (тиоморфолино,1 - диоксид)-тиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 244 С) и выдерживают в течение 30 мин при 140 С.После охлаждения добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом, Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат няд сульфатом натрия и удаляют раствори- тель в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографии на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2 - 0,5 мм, растворитель: метанол/уксусный эфир/аммиак= =20: 20: 1), Однородные фракции соединяют и упаривают.Остаток поглощают в этаноле, путем добавки этацольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид и перекристаллизовывают из этанола/воды.Т, пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды), начиная с 200 С.Выход продукта 12 г (76,3% от теоретического).Вычислено, %: С 37,80; Н 5,71; С 1 14,87; И 14,69; 8 13,45.С,;,Н 21 И;0,5 2 НС 1 2 НО (мол. в. 476,47), Найдено, %: С 37,75; Н 5,52; С 1 14,79; И 14,45; 5 13,34,Аналогичным способом получают следующие соединения:- 6-метил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолино 5 о 15 20 25 зо 35 4 О 45 5 о 55 60 65 тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-б-метил- тиоморфолицотиепо 3,2-й пиримцдица (т. пл.158 в 60"С) и пиперазина, Т, пл. дигидрохлорида (с 1 молем крцсталлцзацнонцой ВОды) начиная с 257 С (этанол);-- 4 - (гсксагидро,4-гиязеппно)-2-пиперазинотиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-(гексагидро,4-тиазепино) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 130=С) и пиперазица. Т, пл. 142 С (лигроин);- 2 - (1,4-диазациклогептано) - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-г/ пиримидин из 2-хлор- тиоморфолинотиепо 3,2-с( пиримидина (т. пл.173 в 74=С) и 1,4-диазациклогептана. Т. пл, дигидрохлорндя 265 С (этяцол,:- 2-(1 4 - диазяциклогептано) - 6-метил- тиоморфолинотцецо 3,2-г/ пиримцдин из 2- хлор-б-метил - 4 - тиоморфолинотпено 3,2-д пиримцдцпя (т. пл. 158 в 1 С) и 1,4-диазациклогептаца. Т. пл. 116 в 1 С. Т. пл. дцгидрохлорида 248 в 2 С;- 6-фенил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор - 6-фенил- тиоморфолинотиено 3,2-Й пиримидина (т. пл.183 в 1 С) и пиперазица. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 260 С с разложением (метанол);- 4- (2-метилтцоморфолино - 1-окснд) -2-пиперазинотиено (3,2-Г пиримидин цз 2-хлор- (2-метилтиоморфолино-оксид) -тцено 3,2-сМ пирцмидина (т, пл, 229 - 230 С) ц пцперазина, Т. пл. 124 - 126-С (ксилол/петролейный эфир);- 2- (2,5-диметилпиперазино) - 4- (тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-д пиримцдиц из 2- хлор- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-1 пиримидина (т. пл. 233 С) и 2,5-димстилпиперазина, Т, пл. дигидрохлорича (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 300 - 304 С с разложением (метанол/ацетон);- 2- (1,4-диязациклогептяно) - 4- (тиоморфолино- оксид)-тиено 3,2-с( пцримцдцн из 2- хлор- (тиоморфолино - 1-оксид) -тиецо 3,2-сЦ пиримидина (т. пл, 233 С) и 1.4-диазяциклогептаца. Т. пл. дигидрохлоридя 315 в 3 С с разложением (этанол/вода);- 2-пиперазино- (гексагидро - 1.4-тиязепино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидиц цз 2-хлор-(гексагидро - 1,4-тиазепицо-оксцд) - тцецо 3,2-Ы пиримидина (т. пл, 190 С) и пнперазица. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизациоцной воды) 268 в 2 С с разложением (изопропянол/вода);- б-метил-пиперазино - 4- (тиоморфолицо-оксид) -тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор- метил- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-г/ пиримидина (т. пл. 228 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристяллцзаццоццой воды), начиная с 235 С (изопропанол/ /вода);- 6,7-диметил- пиперазицо- (тцоморфолино- оксид)-тиено 3,2-д пиримидиц из 2- хлор,7-диметцл- (тцоморфолпно --оксцд)- тиено 3,2-с/ пиримидина и пиперязина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационцой воды) 270 С (разложение);15- 4- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино- пиперазинотиено (3,2-д пиримидин из 2-хлор- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино-тиено 3,2-сЦ пиримидина (т, пл. 108 в 1 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 265 в 2"С (изопропанол/вода);- 4-(2-метилсульфинилэтил) - метиламино-пиперазинотиено 3,2-д пиримидин из 2- хлор-(2 - метилсульфинилэтил)-метиламинотиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 169 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды) 246 С (разложение);- 7-метил- пиперазино - 4-тиоморфолинотиено 3,2-И пиримидин из 2-хлор-метил- тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т. пл.103 в 1 С) и пиперазина. Т. пл. 126 в 12 (петролейный эфир 50 - 70 С);- 4- (4-метилпиперазино) - 2 - (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор- (4-метилпиперазино) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 117 - 118 С) и тиоморфолин-оксида. Т. пл, 177 - 179 С;- 6-метил - 2- (4-метилпиперазино) - 4 - тиоморфолино-тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-метил- тиоморфолинотиено 3,2-Я пиримидина (т. пл. 158 - 160=С) и 1-метилпиперазина. Т, пл. дигидрохлорида 300 в 3 С. П р и м е р 5. 2-Пиперазино-(тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-Н пиримидин.Смесь из 9,1 г (0,03 моля) 2-хлор-(тиоморфолино,1-диоксид) - тнено 3,2-с/ пиримидина (т, пл. 264 С) и 20 г (0,232 моля) безводного пиперазина, размешивая, нагревают до 130 в 1 С до получения прозрачного расплава (приблизительно через 30 мин). После охлаждения реакционную смесь поглощают в хлористом метилене, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом. Затем отфильтровывают не- растворившиеся части и из фильтрата добавкой этанольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Отсасывают и перекристаллизовывают из метанола/воды. Т, пл. дигидрохлорида 270 С (разложение), Выход 11,8 г (92,3 о/о от теоретического),Вычислено, %: С 39,45; Н 4,96; С 1 16,62;8 15,03.СН,9 И;05 2 НС 1 (мол. в. 426,20).Найдено, /о. С 39,20; Н 5,23; С 16,45;8 14,95,Аналогично получают следующие соединения:- 2-пиперазино - 4- (тиоморфолино-оксид)- тиено 3,2.-сУ пиримидин из 2-хлор- (тиоморфолино- оксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 233 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (1 молем кристаллизационной воды) 303 в 3 С с разложением (этанол/вода), Т, пл. 166 в 1 С (изопропанол);- 2 - пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-д 1 пиримидин из 2-хлор-тиоморфолино 5 0 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 63 65 16тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 13 - 174 С) и пиперазина, Т, пл. основания 154 в 1 С (уксусный эфир/петролейный эфир=5: 1);- 6,7-диметил - 2-пиперазино- тиоморфолинотиено 3,24 пиримидин из 2-хлор,7-диметил - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-Ы пиримидина (т. пл. 128 С) и пиперазина. Т. пл, 123 - 125 С (ацетон);- 4- (2-метилтиоморфолино) -2 - пиперазинотиено 3,2-а пиримидин из 2-хлор- (2-метилтиоморфолино) - тиено 3,2 - д пирпмидина (т. пл. 157 в 15) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида 263 в 2 С (этанол/ацетон);- 6-фенил - 2-пиперазино - 4-(тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено 3,2-дпиримидин пз 2- хлор-фенил - 4- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-сЦ пиримидина (т. пл. 137 - 138,5 С) и пиперазина. Т. пл. 198 в 2 С (изопропанол);- 2,4-ди-(тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидина (т. пл.233 С) и тиоморфолин-оксида. Т, пл. основания 230 в 2 С (этанол/эфир);- 7-метил-пиперазино - 4-(тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор- метил 4 - (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,24 пиримидина (т. пл, 239 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 243 С с разложением (этанол). Т. пл. основания 228 в 2 С (диоксан).Смешением метанольного раствора указанного основания с эквивалентными количествами кислоты можно получать следующие соли:сульфат - С-,НХ;05 Н,ЯО 4 2 НО (т. пл., начиная с 170 С, этанол/вода);меленнат - С 1,НКоОЬ С 4 Н 04 (т, пл.188 С);- 2 - (4-метилпиперазино) - 4- (тиоморфолипо-оксид)-тиено 3,24 пиримидин из 2-хлор-(тиоморфолино- оксид) -тиено 3,2-д пиримидипа (т. пл. 233 С) и 1-метплпиперазина. Т. пл, дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 305 С (разложение);- 2-(4-бензилпиперазино)-7 - метил-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-метил-(тиоморфолино-оксид)- тиено 3,2-Ипиримидина (т. пл. 239 С) и 1- бепзилпиперазина, Т. пл. 179 С (изопропанол);- 2-(4-оксиэтилпиперазино) - 4 -(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-И пиримидин из 2- хлор 4- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Ы пиримидина (т. пл, 233 С) и 1-оксиэтилпиперазипа. Т. пл. 120 в 1 С (вода);- 2-диэтаноламино - 7-метил-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-И пиримидин из 2- хлор-метил - 4-(тиоморфолино-оксид)- тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 239 С) и этиэтаноламина. Т. пл. 148 в 1 С (уксусный эфир),- 7-метил-(4-метилпиперазино) - 4 -(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Я пиримидин из 2-хлор-метил-(тиоморфолино- оксид)- тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 239 С) и И- метилпиперазина. Т. пл. основания 213 С (изопропанол/вода);18 17- 7-метил-(4-метилпиперазино) - 4 - (тиоморфолино,1 - диоксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-метил- (тиоморфолино,1-диоксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т, пл, 244 С) и М-метилпиперазина. Т. пл. основания 18 С (изопропанол);- 2,4-ди - тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин из 2-хлор-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидина (т, пл. 173 в 1 С) и тиоморфолина, Т. пл. основания 137 в 1 С (этанол). П р и м е р 6. 2-Пиперазино 4-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин.2-Бром- (тиоморфолино - 1-оксид)-тиено3,2-а пиримидин (т. пл. 247 С, разложение)и пиперазин аналогично примеру 5 подвергают взаимодействию 10-мин нагреванием приблизительно до 110"С. Т. пл. дпгидрохлорида(с 1 молем кристаллизационной воды) 303 -305 С с разложением (этанол/вода).Аналогичным способом получают следующие соединения;- 2-пиперазино-тиоморфолинотиено 3,2-дпиримидин из 2-бром-тиоморфолинотиено3,2-дпиримидина (т. пл. 165 С) и пиперазина. Т. пл, 154 - 155 С (уксусный эфир/этанол=5: 1);- 2-пиперазино 4 -(тиоморфолино,1-диоксид) -тиено 3,24 пиримидин из 2-бром- (тиоморфолино,1-дисксид) - тиено 3,2-с/ пиримидина (т. пл. 229 в 2 С) и пиперазина, Т. пл,дигидрохлорида 270 С с разложением (метанол/вода) .П р и м е р 7. 2-Пиперазино-тиоморфолинотиено 3,2-д пиримидин,Смесь из 3 г (0,0106 моля) 2-метилмеркапто-тиоморфолино - тиепо 3,2-сЦ пиримидина(т. пл. 137-"С) и 20 г (0,23 моля) безводногопиперазина в течение 20 час нагревают в автоклаве до 200 С, после охлаждения реакционную смесь поглощают в хлороформе, несколько раз промывают водой, сушат надсульфатом натрия и растворитель удаляют ввакууме. Полученный остаток очищают путемтрехкратной перекристаллизации из уксусногоэфира /петролейного эфира. Т. пл. 152 -153,5"С. Выход продукта 1,45 г (43% от теоретического).Аналогичным способом получают следующие соединения;- 2-пиперазино - 4-(тиоморфолино-оксид)тиено 3,2-д пирпмпдин из 2-метилмеркапто 4-(тиоморфолипо-оксид) - тиепо 3,2-д пиримидина (т, пл. 204 в 2 С) и пипсразина.Т. пл. 166 в 1 С (пзопропапол);- 7-метил-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиепо 3,2-д пиримидин из 7-метил-метилмеркапто.4 - тиоморфолинотиено 3,2-Я пиримидипа и пиперазина. Т. пл. 126 в 1 С (петролейный эфир, т. кип., 50 - 70 С);-- 7-метил-пиперазино - 4-(тиоморфолино 1-оксид) -тиено 3,24 пиримидпн из 7-метил 2-метилмеркапто- (тиоморфолино-оксид)тиено 3,2-д пиримидина и пиперазина, Т. пл.228 - 230 С (диоксан); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65- 7-хлор-пиперазино-(тиоморфолино - 1- оксид)-тиено 3,2-д пиримидин из 7-хлор- метилмеркапто- (тиоморфолино - 1-оксид)- тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 224 в 2 С). Т. пл. 245 - 246 С (ксилол);- 6-хлор-пиперазино - 4 - (тиоморфолино-оксид)-тиено 3,2-д пиримидин из 6-хлор-метилмеркапто-(тиоморфолино - 1-оксид)- тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 253 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 208 С с разложением (ксилол),П р и м е р 8. 2-Пиперазино-(тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-Й пиримидин.В расплав из 5,2 г (0,06 моля) безводного пиперазина, размешивая, при 140"С по порциям добавляют 1,7 г (0,0054 моля) 2-метилсульфинил- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл, 241 С). По окончании добавки нагревают еще в течение получаса до 140 С. Затем охлаждают, добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформпую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме удаляют раствори- тель. Остаток очищают хроматографией на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2 - 0,5 мм, растворитель: метанол/уксусный эфир/аммиак=10: 10: 1). Однородные фракции соединяют и упаривают. Остаток поглощают в этаноле, дигидрохлорид осаждают добавкой этанольной соляной кислоты и перекристаллизовывают пз этанола/воды.Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 303 в 3 С. Выход продукта 1,1 г (47,5% от теоретического).Аналогичным способом получают следующие соединения:- 7-метил-пиперазино- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-д пиримидин из 7-метил-метилсульфинил- (тиоморфолино-оксид)- тиено 3,2-д пиримидина и пиперазина. Т. пл.228 - 230 С (диоксан);- 7-хлор - 2-пиперазино- (тиоморфолино-оксид) -тиено 3,2-Й пиримидин из 7-хлор- метилсульфинил -4 - (тиоморфолино-оксид)- тиено 3,2-И пиримидина (т. пл. 246 - 247 С) и пиперазина. Т. пл. 245 - 246,5 С (ксилол);- 6-хлор- пиперазино- (тиоморфолино-оксид) - тиено 3,2-д пиримидин из 6-хлор-метилсульфинил- (тиоморфолино - 1-оксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 288 С) и пиперазина. Т, пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 208 С (разложение).При мер 9. 2-Пиперазино- (тиоморфолино - 1,1-диоксид) - тиено 3,24 пиримидип.Смесь из 1,73 г (0,005 моля) 2-метилсульфопил 4 - (тиоморфолино - 1,1-диоксид) - тиено 3,2-д пиримидина (т. пл. 286 С, разложение) и 4,3 г (0,05 моля) безводного пиперазина, размешивая, нагревают до 140 С до получения прозрачного коричневого расплава (приблизительно 30 мин). После охлаждения реакционную смесь поглощают в хлороформе, промывают водой и растворитель удаляют в