333759

33759 Н И ЕНИ Союз СоеетскивСоциалистически опублин У 655/23-4) М. Кл. С 07 с 103/72 онитет по дела аобретеннй н открытнпри Совете МинистровСССР УДК 547.461.054.21ллетеньия 16 Х.1972 Авторыизобретен ИностранцыХанс Цуттер и Йозеф Бруни(Швейцария) Ханс Суте явит ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИДОВ ТЕТРАЙОДТЕРЕФТАЛЕВО КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙрильной группой двухвый радикал; осооу получения ерефталевой кисользованы в каеществ. Известен в тетрайодтереолученные целе- слабо выраженйства.ений с улучшенся способ полу О фталевой кислоится к сп етрайодт быть исп астных в иглицидо однако п уживают тные сво я соедин редлагает райодтере ил ле амещенныи ый алкилен се и - Я морфолин а, который ой группой ного эфир б состоит обного про ислоты, на о эфира, с Р, --1 1СО-И - опииен - СООН М ВгНЮ - алкопен- ОООР О - 11 имеют указа боксильная гр а, или сложно и, при темпера ыделением це мом или перев нные значения, ппа, или групо эфира, в люуре 20 - 250 С с евого продукта дом его в нужгде К, К 1 - водородший аралкил; Кг - нисиалкил; алкилен - неразвет, низ 1 ший алкил или низзший алкил или карбокнный, разветвленный Изобретение относ новых производных т лоты, которые могут честве рентгеноконтр способ получения д фталевой кислоты, вые продукты обнар ные рентгеноконтрасС целью получени ными свойствами п чения диамидов тет ты общей формулы остаток перидин оксильн или слож Спосо онноспо левой к сложноггде К,Кь К,- СООК - кар па карбоксилат бой очередност последующим известным прие ную соль,а, или пирролидина, или пиможет быть замещен карбили группой карбоксилата,а, или их солей,во взаимодействии реакциизводного тетрайодтерефтапример галогенангидрида,аминами формулперемешиванием, при температуре льда и слабощелочной реакции с тем, чтобы не были затронуты эфирные группы в соединениях г или д. Нужно примерно 90 мл 1,0 н. натрового щелока. Отфильтровывают нерастворенный компонент д; получают 30 г целевого продукта с точкой плавления 260 в 263 при разложении,Слабощелочной фильтрат подкисляют прибавлением 1,0 н. соляной кислоты (100 мл), причем осаждается 4-(2 карбэтоксипирролидино) -карбонил,3,5,6-тетрайодбензойная кислота. Количество 65,95 г (54% по теории). Точка плавления 184 в 1 С.Выход при учете полученного обратно тетрайодтерефталоилдихлорангидрида 10,8 г, 60%,К 65 г 4-(2-карбэтоксипирролидино)-карбонил,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты прибавляют 350 мл тионилхлорида, причем начинается образование хлорангидрида кислоты. Разогревают еще один час до температуры кипения и затем полностью выпаривают избыточный тионилхлорид. Выпавший осадок растворяют в низкокипящем петролейном эфире,Получают 71 г 4-(2-карбэтоксипирролидино)-карбонил - 2,3,5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида. Точка плавления 96 - 99 С.Б. Сложный этиловый эфир Д- (2-карбэтоксипирролидино) -карбонил,3,5,6 - тетрайодбензоил-амино-а-этилпропионовой кислотыК 55,2 г (0,071 моль) хлорангидрида кислоты примера 22 А в 300 мл хлороформа прибавляют 15,5 г (0,107 моль) сложного этилового эфира р-амино-сс-этилпропионовой кислоты и 7,2 г (0,071 моль) триэтиламина и кипятят 18 час с обратным холодильником. Реакционную смесь экстрагируют соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают, остаток 65,3 г(100% от теории),Очищают, растворяя в 25 мл теплого метилизобутилкетона, охлаждая до начала кристаллизации и прибавляя 150 мл простого диэтилового эфира небольшими порциями.Выход 64,25 г (93% по теории), Точка плавления 176 - 178 С.Найдено, %: С 28,75; Л 55,12,СиНаеАЬЬОе (мол. вес. 922,13)Вычислено, %: С 28,66; Л 55,07,Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,6 (гексан: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5; 4: 1).В. Н 4-(2-Карбоксипирролидинокарбонил, 3,5,б-тетрайодбензоил-амино-а- этилпропионовая кислота.К 54 г сложного диэфира примера 22 Б в 300 мл этанола прибавляют при температуре кипения постепенно 140 мл 1 н. натрового щелока и 300 мл воды так, чтобы раствор был всегда прозрачным,Дальнейшую обработку проводят по методу, описанному в примере 20 В. Количество 46,85 г (92,4% по теории), Точка плавления 197 - 198 С.Найдено: С 24,63%; д 58,23%; эквивалентный вес 423,9.СеНыеАЬЬОе (мол, вес 866,02) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20Вычислено: С 24,97%;58,62%; эквивалентный вес 433.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: %=0,63 (ацетон:хлороформ:ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1).Это новое соединение не растворимо в воде, очень мало растворимо в хлороформе, простых эфирах и бензоле, легко растворимо в метаноле, этаноле, ацетоне и ледяной уксусной кислоте. Метод П.Г. 4-Ч-(Р-Карбэтоксибутил) -карбамоил,3,5, 6-тетрайодбензоилхлор ангидрид - сложный этиловый эфир +1 М- (4-хлор формил,3,5,6-тетрайодбензоил)-амино-а-этилпропионовой кислоты160 г тетрайодтерефталоилдихлорангидрида перемешивают в 1500 мл чистого хлороформа с 50 г сложного этилового эфира а-этил+аминопропионовой кислоты 1 сложный этиловый эфир Р-аминовалерьяновой кислоты и 23 г триэтиламина в течение 5 час при температуре кипения.Продукт реакции обмена (154 г), который трудно растворим в хлороформе, отфильтровывают на нутче и промывают хлороформом. В качестве побочного продукта он содержит 1,4- бис(З-карбэтоксибутил) -карбамоил 2,3,5,6- тетр айодбензол.С целью разделения растворяют эту смесь в 200 мл концентрированной серной кислоты, при этом выделяется хлороводород. Раствор перемешивают примерно в 2 кг льда; фильтруют образовавшийся осадок на путче, взмучивают его в 750 мл воды и приливают к нему натровый щелок.Отфильтровывают нер астворившуюся часть, подкисляют фильтрат, при этом осаждается 4-Ы-(Р-карбэтоксибутил) -карбамоил - 2,3,5,6- тетрайодбензойная кислота (119 г).Кипячением с обратным холодильником в 700 г тионилхлорида переводят эту кислоту опять в хлорангидрид кислоты. Количество 109 г. Точка плавления 238 в 2 С при разложении.После перекристаллизации из хлорбензола продукт плавится при температуре 340 С с разложением,Найдено; С 22,27%; галоген 4,93 экв/моль.СыНиСАХО (мол. вес 815,41)Вычислено: С 22,09%; галоген 5 экв/моль.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: %=0,85 (гексан: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1),Д. Сложный этиловый эфир -4(2-карбэтоксипирролидино) -карбонил,3,5,6 - тетрайодбензоил-амино-а-этилпропионовой кислоты107 г хлорангидрида кислоты примера 22 Г в 1500 мл хлороформа подвергают реакции обмена с 32,1 г сложного этилового эфира .-пролина (сложный этиловый эфир .-пирро- лидин-карбоновой кислоты) и 13,3 г три- этиламина, кипятят 6 час с обратным холодильником.Вц НХ- плкипен-СООР 25 д Э 1 СО - 1 ч 1 35 Составитель Т. КалининаТехред Л. Богданова Редактор Е. Хорнна Корректор Л, Бадылама Заказ 1025/7 Изд. И 397 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прн Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тнпографня, пр. Сапунова, 2 Получают 101,5 г продукта с точкой плавления 175 С.Е. Р- (2-Карбоксипирролидино) -карбонил,3,5,6-тетрайодбензоил - амино-а-этилпропионовая кислотаПолучают эту кислоту, омыляя 33,5 г сложного диэфира примера 22 Д 265 ял 1 н, натрового щелока. Количество 89 г (95 о/, по теорни). Точка плавления 197,5 в 1 С,Приведенные ассиметрические замещенные диамиды тетрайодтерефталевой кислоты полу- чаются, как правило, в форме двух или нескольких изомеров, имеющих, очевидно, различные геометрические (пространственные) конфигурации. Причина этого явления заключается, очевидно, в том, что из-за наличия четырех атомов йода молекулы занимают большое пространство, что влияет на геометрическое расположение замещенных амидных групп в первом и четвертом положениях бензольного кольца, т. е. мешает этим группам занимать м алоактивное положение,Предмет изобретенияСпособ получения диамидов тетрайодтерефталевой кислоты общей формулы С 0-Х - алнипен - С О ОНд где К, К - водород, низший алкил или низший аралкил; Кг - низший алкил или карбоксиалкил; алкилен - неразветвленный, разветвленный или замещенный арильной группой двухвалентный алкиленовый радикал;- остаток морфолина,или пирролидина, или пиперидина, который 15 может быть замещен карбоксильной группой,или группой карбоксилата, или сложного эфира, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное производное тетрайодтерефталевой кислоты, например галогенангидрид, 20 сложный эфир, подвергают взаимодействию саминами формуч где Й, Йь Кг имеют указанные значения, 30 - СООТГ - карбоксильная группа, или группа карбоксилата, или сложного эфира, в любой очередности, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.СлНвС 14 МОзС 19,0%, общий 3П р и м е р 1. 4-(4-М-и-Карбоксибутилкарбамоил,3,5,6-тетр айодбензоил) -морфолинА. Мономорфолид тетрайодтерефталевой кислотыК раствору 14,12 г тетрайодтерефталоилдихлорангидрида (0,020 моль) в 154 ил диметилформамида приливают по каплям 3,48 г морфолина при температуре 20 С. По истечении 30 мин прибавляют ледяную воду до полного осаждения. Прибавлением 2 н, соляной кислоты доводят суспензию до кислотности минеральных кислот и затем фильтруют ее на нутче. Осадок, высушенный на нутче (14,56 г) и состоящий из смеси 4-(4-хлорформил,3,5,6- тетрайодбензоил) -морфолина, небольшой доли диморфолида тетрайодтерефталевой кислоты и тетрайодтерефталоилдихлорангидрида, растворяют в 250 мл хлороформа и экстрагируют всего с 30 мл концентрированной серной кислоты, После промывания водой и высушивания досуха получают из фазы хлороформа 6,4 г чистого дихлорангидрида тетрайодтерефталевой кислоты обратно.Раствор серной кислоты наливают на лед, причем образуется мелкокристаллический осадок, который фильтруют на путче и промывают несколькой раз водой. Этот осадок, состоящий из мономорфолида тетрайодтерефталевой кислоты (большая часть) и диморфолида тетрайодтерефталевой кислоты, обрабатывают при температуре кипения таким количество 1 н. натрового щелока (52 - 54 мл), чтобы получился коэффициент рН 8,5 - 9. Нерастворенный диморфолид отфильтровывают затем при высокой температуре и прибавлением избытка соляной кислоты освобождают от фильтрата мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты и осаждают его. Количество 6,1 г. Точка плавления по микрометоду 193 - 198 С.Найдено, /о. С 18,9; 1 66,4.СгН 914 КО Н 20Вычислено, /О. С 19,0; 1 66,9.Мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты можно очищать, если необходимо, кристаллизацией его относительно мало водорастворимой натриевой соли. Б. 4-(4-Хлорформил - 2,3,5,6-тетрайодбензоил)-морфолин5 г мономорфолида тетрайодтерефталевой кислоты смешивают с 10 мл хлорокиси фосфора и 6 г пентахлорида фосфора. При температуре 100 - 105 С хлорируют 2 час, получают почти прозрачный раствор. При пониженном давлении выпаривают его и осторожно наливают остаток на лед. Коротким суспендированием в разбавленном, теплом, водном натровом щелоке очищают образовавшийся сырой хлорангидрид кислоты, причем растворяется не превращенный еще мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты. Горячую суспензию отфильтровываюг на нутче и промывают ее хорошо водой. После высушивания получают 4,4 г (88/, по теории) хроматографически чистого продукта с точкой плавления 260 в 2 С. Ю ) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 С 19,3%; общий галоген Вычислено,: галоген 5 экв/моль.В. 4-(4-К-св-Карбоксибутилкарбамоил - 2,3,5, 6-тетр айодбензоил) -мор фолинСмесь 12,5 г 4-(4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина в 190 мл диметилформамида и 5,41 г Р 1.-норвалина в 41,5 мл 1 и. патрового щелока перемешивают 4 час при температуре 100 С, После прибавления 700 лгл разбавленной соляной кислоты (которая содержит 45,юг 1 н, соляной кислоты) отфильтровывают на путче образовавшийся осадок при 0 С и хорошо промывают его водой. После растворения в водном натровом щелоке, фильтрования до прозрачности и осаждения избытком соляной кислоты получают 11,6 г продукта, который чистят перекристаллизацией из 55 мл этанола. Выход 9,5 г (69% по теории). Точка плавления 278 - 280 С.Найдено, %: С 24,4; Л 60,8.С г 7 Н гв 34 КаОвВычислено, /о: С 24,4; д 60,6.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,90 (ацетон:хлороформ:ледяная уксусная кислота=5; 4: 1), Соединение не растворимо в воде, мало растворимо в большинстве органических растворителей, легко растворимо в окиси сернистого метила. Растворимость в воде при 20 С натриевой соли 33/о, соли К- метилглюкамина 30%.П р и мер 2. 4-(4-Х-а-Карбокси-у-метилбутилкарбамоил - 2,3,5,6-тетрайодбензоил) - морфолинРаствор 25,0 г 4- (4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил)-морфолина и 395 мл диметилформамида перемешивают с 10,82 г 1.-лейцина и 82,5 мл 1,0 н. натрового щелока и в течение 3 час доводят его при 100 С до реакции,К реакционному раствору прибавляюг 400 мл воды и 50 мл 2 н. соляной кислоты и при температуре 0 С отфильтровывают образующийся при охлаждении осадок на нутче.Кристаллизацией из 440 мл смеси этанола и .воды (1:1) получают 12,3 г (44,5/, по теории) хроматографически чистого продукта. Точка плавления 282 в 2,5 С.Найдено, /о, С 25,4; Л 59,9С гвН 2 оЛ 4 МаОвВычислено, /о. С 25,3; 1 59,7.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,91 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5; 4: 1), Соединение не растворимо в воде, растворимо в низших спиртах, ацетоне и ледяной уксусной кислоте, мало растворимо в простых эфирах и углеводородах. Растворимость в воде при 20 С натриевой соли 25%, соли Х-хгетилглюкамина 20/О.П р и м е р 3. 4-(4-Х-с-Карбоксипропилкарбамои ч,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолин.Раствор 10,1 г 4- (4-хлорформир,3,5,6.тетрайодбензоил) -морфолина и 3,43 г .Р 1.-а-аминомасляной кислоты в 150 мл диметилформ333750 5амида и 33,3 лл 1,0 н, натрового щелока перемешивают 3 час при температуре 90 С. Привысокой температуре прибавляют затем 120 млразбавленной соляной кислоты (которая содержит 40 мл 1 н, соляной кислоты). Отфильтровывают на нутче выкристаллизованный приохлаждении до 0 С сырой продукт (10,1 г).Чистят кислоту, фильтруя ее раствор натриевой соли до прозрачности и обрабатывая егозатем избытком соляной кислоты. Сушат осажденную кислоту, Получают 7,75 г продукта,который перекристаллизовывают еще из 85 млхлороформа. Выход 6,1 г (46,5% по теории).Точка плавления 268 - 271 С,Найдено, /о. С 23,4; 1 62,0.С г 6 Н 16 А205Вычислено, %: С 23,3; Л 61,6.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,94 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4:1). Соединение не растворимо в воде, мало растворимо в большинстве обычных органических растворителей, немного растворимо в горячем метаноле.Пример 4. 4-(4-Х-Метил-К-карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-гетр айодбензоил) - морфолин21,3 г сложного этилового эфира саркозинаацилируют в 300 мл хлороформа с 34,0 г 4-(4 хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) - морфолина в течение 5 час при температуре флегмы.После экстракции раствора хлороформа разбавленной соляной кислотой и водой растворвыпаривают досуха (30,5 г). Остаток представляет собой сложный эфир,Найдено, %; С 24,2; 1 3,08.С ггНа 14 ХгОьВычислено, о/о . С 24,3; Л 3,34,Сырой сложный эфир гидролизуют раствором 65 мл 3 н. метанольного натрового щелока, 135 лгл метанола и 54 мл 1 н. водного натрового щелока при температуре кипения, приэтом выпадает в осадок натриевая соль исходного продукта. После отфильтровывания нанутче и промывания небольшим количествомметанола растворят в чистой воде и прибавляют избыток 2 н, соляной кислоты к прозрачному раствору. Выделившийся при этом продукт не требует очистки. Выход 1,4 г (48 О/, потеории). Точка плавления 287 в 2 С, Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1==0,4 (ацетон: хлороформ: ледяная уксуснаякислота=5: 4: 1), Соединение не растворимов воде, очень мало растворимо в большинствеорганических растворителей, немного растворимо в горячем метаноле.Пр и мер 5, 4-(4-у-Карбоксипиперидинокарбонил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолинРаствор 18,95 г (0,025 моль) 4-(4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) - морфолина и17,3 г сложного этилового эфира пиперидинкарбоновой кислоты (0,11 мо,гь) в 260 лгл диоксана разогревают 2 час до 70 С. Прибавляют по каплям 275 мл воды и затем охлаждаютдо 0 С; 29,65 г образовавшегося сложногоэфира выделяют в чистом виде. Этот сложный 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6эфир омыляют в 25 лгл диоксана со 100 мл 2,85 н, метачольного натрового щелока и 40 лгл воды,при температуре кипения. После добавления 150 мл воды выделяют кислоту при помощи 400 мл 2 н. соляной кислоты; отфильтровывают кислоту на нутче при температуре 0 С и промывают ее водой. Выход 24,07 г (55 по теории). Точка плавления 304 - 306 С. Эквивалентный вес: вычислен 850, найден 848, Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,64 (ацетон:хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1). Соединение не растворимо в воде и в большинстве органических растворителей.П р и м е р 6. 4-14-(2-Карбоксипирролидино)- кар б онил,3,5,6-тетр айодбензоил 1-морф олинСмесь 37,85 г (0,050 моль) 4-(4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина, 12,9 г (0,090 лголь) сложного этилового эфира 1.-пролина, 5,05 г триэтиламина и 250 лгл 1,2-дихлорэтана перемешивают 12 - 14 час при температуре флегмы,После охлаждения экстрагируют реакционную смесь два раза, употребляя по 200 мл 0,2 н, соляной кислоты, и затем несколько раз водой. Высушенный над сульфатом натрия прозрачный раствор выпаривают полностью. Светло-бежевый остаток перекристаллизовывают из 100 мл этанола.Выход 32,85 г (76 по теории) 4-4-(2-карбэтоксипирролидино)- - карбонил,3,5,6 - тетрайодбензоил 1-морфолина. Точка плавления 231 в 2 С.,Этот сложный эфир представляет собой смесь двух изомеров, 28,0 Г полученного сложного этилового эфира омыляют, медленно прибавляя к суспензии в 150 мл этанола 50 лгл раствора 1,0 н. гидроокиси натрия при температуре кипения и слегка кипятят образовавшийся прозрачный раствор 30 мин с обратным холодильником после разбавления 100 мл воды.Почти бесцветный раствор выпаривают досуха, растворяют остаток в воде и после осветления активным углем прибавляют к нему избыток 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают на путче и промывают его водой.Выход 22,1 г (81% по теории) спекается при температуре выше 230 С, разлагается при 275 С.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 2 изомера, К 1=0,67 и 0,76 (ацетон: хлороформ; ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).Эквивалентный вес по СггНгеАХОь. вычислен 836; найден 835,2.П р и м е р 7. 4-(4-Х-у-Карбоксипропилкарбамоил,3,5,6-тетр айодбензоил) -морфолинК 6,98 г (9 моль) 4-(4-хлорформил,3,5,6- тетрайодбензоил) -морфолина в 80 мл диметилформамида прибавляют раствор 2,48 г (24 моль) у-аминомаляной кислоты в 24 лгл 1,0 н. натрового щелока. Реакция продолжается 3 час после чего при температуре 100 С прибавляют к реакционной смеси 200 мл 0,15 н. водной соляной кислоты.После фильтрации при температуре 0 С по.лучают 6,26 г кислоты, которую очищают экстрагированием в этаноле. Выход 5,5 г (74% по теории). Точка плавления 268 - 271 С,Найдено, %: С 23,5; Л 61,4,С 16 Н 1534 К 205Вычислено, %: С 23,3; Л 61,6.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,94 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота =5: 4: 1).Соединение не растворимо в воде и большинстве органических растворителей. Растворимость в воде (примерно 20 С) натриевой соли ) 10%, соли К-метилглюкамина ) 10%,П р и м е р 8. 4-(4 Щ-Карбоксиэтилкарбамоил,3,5,6-гетр айодбензоил) -морфолинСмесь 34,9 г 4-(4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина и 10,7 г р-аланина в 350 мл диметилформамида и 120 мл 1,0 н, водного натрового щелока разогревают 3 час до 105 С, После окончившейся реакции прибавляют 70 л 1 л 2 н. соляной кислоты и 200 мл воды и продукт выкристаллизовывают при охлаждении до 0 С, Промывают полученный продукт водой, растворяют его в разбавленном водном натровом щелоке (рН =10) и после осветления,прибавляют к нему 130 мл 2 н. соляной кислоты, продукт выделяется в виде белого мелкокристаллического осадка.Перекристаллизацией из насыщенного ме.танольного раствора получают чистый продукт с точкой плавления 275 в 2 С. Выход;20,7 г (55% по теории).Найдено, %; С 23,1; Л 60,3.С 15 Н 14341 Ц 205 СН 301-1Вычислено, %: С 22,9; Д 60,4.Тонкослойная хроматограмма на силикаге.ле: %=0,91 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).Растворимость в воде (примерно 20 С) натриевой соли 4%, соли Х-метилглюкамина 40%.П р и м е р 9, 4-(4-М-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолинРаствор 34,9 г (0,045 моль) 4-(4-хлорформил,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина и 8,1 г глицерина в 108 мл 1 н. натрового щелока и 400 мл диметилформамида разогревают 3 час до 100 С. Прибавлением 60 мл 2 н. соляной кислоты и 90 мл воды осаждают продукт. Выход 29,7 г (83% по теории). Точка плавления 292 - 295 С.Найдено: С 21,8%; Л 63,0%; эквивалентный вес 790. СыНаАХгОьВычислено: С 21,1; 3 63,7; эквивалентный вес 796.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,81 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5,4:1),Пример 10. 4-ХМетилкарбамоил,3,5,6- тетрайодбензоиламиноуксусная кислотаА. 4-К-Метилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоилхлорангидрид.К кипящему раствору 19,8 г дихлорангидрида тетрайодтерефталевой кислоты в 315 мл 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 хлороформа прибавляют 5,2 г 33%-ного метил- амина в хлороформе. После перемешивания в течение 40 мин при температуре кипения продукт реакции фильтруют на путче и промывают хлороформом, Остаток на путче экстрагируют 250 л 1 л диоксана при температуре кипения.При обработке ацетоном выкристаллизовывается продукт, который затем перекристаллизовывают из 140 мл диметилформамида и 400 мл ацетона, Точка плавления 288 в 2,5 С. Выход 12,6 г (64% по теории).Б. 4-И-Метилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоиламиноуксусная кислота,Суспензию 14,0 г 4-К-метилкарбамоил,3,5, 6-тетрайодбензоилхлорангидрида и 4,53 г глицина в 200 ил диметилформамида и 60 мл 1,0 н. натрового щелока перемешивают 6 час при темлературе 105 - 108 С, К прозрачному реакционному раствору приливают медленно 80 мл соляной кислоты (1: 1) и затем охлаждают его. Образовавшуюся суспензию фильтруют при 20 С на нутче и промывают сырой продукт 25 мл водного диметилформамида (1: 1). После растворения сырого продукта в 45 мл горячего диметилформамида выделяется чистый продукт в виде мелкокристаллического осадка, который высушивают после фильтрации на нутче и промывки ацилацетатом в вакууме при температуре 100 - 120 С. Выход 18,05 (61% по теории). Точка плавления ) 320 С,Найдено, %: С 18,1; 1 68,6,С 11 НВД 4 И 204Вычислено, %; С 17,9; 1 68,6.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,7 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5; 4: 1).П р и м е р 11. К- (4-Х-Метилкарбамоил,3, 5,6-тетр айодбензоил) -Х - метил аминоуксусн а я кислота21,04 г (0,03 моль) 4-Х-метилкарбамоил,3, 5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида растворяют при температуре 20 С в 500 мл диоксана. К этому раствору прибавляют 14,1 г сложного этилового эфира саркозина и перемешивают примерно 42 час при температуре 20 - 25 С, Затем нагревают еще 3 час до 80 С. После охлаждения до комнатной температуры осаждают не превращенный еще сложный этиловый эфир саркозина в гидрохлорид, приливая избыток эфирной соляной кислоты, После фильтрации сгущают раствор диоксана до сиропа и прибавлением простого диэтилового эфира доводят полученный продукт до кристаллизации. Отфильтрованный на нутче продукт (23,8 г),перекристаллизовывают из 300 мл метилэтилкетона, Количество 13,8 г (57,5% по теории) сложного этилового эфира К- (4-Х-метилкарбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоил) - И-метил ам иноуксусно й кислоты.Точка плавления 126 в 1 С (спекание), 233 - 235 С (плавление) .Этот сложный эфир омыляют в горячем метанольном натровом щелоке. Во время этойреакции прибавляют по порциям воду так, чтобы постоянно был прозрачный раствор, После кипячения в течение приблизительно 15 мин с обратным холодильником выпаривают раствор досуха, растворяют остаток в воде и осаждают свободную кислоту избытком соляной кислоты, Выход 12,8 г (56/о по теории), Точка плавления 288 в 2 С.Найдено, /о: С 19,3; Л 67,2.С 12 Н 1 о 1 Ы 20Вычислено, /о: С 19,1; 1 67,3.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,75 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).,Эта новая кислота не растворима в воде иочень мало растворима в большинстве органических растворителей. Натриевая соль и соль Х-метилглюкамина дают 20 - 25%-ные растворы.П р и м е р 12. Р- (4-Х-Метилкарбамоил,3,5, б-тетрайодбензоил) -амино-а - фенилпропионовая кислотаК раствору 35,0 г 4-к-метилкарбамоил,3,5,6-тетрайод-бензоилхлор ангидрида (0,05 моль) в 250 мл диметилформамида приливают 14,5 г сложного этилового эфира а-фенил-р-аминопропионовой кислоты и 7,6 г триэтиламина. По истечении 90 мин при температуре 90 - 95 С прибавляют 600 мл воды и 100 мл 2 н, соляной кислоты, причем осаждается буро-бежевый продукт, который фильтруют на путче при 0 С.После прибавления 250 мл ацетона и кристаллизации этого продукта из раствора 150 мл горячего диметилформамида получают 30,6 г (71,5% по теории) сложного этилового эфира Р- (4-М-метилкарбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоил) -амино-а-фенилпропионовой кислоты.Точка плавления 342 - 348 С.27,0 г этого сложного эфира суспендируют в 675 мл этанола и при температуре флегмы медленно прибавляют 450 мл 1 н. натрового щелока, Образовавшийся раствор кипятят еще примерно два с половиной часа с обратным холодильником и после прибавления 50 мл воды охлаждают его до комнатной температуры.Выкристаллизовывается 15,1 г чистой натрие вой соли Р-(4-К-метилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил)-амино-а-фенилпропионовой кислоты, Эту соль растворяют в воде и избытком соляной кислоты (1: 1) осаждают ее в виде свободной кислоты, После фильтрации на нутче и промывки большим количеством воды получают чистую р- (4-1 Ч-метилкарбамоил,3, 5,6-тетрайодбензоил) - амино-а - фенилпропионовую кислоту. Выход примерно 13 г (35,5% по теории). Точка плавления 301 в 3 С.Найдено, /,: С 26,2; К 3,6; 3 61,1.С 18 НАЬ 2Вычислено, о/о: С 26,0; К 3,4; Л 61,2.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,94 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).П р и м е р 13. 1-(4-К.Метилкарбамоил,3,5, б-тетрайодбензоил)-пирролидии.-.карбоновая кислота 10Суспепзию 28,0 г 4-М-метилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида и 11,51 г 1.- пролина в 450 мл диметилформамида и 100 мл1,0 н. натрового щелока перемешивают три 5 с половиной часа при 100 - 105 С. При этомполучают желтый, прозрачный раствор. Послеокончившейся реакции прибавляют смесь1000 мл воды и 120 мл 1 н. соляной кислотыи охлаждают до 0 С, При 51 С начинается 10 кристаллизация сырого продукта, которыйфильтруют на нутче и,промывают несколькораз водой (21,2 г).Чистку проводят обработкой 150 мл горячего этилового спирта, причем, вероятно, про исходит изменение строения кристаллов илигеометрической конфигур ации. После фильтрации на нутче и промывки этанолом получают17,2 г чистой 1- (4-К-метилкарбамоил,3,5,6 тетрайодбензоил)-пирролидин - 2 - карбоновой 20 кислоты. Выход 17,2 г (55% по теории). Точкаплавления 220 - 221 С.Найдено, %: С 21,6; Л 65,0.С 14 Н 1234 И 204Вычислено, /,: С 21,6; 1 65,1.25 Тонкослойная хроматограмма на силикагеле; К 1=0,825 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).Новая кислота не растворима в воде, растворима в кипящих низших спиртах.30 Натриевая соль этой кислоты дает растворы концентрации до 20%, соль К-метилглюкамина до 50 о/оП р и м е р 14. И-(4-К-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -К - метиламино уксусная кислотаА. 4-К- (Карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6-тетр айодбензоилхлоридангидрид18,0 г (0,0255 моль) тетрайодтерефталоилдихлорангидрида растворяют в 80 мл сухого 40 тетрагидрофурана и приливают 5,6 г сложногоэтилового эфира глицина. Реакционную смесьперемешивают 48 час при комнатной температуре. Фильтруют образовавшуюся суспензиюи промывают остаток два раза, употребляя по 45 20 мл тетрагидрофурана. Фильтрат выпаривают до объема 55 мл и при температуре кипения прибавляют 40 мл петролейного эфира(60 - 90 С) . Образовавшуюся белую суспензию фильтруют при 20 С на нутче и промы вают ее 50 мл смеси тетрагидрофурана и петролейного эфира (1: 1) при 60 - 90 С.Получают почти чистый 4-К-(карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрид с точкой, плавления 231 - 233 С. Этот 55 хлорангидрид кислоты можно перекристаллизовывать из хлорбензола (точка плавления234 - 236 С). Выход 13 г (66% по теории).Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,8 (гексан: хлороформ: ледяная ук сусная кислота =5: 4: 1).Б. К- (4-Х-Кар боксиметилкарбамоил,3,5,6 тетрайодбензоил) -И-метиламиноуксусная кислота36,9. г (0,045 моль) 4-К-карбэтоксиметил карбамоил,3;5,6-,тетрайодбензоилхлорангиц-5 10 15 20 рида нагревают в 360 мл диметилформамида до 100 С. После прибавления 16,0 г сложного этилового эфира саркозина поддерживают 2 час температуру 100 - 105 С и затем приливают прозрачный реакционный раствор на большое количество льда, к которому прибавлен избыток соляной кислоты. После фильтрования на нутче и высушивания растворяют выделенный сырой продукт в 100 мл горячего диметилформамида и прибавлением 200 мл ацетона доводят его до кристаллизации, При 0 С фильтруют на нутче и промывают несколько раз ацетоном, Получают 29,5 г сложного этилового эфир а К- (4-М-кар бэтоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -И- метиламиноуксусной кислоты с точкой плавления 227 - 229 С,После суспендирования этого сложного диэфира в 215 мл этанола приливают,по каплям 104 мл 1,0 н. натрового щелока при температуре флегмы, при этом получают прозрачный раствор, Примерно через час его выпаривают досуха, растворяют остаток в 200 мл воды и с помощью 130 мл 1 н. соляной кислоты осаждают свободную К- (4-Х-карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) - М-метиламиноуксусную кислоту. Выход 22,3 г (62% по теории). Точка плавления 199 в 2 С,Найдено: С 19,7/о; Я 63,5%; эквивалентный вес 398,СзНоАХ 406 (мол. вес. 798)Вычислено: С 19,6%; Л 63,6%; эквивалентный вес 399.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: И=0,488 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1),Новая кислота плохо растворима в воде, но хорошо растворима в кипящих низших спиртах, ацетоне и ледяной уксусной кислоте,Натриевая соль дает при комнатной температуре водные растворы концентрации до 40%. П р и м е р 15. Х-(4-М-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -К- этиламиноуксусная кислотаРаствор 38,7 г 4-И-(карбэтоксиметил)-карбамоил,3,5,6- тетрайодбензоилхлорангидрида, 13,1 г сложного этилового эфира К-этиламиноуксусной ки:лоты и 5,0 г триэтиламина в 260 мл диметилформамида перемешивают 4 час при 100 С, Затем наливают раствор в 1500 мл воды и 250 мл 2 н. соляной кислоты, при этом осаждается мелкокристаллический продукт, После фильтрования его на нутче и промывания водой перекр исталлизовывают сырой продукт два раза из этанола.Количество 19,2 г (44,3% по теории) сложного этилового эфира Х- (4-Х-карбэтоксиметилкар 6 амоил,3,5,6 - тетр айодбензоил) - Х- этиламиноуксусной кислоты, Точка плавления 186 - 187,5 С.15,0 г (0,017 моль) этого сложного диэтилового эфира нагревают в 150 мл этанола и гидролизуют с 52 мл 1,0 н. натрового щелока. Прибавив два раза по 50 мл,воды, кипятят 25 30 35 40 45 50 55 60 65 еще примерно 30 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают раствор досуха, р астворяют его в 200 мл воды и подкисляют 6 мл концентрированной соляной кислоты,Осажденную при этом М-(4-И-карбоксиметилкарбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоил) - Х- этиламиноуксусную кислоту фильтруют на путче и промывают ее водой. Выход 13,0 г (94,2% по теории). Точка плавления 245 - 253 С,Найдено, /о: С 20,5; Л 62,4.С 4 Н 12 АИ 20 еВычислено, о/о: С 20,7; Л 62,5.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: %=0,40 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).Новая кислота не растворима в воде, растворима в кипящих низших спиртах, ацетоне, теплом этилацетате и ледяной уксусной кислоте.Натриевая соль и соль К-метилглюкамина очень легко раствор имы в воде (20% ) . П р и м е р 16. 1-(4-И-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -пирролидин - 2- карбоновая кислотаРаствор 26,5 г (0,0343 моль) 4-К-(карбэтэксиметил) -карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида 1 сложный этиловый эфир-(4- хлорфор мил,3,5,6 - тетрайодбензоиламиноуксусной кислоты, 9,84 г сложного этилового эфира 1.-пролина, 2,50 г триэтиламина в 220 мл 1,2-дихлорэтана нагревают 15 час до 78 - 80 С, Экстрагируют реакционную смесь два раза 200 мл 0,2 н. соляной кислоты и 5 раз 100 мл воды, затем раствор выпаривают досуха.После двухкратной кристаллизации из насыщенного этанольного раствора получают 18,7 г (62,0 О/, по теории) чистого сложного этилового эфира 1-(4-И-карбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) - пирролидин-карбоновой кислоты, который спекается при температуре 138 - 145 С в прозрачную массу.Омыляют полученный сложный диэтиловый эфир, для чего разогревают 5,90 г эфира в 30 мл этанола и в течение 5 мин приоавляют 30 мл 1,0 н. натрового щелока. Полученный раствор разбавляют затем еще 30 мл воды и кипятят 90 мин при температуре флегмы. После сгущения растворяют высоковязкий остаток в воде и после осветления прибавляют к нему избыток соляной кислоты. Осажденную кисло. ту фильтруют на нутче и промывают несколько раз водой. Выход 4,90 г (90,5% по теории). Точка плавления ) 230 С при разложении.1Эквивалентный вес по - (СыНа 2 А%06 НО):2вычислен 421, найден 418.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 31=0,44 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4:1).Натриевая соль и соль К-метилглюкамина легко растворимы в воде при комнатной температуре.П р и м е р 17. Р- (4-К-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) - амино-а-этилпропионовая кислотаРаствор 27,1 г (0,035 люль) 4-Х-карбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6- тетрайодбензоилхлорангидрида, 10,2 г сложного этилового эфираа-этил-Р-аминопропионовой кислоты и 3,5 гтриэтиламина в 210 лгл диметилформамида перемешивают 4,5 час при температуре 100 С. Вохлажденную до комнатной температуры реакционную смесь наливают 1000 мл воды и150 мл 2 н. соляной кислоты. Фильтруют напутче полученную светло-бурую суспензию.Очищают сырой продукт перекристаллизациейиз смеси 55 мл диметилформамида и 330 мл 15этанола,Выход 26,65 г (86 по теории) сложногоэтилового эфира Д- (4-Х-карбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) - амино - аэтилпропионовой кислоты. Точка плавления 20300 в 3 С,23 г этого сложного диэфира гидролизуютпри температуре кипения в 630 мл этанола со100 мл 0,5 н. натрового щелока. После выпаривания растворяют остаток в воде и осветляют его активным углем.К прозрачному фильтрату,приливают избыток 2 н. соляной кислоты. Полученный мелкокристаллический осадок промывают несколькораз в кипящей воде. Выход 19,0 г (80,5% по Зотеории) . Точка плавления 293 - 295 С (приразложении) .Найдено, о/о. С 21,3; Л 60,2.СгНгЗХг 06 НгОВычислено, %: С 21,4; Я 60,2. 35Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,64 (ацетон;хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4;1).Это новое соединение не растворимо в водеи слабо растворимо в большинстве обычных 40растворителей.Натриевая соль и соль И-метилглюкаминаочень легко растворимы в воде ( ) 25%).П р и м е р 18. Р-(4-Х-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил) -амино - а - фенилпропионовая кислотаРаствор 27,1 г (0,035 люль) 4-Х-карбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6- тетр айодбензоилхлорангидрида, 13,6 г (0,070 моль) сложного этилового эфира а-фенил+аминопропионовой 50кислоты и 3,5 г (0,035 моль) дистиллированного триэтиламина в 175 мл диметилформамида перемешивают 12 - 14 час при температуре100 С, Темно-красный реакционный растворразмешивают затем в смеси из 850 мл воды 55и 150 мл 2 н, соляной кислоты, причем осаждается бежево-красный сырой продукт, который,перекристаллизовывают после фильтрования на нутче и высушивания из 55 мл диметилформамида и 150 мл этанола. Выход 21,7 г(66,5% по теории) сложного этилового эфира р- (4-М-карбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6тетрайодбензоил) -амино-а- фенилпропионовойкислоты. Точка плавления 297 - 300 С.15,0.г полученного сложного эфира раство ряют при нагревании в 79,5 г концентрированной серной кислоты. После разбавления путем выливания его на 15,8 г льда приливаютобразовавшийся прозрачный раствор присильном перемешивании при температуре 70 -90 С к 950 мл 2 н. натрового щелока. По истечении 15 мин осветляют раствор и прибавлением 100 мл 2 н. соляной кислоты осаждаютсвободную кислоту, которую сушат послефильтрования на нутче и многократного промывания в горячей воде.Выход 11,4 г (81% по теории), Точка плавления 288 - 289 С (при разложении).Найдено: С 25,9/о; д 57,7 ; эквивалентныйвес 431.Сг 9 НХгОв (мол. вес 874)Вычислено: С 26,1%; Л 58,1; эквивалент 437.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: КГ=0,64 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4:1).Это новое соединение не растворимо в водеи мало растворимо в большинстве органических р астворителей.Натриевая соль и соль К-метилглгокамина,напротив, очень легко растворимы в воде25/о).При омылении непосредственным нагреванием в водно-спиртовом натровом щелоке образуются два изомера с индивидуальнымигеометрическими конфигурациями. После растворения в концентрированной серной кислотеи последующего омыления образуется однородный, свободный от изомеров продукт,Пример 19. И-(4-Х-Карбоксиметилкарбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил-Х - бензиламиноуксусная кислотаРаствор 69 г (0,0892 моль) 4-М-(карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида сложный этиловый эфир Х-(4 хлорформил,3,5,6 - тетрайодбензоиламино)уксусной кислоты, 34,46 г (0,1784 моль) сложного этилового эфира К-бензиламиноуксуснойкислоты и 9,03 г (0,0892 мо,гь) триэтиламинав 800 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 9 часпри температуре кипения.Реакционный раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают его досуха.Остаток (72,9 г, 88 О/о по теории) плавитсяпри температуре 170 - 176 С и представляетсобой сложный диэтиловый эфир упомянутогов заголовке соединения, Очищают этот сложный эфир экстрагированием ацетоном, растворением его в 45 м г горячего диметилформамида и 125 лгл этанола, при этом выпадают кристаллы.Чистый сложный этиловый эфир К- (4-Хкарбэтоксиметилкарбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоил) -Х-бензиламиноуксусной кислоты плавится при температуре 197 - 199 С.Найдено, /,: С 29,51; Л 54,58.СгзНггА%06 (мол. вес 930,11)Вычислено,: С 29,70; Л 54,59,29,6 г (0,0318 люгь) этого сложного диэфира гидролизуют при температуре кипения в150 мл этанола с 82,7 мл 1 н. раствора натрового щелока (0,0827 моль) и водой. Выпаривают реакционный раствор. Остаток растворяют в 300 мл воды, осветляют его активным углем и фильтруют до прозрачности. Прибавлением 80 мл 2 н. соляной кислоты осаждают свободную кислоту, фильтруют на нутче и промывают ее водой. Количество 24,85 г (89,3 о/о по теории). Точка плавления 173 в 1 С.Найдено: С 25,48 о/о; Л 56,83/о, НО 2,1/о, эквивалентный вес 433.СвНыЛ 4 ХаОе НО (мол. вес 892,02)Вычислено: С 2558 о/о, Л 5692 о/о, Н.О 2,02 о/о, эквивалентный вес 446.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 01=0,55 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1),Это новое соединение практически не растворимо в воде, ацетоне, этилацетате, простых эфирах, хлороформе и бензинах, но легко растворимо в теплом метаноле, этаноле, изопропаноле и ледяной уксусной кислоте.Натриевая соль и соль К-метилглюкамина очень легко растворимы в воде; растворимость ) 40 г/100 мл воды при температуре 20 С.П р и м е р 20. 1-4- (И-Метил-К-карбоксиметил)-карбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил - пирролидин-карбоновая кислотаА. 4- (Х-Метил-К-карбэтокси) -метилкарбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрид сложный этиловый эфир Х-(4-хлорформил,3, 5,6-тетрайодбензоил)-К - метиламиноуксусной кислотыК 245,4 г (0,347 моль) тетрайодтерефталоилдихлорангидрида в 3000 мл свободного от спирта хлороформа прибавляют 43 г (0,367 моль) сложного этилового эфира К-метил аминоуксусной кислоты и 35,15 г (0,347 моль) триэтиламина и перемешивают 7 час при температуре кипения. После охлаждения фильтруют реакционный раствор и промывают его разбавленной соляной кислотой в воде.Раствор содержит 4-(Х-метил-Х-карбэтоксиметил)-карбамоил - 2,3,5,6 - тетраиодбензоилхлорангидрид (а), тетрайодтерефталоилдихлорангидрид (б), 1,4-бис- (К-метил-Х-карбэтоксиметил) -карбамоил - 2,3,5,6 - тетрайодбензол (в).Реакционный раствор экстрагируют один раз 50 мл и два раза 25 мл концентрированной серной кислоты. Солеобразованием между амидными группами и концентрированной серпой кислотой отделяют при этом соединения а и в от серной кислоты и группа хлорангидрида кислоты соединения а гидролизуется в карбоксильную группу; соединение б остается неизменным в растворе хлороформа и выпариванием можно получать его обратно из последнего.После промывки остатка от выпаривания простым диэтиловым эфиром получают 45,3 г.Раствор серной кислоты размешивают в 1 кг льда, Получившийся осадок эк;трагируют хлороформом. Часть осадка остается нерастворенной и ее отфильтровывают. Получают 70 г (32/о от теории) 4-(К-метил-И-карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты с точкой плавления 228 - 229 С (при разложении). К экстракту, содержащему диамид в и 4- (Х-метил-К-карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6-тетр айодбензойную кислоту (а), приливают 400 мл воды и при перемешивании прибавляют осторожно 90 - 180 мл 1,0 н. натрового щелока, причем рН среды не должна подниматься выше 8 - 9. При этом соединение в остается в осадке и соединение а попадает как натриевая соль в водную фазу, Поддержанием низкой температуры и постоянного коэффициента рН избегают омыления эфирных групп и делают возможным разделение соединений а и в, Разделяют слабоосновную водную фазу, промывают простым диэтиловым эфиром, фильтруют до прозрачности, отсасывая из нее растворенный, простой эфир и подкисляют ее, прибавляя соляную кислоту, затем 4-(К-метил-И-карбэтоксиметил)-карбамоил,3,5,6-тетрайодбензойная кислота осаждается. Количество 99 г (45,5% по теории). Точка плавления 227 - 228 С (при разложении).Общий выход 169 г (77,5 о/, по теории) при учете полученного обратно тетрайодтерефталоилдихлорангидрида.К 169 г 4-(К-метил-И-карбэтоксиметил)-карбамоил,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты прибавляют 750 мл тионилхлорида и в течение 1,2 час перемешивают при температуре кипения, Полностью выпаривают тионилхлорид. З 5 Остаток от выпаривания растворяют неоднократно в свободном от спирта хлороформе и опять выпаривают полностью. После промывания остатка петролейным эфиром получают 179 г 4-(Ы-метил-К-карбэтоксиметил) -карба моил,3,5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида сточкой плавления 160 в 1 С.Б. Сложный этиловый эфир 1-4-(К-метил-Хкарбэтоксиметил) - карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоил 1-пирролидин-карбоновой кисло ты70,86 г (0,09 моль) 4-(Х-метил-К-карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида в 500 мл 1,2-дихлорэтана подвергают реакции обмена с 19,78 г (0,135 моль) сложного этилового эфира 1.-пролина (сложный этиловый эфир 1.-пирролидин-карбоновой кислоты) и 9,11 г (0,09 люль) триэтиламина, перемешивая 8 час при температуре кипения.еакционную смесь экстрагируют солянойкислотой и водой, сушат и выпаривают ее. Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире.Количество 65,7 г (81,5% по теории), Точка 60 плавления 115 - 120 С (спекание), 133 - 157 С(частичное плавление), 180 - 205 С (разложение).Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 2 изомера, КГ=0,69 и 0,45 (гексан: хлоро форм: ледяная уксусная кислота =.5: 4: 1).17Остаток (31,3 г) плавится при 217 - 219 С;И=0,68,Найдено, %: С 26,95; Л 57,01.СгоН 22 АЬЬОе (мол. вес 894,08)Вычислено, %: С 26,87; 1 56,79.Соединение трудно растворимо в воде, низших спиртах, простых эфирах, ацетоне и этилацетате, легко растворимо в хлороформе итеплой ледяной уксусной кислоте,В. 1-4- (К-Метил-И-карбоксиметил) -карбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил-пирролидин - 2 карбоновая кислота30 г сложного эфира б (К 1=0,68) гидролизуют при температуре кипения в 150 лил этанола с 84 мл 1,0 н, натрового щелока и водой(150 мл), которую прибавляют постепенно.Выпаривают реакционный раствор, осадокрастворяют в воде, фильтруют его до прозрачности и подкисляют, прибавляя соляную кислоту, при этом осаждается продукт реакции,Количество 26,6 г (94,5% по теории). Точкаплавления 214 в 2 С (спекание), 223 в 2 С(разложение) .Найдено, %: С 22,78; 1 60,33.СеНЮЬ 120 б (мол. вес. 837,97)Вычислено, %: С 22,94; Л 60,59.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: %=0,47 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1) .Это новое соединение практически не растворимо в воде, мало растворимо в простыхэфирах, бензинах и этилацетате, но легко растворимо в низших спиртах, ацетоне, хлороформе и ледяной уксусной кислоте.Натриевая соль и соль Х-метилглюкаминаочень легко растворимы в воде50 г 100 млводы 20 С),П р и м е р 21, Н 4- (И-Метил-К-карбоксиметил) -карбамоил,3,5,6-тетрайодбензоил - амино-а-этилпропионовая кислота43,24 г (0,06 моль) 4-(К-метил-И-карбэтоксиметил) -карбамоил,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида в 250 лл свободного от спиртасухого хлороформа подвергают реакции обмена с 14,52 г (0,1 моль) сложного этиловогоэфира Д-амино-а-этилпропионовой кислоты и6,01 г (0,06 яоль) триэтиламина, перемешивая 30 - 40 час при температуре кипения.Реакционную смесь экстрагируют солянойкислотой и водой, сушат и полностью выпаривают. Остаток 52,05 г (97% по теории).Сырой продукт растворяют в небольшом количестве метилизобутилкетона (20 мл), истиранием стеклянной палочкой доводят его докристаллизации и затем прибавляют к нему500 мл простого диэтилового эфира.Получают 39,1 г чистого продукта с точкойплавления 138 - 139 С. Выход 73% по теории.Найдено, %: С 26,54; Л 56,14,С 2 оНм 14 КгОе (мол. вес 896,09)Вычислено, %: С 26,81; Л 56,66,Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: ЙГ=0,66 (гексан: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1).37 г этого сложного эфира гидролизуют при температуре кипения в 200 ял этанола со103 лл 1,0 н. натрового щелока и 150 ил воды,которую прибавляют маленькими порциями.Выпаривают реакционный раствор, раство 5 ряют его в воде. Фильтруют его до прозрачности и подкисляют соляной кислотой, продуктосаждается, количество 30,85 г (89% по теории). Точка плавления 190 в 1 С,Найдено, %: С 22,72; Л 59,97.10 СыНы 14 ИгОе (мол. вес 839,99),Вычислено, %: С 22,88; Л 60,43.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: К 1=0,56 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1),15 Это новое соединение не растворимо в воде,мало растворимо в простых эфирах, бензинах,хлороформе и бензоле, но легко растворимо внизших спиртах, ацетоне и ледяной уксуснойкислоте.20 Натриевая соль и соль Х-метилглюкаминаочень хорошо растворимы в воде: ) 50 г100 мл воды при температуре 20 С.П р и м е р 22. Н 4- (2-Карбоксипнрролидино) -карбонил,3,5,6-тетрайодбензоиламино -а 25 этилпропионовая кислотаМетод 1.А. 4- (2-Карбэтоксипирролидино) -карбонил 2,3,5,6-тетр айодбензоилхлор ангидр идК 113,1 г (01,6 ноль) тетрайодтерефталонлЗ 0 дихлорангидрида в 1100 ,цл свободного отспирта сухого хлороформа прибавляют 24,2 г(0,169 люль) сложного этилового эфира 1.-пролина и 16,2 г (0,16 люль) триэтиламина и кипятят примерно 5 час прн перемешнванип с35 обратным холодильником.Фильтруют реакционный раствор, экстрагнруют его соляной кислотой и водой и сушат.Реакционный раствор содержит 4-(2-карбэтоксипирролидино) - карбонил,3,5,6 - тетра 40 йодбензоилхлор ангидрид (г), 1,4-бис- (2-карбэтоксипирролидино) -карбонил,3,5,6 - тетрайодбензол (д), дихлорангндрид тетрайодтерефталевой кислоты (е),Аналогично тому, как описано в приме 45 ре 20 А, экстрагируют затем реакционный раствор концентрированной серной кислотой одинраз по 50, один раз по 25 и пять раз по 10 .ялконцентрированной серной кислоты, Соединения г и д отделяют от серной кислоты путем50 солеобразования. Хлорангидридная группакислоты соединения г омыляется прн этом вкарбоксильную группу. Эфирные группы остаются прн этом незатронутыми, Экстрактысерной кислоты размешивают в 500 г льда.55 При этом осаждаются соединения г и д, соединение г в виде 4-(2-карбэтоксипирролидино)-карбонил,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты (г). Эти оба соединения экстрагируют хлороформом, сушат и выпаривают экстракт.60 Компоненты г и д в остатке от выпаривания(110 г) разделяют после растворения последнего в 500,ил воды на основе возможноготолько с соединением г солеобразования припомощи 1,0 н. натрового щелока, причем при 65 бавляют натровый щелок очень осторожно, с