Способ получения 3-метиленцефамсоединений

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 7 ЕНеУ Союз Советских Социалистических Республик(33) США осударотоенный комитеСовета Министров СССРпо делам изооретенийн открытий(088. 8) 4.Бюллетень %33 описания 29 10 7 публиковано 05.0 а опубликовани Авторизобретен ностранецаймонд Чавлет (С Иностранная фирма Эли Лилли энд Колпани (США)-ССЕДИ 1 с, Н ИЙ щицен. зобрете способу полу е относитс производных мещенныи ния новы цефам-соединенменение в фарма которые моцевтическойПредлагаленцефам-со аити п ромышле и 5 а ОР - Ю - (сн,1, - с, - с,в которой Р --тиенил, Р -тиенин,-фурил, р -фурил, бензотиенил, бензо рил, фенил или замешенный фенин, Хатом кислорода или серы, В равно 0 или1, ттт - целое число от 0 до 3, йатом водорода или алкил, вклкчаюипй от 1до 3 атомов углерода, Ь - атом водорода,алкин, включающий от 1 до 3 атомов угле"рода; гидроксильная групп аминогрупиа,защищенная аминогруппа при условии, ч го уо в случае, когда Л равно 1, Р представляет собой фенин или замещенный фенин ио - атом водорода или алкил, вклкчаюипйот 1 до 3 атомов углерода.Способ заключается в том, что соатм б ние обшей формулы (П) ся способинений обш толучения 3-метией формулы (1) 8 фу атом водорода о 4 атомов угл боновой кислот анкил, вкл чс 1 опий от 1ая группа ко. ини ше1( - ат2ций от 1 дканоин, вклюу нерода; окг ерода; зашиты, ион целочметалла,лочноземельного м водо алканоил са 8 атомов углерода; циклоа 6 до 10 атомоввключаюций от 2 алканоил, вклточаюуглерода, замецен ающий от иалканоил по 8 атомов ций от 3 до углерода;8 атомов(61) Зависимый от патент ный карбоксильной и аминовоной аминогруппой; бензоил,бензоилили группа ацила формулыСоставитель ; Додяксва Родор и Ушакова Техред В,Рыбакова Корректор Г Хмелева Заказ 316 Ю Изд, МТираж 506 Подписное 1 П Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 3035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г, ережковская наб., 24 в которой Р - 4 -тиенил, ф -тиенил, О -фурил, р -фурил, бензотиенил бензофурил, фенил или замешенный фенил, атом кислорода или серы, П, равно О или 1, Щ - целое число от О до 3, й, атом водорода, алкил, включающий от 1 до 3 атомов углерода, й - атом водорода, алкил, включаюший от 1 до 3 атомов углерода; гидроксильная группа, аминогруппа, или зашишенная аминогруппа при условии, что в случае, когда В . равно 1, Р представляет собой фенил или замешенный фенил и Ь - атом водорода или алкил, включающий от 1 до 3 атомов углерода, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соединение обшей формулы где Йи 6 имеют вышеуказанные значения;- алканоил, включаюший от 2 до 4Ъатом ов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атомов углерода; бензоил, замещенный бензоил, алкил, включаюший от 1 до 4 атомов углерода; алкокситионокарбонил, включаюший от 1 до 12 атомов углерода;амидиногруппа формулы 756вое или различное значение и представляютсобой атом водорода, алкил, включаюгцийот 1 до 6 атомов углерода; циклоалкил,Ьвключающий от 3 до 7 атомов углерода;арил, аралкил, замешенный арил или замешенный аралкил, тиокарбомоильная группагформулы Я10 фВИ,в которой О 11 и ог 1, взятые в отдельно 5сти, имеют одинаковое или различное зна-.чение и представляют собой атом водорода, алкил, включаюший от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замешенный фенил; или о 0и Я 9, взятые вместе, образуют 4 или 5-членный алкиленовый, азаалкиленовый или оксаалкиленовый мостик; моноциклическая гетероалкильная группа, бициклическая гетероарильная группа или группа Ж формулы 80 Мв которой М является катионом шелочного или щелочноземельного металла, причем в случае, когда 3,представляет сосой ами, дино- или замешенную амидиногруппу, Дпредставляет собой атом водорода, иликогда Йпредставляет собой группу Я - +- 80 М, то Впредставляет собой+М, подвергают обработке молекулярнымводородом в присутствии катализатора гидРогенизации или выделякниимся в процессе 40 реакции водородом, образуемым химическиактивной металлической парой, или амальгамированным металлом, или сочетаниемметалла и кислоты в присутствии диметилформамида, или солями двухвалентного хро-45 ма.2, Способпоц. 1,отличаюш и й с я тем, что процесс ведут в средерастворителя или в смеси растворителей,где Й 1 и 8 имеют вышеуказанные2 значения;Я - алканоил, включающий от 2 до 43атомов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атомов углерода; бензоил, замешенный бензоил, алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода; алкокситионокарбонил, включающий от 1 до 12 атомов углерода;амидиногруппа формулы гдегде Я , Я иимеют одинаковое или различное значение и представляют ,собой атом водорода, алкил, включаюшчйот 1 до 6 атомов углерода; циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода, арил, аралкил, замешенный арил или за мещенный аралкил;тиокарбамоильная группа формулы в которой й и, взятые в отдельности, имеют одинаковое или различное значение и представляют собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замешенный фенил, или 88 и К 9, взятые вместе, образуют.4- или 5-членный алкиленовый, азаалкиленовый или оксаалкиленовый мостик;моноциклическая гетероалкильная группа, бициклическая гетероарильная группа или группа формулы803 М+в которой М является катионом щелочного или щелочноземельного металла, причем в случае, когда 8представляет собой амидино- илизамешенную амидиноб 1 О 15 20 25 ЗО 35 40 группу, Й,1 - атом водорода, или когдаподвергают обработке молекулярным водородом в присутствии катализатора гидрогенизации или выделяющимся в процессе реакции водородом, образуемым химически активной металлической парой, или амальгамированным металлом, или сочетаниемметалла и кислоты в присутствии диметилформамида, или солями двухвалентногохрома,Защитная группа карбоновой кислотыотносится к образующим органическийафир или ангидрид радикалам, которыеобычно служат для сохранения карбоновойкислоты в качестве пенициллина и цефалоспориновых антибиотиков и как правилодля сохранения карбоновой кислоты. вфункции аминокислот и пептидов. В качестве защитных групп используют такиегруппы, которые неустойчивы и могут легко расщепляться в кислой или в щелочнойгидролитической или гидрогенолитическойсреде, к ним относятся, например, третбутил, бензил, параметоксибензил, 2,2,2.трихлорэтил, паранитробензил, бензгидрид, 4-метоксибензгидрил, фенацил, пара-,бромфенацил тетрагидропираниловые эфиры и смешанные ангидриды, образуемыеуксусной и прогионовой кислотами.Восстановительную реакцию замещенияосуществляют в условиях каталитическойгидрогенизации гутем растворения 3-замешенной метилцефалоспорановой кислоты, илиее сложного эфира, или катионоактивиойсоли этой кислоты в соответствующем растворителе и гидрогенизации раствора в атмосфере водорода, поддерживаемого поддавлением в интервале от 1,05 до235 кг/см . Гидрогени ацию можно вестиопри температуре примерно от 5 до 65 Г,преимущественно от 25 до 45 С.оВ качестве наиболее эффективных дляданной реакции катализаторов можно назватькатализаторы основных металлов, напримеркобальта и никеля, преимущественно активированные катализаторы типа Ренея, такиекак никель Ренея и кобальт Ренея, и катализаторы драгоценных металлов, таких какплатина, палладий и родий, Наиболее предпочтительным катализатором гидрогенизации является никель Ренея. Каталитическое восстановление можно осуществлять в различных растворителях. Обычно используютлюбой водный или неводный растворитель,не являющийся химически активным по атношению к исходному материалу, поеимущественно такой растворитель, которыйсам не восстанавливается. Так, например, в качестве растворителей можно применять метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран и другие, либо в отдельности, либо в смеси с водой. 5 В случае использования 3-замешенного ме-, тилцефалоспорина в виде соли можно применять в качестве растворителя воду.Процесс гидрогенизации ведут примерно 24 час и указанном, наиболее предпочти тельном, интервале температур, хотя при более высоких температурах реакция протекает быстрее.Восстановительную реакцию замещения можно проводить в условиях химического 15 восстановления, в результате чего выделяется водород. Функцию восстанавливающего агента может выполнять негко окисляемая металлическая соль, Восстанавливающие химические реагенты, которые могут быть 20 применены по изобретению, включают металлический цинк в присутствии соответствующей кислоты, амальгамированные металлы, такие как амальгама цинка и амальгама алюминия, биметаллические соединения, та кие как пара цинк - свинец, и соли окисляюшихся металлов, например хнорид хрома, бромид хрома, ацетат хрома и так далее.Реакцию химического восстановления осуществляют в водной среде, содержащей Зо диметилформамид (ДМФ) ини диметинацетамид (ДМА),и смешанный расворитень, такой как эфирный растворитель, смешиваемый с водой, Последний может быть добавлен в том случае, когда это вызвано раство 35 римостью 3-замешенного метилцефалоспорина. Используемые в данном случае совместные растворители могут включатьтетрагидрофуран, диоксан и так далее.Восстановление ведут любым из указан 40 ных вы ше восс тана в ли вающих хим ич еских реагентов в течение примерно от 6 до24 час в интервале температур примерно от 0 до 60 оС, предпочтительно от 15 до 45 С.45В случае использования в восстановительной реакции замещения аманьгамированного металла применяют систему растворителей, включающую воду, спиртовой50 растворитель., такой как этанол, и диметилформамид. Когда используют цинк или биметанническое соединение, растворнтель включает смесь воды, растворитель, смешиваемый с водой, такой как тетрагидро 55 фуран, диметилформамид, кислоту, такуюкак муравьиная,Наиболее предпочтительным восстанавливакнцим реагентом является цинк в присутствии кислоты, в качестве которой могут быть применены разбавленные водйыерастворы неорганических кислот, напримерсоляная или серная, концентрацией от 0,5до 5%, или карбоновая с величиной рКменее 0,4, в частности муравьиная, хлорированные уксусные кислоты, такие какмоно-, ди- и трихлоруксусные кислоты,Наиболее предпочтительной является,муравьиная кислота., Химическое восстановление осуществляют в присутствии диметилформамииа илидилетилацетамида, количество которого неявляется критическим, при условии,что оно обеспечивает каталитическую активность и соответствует, по крайней мере, 1 вес, % от используемого восстанавливающего агента. Однако в некоторыхслучаях мселатеньно применять большиеколичества диметилформамида или диметилацетамида дня увеличения растворимости исходного продукта,Химический восстанавливающий агентприменяют преиму:цественно в избыточномколичестве. Например, наиболее предпочтительный восстанавливающий агент, цинк,вводят в количестве примерно 2-10г атом на 1 г 3 - замешенного метилцефалоспорина, Аналогично кислоту, используемую в сочетании с восстанавливающимагентол, также применяют в избыто пном количестве.Восстановительную реакцию замещения можно осуществлять, испоньзуя 3-замешенньпд метилцефаноспорин в виде свободной кислоты, или ее соли, или эфира, Однако, когда защитной группой карбоновой кислоты является группа, образующая нестойкий эфир или ангидрид, и используется цинк в присутствии муравьиной кислоты, применяемый нестойкий эфир может претерпевать значительное разложение, в результате чего образуется 3-метиленцефал формулы 1 в виде свободной кислотыВ случае, когда 8 в формуле 11 представляет собой эфирную защитную группу карбоновой кислоты, такую как бензин, бензгидрил или параметоксибензил, и гидрогенизацию осуществляют в присутствии никеля Ренея, эфирная группа в основном остается нерасшепленной в ходе восстановительной реакции замещения. Аналогинный результат получают в случае, когда применяют цинк в присутствии муравьиной кислоты. Однако 1 при использовании в качествекатализатора гидрогенизации палладин инн палнадия на каком-либо носителе в сочетании с бензилом, замешенным бензинол ини бензгидриловым эфиром в значительной степепи может протекать процесс восстановне 442602ния сложных эфиров в спирты, в особенности в случае, когда восстановительную реакцию замещения осуществляют при повышенных температурах,Следовательно, когда необходимо получить 3-метиленцефам-карбоксила т формулы 1, в которой Й представляет собойзашищенную группу карбоновой кислоты,восприимчивую к расщеплению в условияхвосстановительной реакции замещения, 10сначала может быть получена незамещенная 3-метнленцефам-карбоновая кислота.Продукт восстановления - 3-метиленцефам 4-карбоновая кислота, полученный восстановительной реакцией замещения, может 15быть выделен и затем защищен требуемойэфирной группой путем реакции этерификациинпи может быть получен ангидрид этой кислоты, или смешанный ангидрид уксусной ипропиановой кислот в соответствии с хорошо щизвестными способами,Так, например, 3-зтокситионокарбонилЭтиометнламино--цефем 4-карбоновуюкислоту, получаемую взаимодействием 7 аминоцефалоспорановой кислоты (7 АСА) с 25этилксантатом, подвергают реакции гидрогенизации в присутствии никеля Ренея, врезультате чего получают 3-метилен--аминоцефам 4-карбоновую кислоту. Цефамовую кислоту затем подвергают ацилярова 30нию и этерификации по известным способам,в результате чего получают эфир формулы 1.Когда 8 в формуле 1 представляет+собой группу 8 О М , исходное соеди 335нение подвергают восстановительной реакции замещения в условиях протекания каталитической гидрогенизации, преимущественно в присутствии катализатора - никеляРенея-, в результате чего получают 3- 40метиленцефам - соединение формулы 1 свысоким выходом. Когда восстановительная реакция замещения протекает в условиях химического восстановления, например при использовании цинка в присутствии 45муравьиной кислоты и диметилформамида,образуется лишь незначительное количество 3-метиленцефам-карболовой кислотыили ее зфнра,Г 1 олучение 3-метилен-ациламидоцефам О,-4-карбоновых кислот, сложных эфиров исолей этих кислот, представленных формулой 1, по описанной выше восстановительной реакции замещения обычно сопровождается образованием соответствующегоизомера 3-метил-ациламидо- й -цефем 34-карбоновых кислот, эфиров или солей,и в некоторых случаях образуется соот -ветствуюший 3-метил--цефемовыйизомер. Смесь продуктов восстановления, включающая 3-метиленцефам и 3-метил-33и - 6 -цефемовые кислоты, соли иэфиры, может быть разделена на отдеи ныеизомерные продукты восстановления хроматографически при использовании соответствующего адсорбента, Для хроматографического разделения в качестве адсорбентов могут быть применены силикагель,глинозем и т, д, Смесь продуктов восстановления можетбыть разделена на соответствующие изомеры путем фракционированной церекристаллиэации или тонкослойной хроматографии по известным способам.3-метиленцефам 4-карбоновые кислоты,соответствующие изобретению, как правило,представляют собой высококристаллическиевещества во многих случаях с повьппеннойрастворимостью в воде по сравнению срастворимостью соответствующих замешен 3ных 3-метил- Ь -цефам-карбоновыхкислот (дезацетоксицефалоспорановых кислот). В противоположность 3-метил-+цефем-карбоновым кислотам оединения3-метиленцефама не имеют линий спектрапоглощения ультрафиолетовых лучей в области длин волн 260 мк, но так же, как и3-метил- Ь -цефемовые соединения,ониЭимеют линию спектра поглощения инфракрасных лучей в области примерно1790 см, что соответствует карбонилур -лактама,Исследование спектра ядерного магнитного резонанса 3-метиленовых соединениипоказало присутствие водорода, входящегов группу аллила, содержашего четыре атома углерода, и двух атомов водорода винильных групп, связанных с углероднымзаместителем, при содержании в ьинильнойгруппе трех атомов углерода; эти характеристики соотвегствуют структуре 3-метиленцефам-карбоновых кислот, рассматриваемых в описании,Следующие примеры более полно иллюстрируют изобретение,Г 1 р и м е р 1, Раствор 1 г внутренней соли 3-амидинотиометнл-( 2-феноксиацетамидо)- Д -цефем-харбоновойЭкислоты. в 100 мл 50%-ного (по объему) водного зтанола подвергают гндрогенизации при комнатной температуре в течение 1 8 час в атмосфере газообразного водорода при давлении 45 р 5. (3,15 кгс/см 2) в присутствии 6 г никеля Ренея, служащего катализатором. Гидрогенизацию осуществляют и аппаратуре гидрогенизации Г 1 арра низкого давления. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме для удаления зтанольного растворителя. К водномуконцентрату добавляют этилацетат, затемэтот раствор подкисляют до достижениявеличины рН, равной 2,5, Этилацетатныйслой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния ввакууме до получения небольшого объемаПри охлаждении этилацетатного концентрата осаждается 3-метилен-(2-феноксиацетамидо)-цефам-карбоновая кислота ввиде белого кристаллического вещества,Элементарный анализ согласно формулеС Н М О 5Вычислено, %: С 55,17; Н 4,63;М 8,04,Найдено, %: С 55,38; Н 4,86; Й 8,09Линии спектра ядерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде 36 показали следующие сигналы при указанных значениях: 6,50 ( 3, 2 Н, С Н , 5,403, 2 Н, СН цепи ответвления), 4,903, 1 Н, С 4 Н, 4,72-4,42 Л, 4 Н, ССН иС НиС НиС Н,320260кКП, 5 Н, Н ароматического кольаа 1 и0,92 Д, 1 Н, амид К Н,П р и м е р 2. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-(2-фенилацетамидо)- Ь3-цефем-карбоновой кислоты в 100 мл50%-ного (по объему) водного этанолаподвергают гидрогенизации в течение 12час при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода при давлении3, 1 5 кг/см в присутствии 6 г никеляРенея в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме с целью удаления этанола. Водный концентрат смешивают сэтилацетатом и доводят величину рН до2, 5, используя для этого 1 н, солянуюкислоту, Этилацетатный слой отделяют,промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатныйслой выпаривают до получения небольшогообъема в вакууме и охлаждают, в результате чего получают 3-метилен-(фенилацетамидо)-цефам-карбоновую кислотув виде белых кристаллов.Элементарный анализ согласно формуле16 16 2 4Вычислено, %: С 57,82; Н 4,85;М 8,43.Найдено, %: С 57,84; Н 5,04; 4 8,31П р и м е р 3, Раствор 1 г 3-амидинотиометил-2-(б-тиеиил)-ацетамидо 1 --цефем-карбоновой кислоты в3100 мл 50%-ного (по объему) водногоэтанола подвергают гидрогенизации в течение 12 час при комнатной температурев атмосфере водорода при давлении3,15 кг/см в присутствии 6 г никеляРенея в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и промывают водой.Фильтрат и катализаторную промывку соединяют вместе и выпаривают досуха ввакууме, Осадок растворяют в 25 мл водыи добавляют 50 мл этилацетата. Эту смесьи подкисляют 1 н, соляной кислотой, доводявеличину рН до 2,5. Этилацетатный слойотделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха,Аморфный осадок перекристаллизовыва 1 ют из дихлорметилена, в результате чегополучают 3-метилен- ( 2-( О -тиенил)- ацетамидо) -цефам-карбоновую кислотув виде белого кристаллического вещества,П р и м е р 4. 1 г натриевой соли20 3-этокситионокарбонилтиометил-(2 --карбоновой кислоты растворяют в 100 мл50%-ного (по объему) водного этанола, ираствор подвергают гидрогенизации при25 комнатной тел:пературе в течение ночи ватмосфере водорода при давлении 45 двь(3,15 кг/см 2) в присутствии 6 г никеляРенея в качестве катализатора, Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпариваЭ 0 ют в вакууме с целью удаления этанола.К полученному водному концентрату добавляют этилацетат, и изменяют величину рНэтого концентрата, доводя ее до 2, 5,н,соляной кислотой. Этилацетатный слой отдеЗ 5 ляют, высушивают и выпаривают в вакуумедосуха, Осадок перекрнсталлизовывают изхлорметилена, в результате чего получают3-летилен- 2 - (С -тиенил)-ацетамидо- цефам-карбоновую кислоту, представля 40юшую собои белое кристаллическое вешество.П р и л е р 5. 1 г натриевой соли3-бензоилтиометил- 2-( 4 -тиенил)- -ацетамидо 1- Д -цефем-карбоновой кис 345 ло ты растворяют в 50 мл воды, содержащей 50 мл этанола, и раствор подвергают гидрогенизаиии при комнатной температуре в течение 12 час в атмофере водорода при давлении 45 рз (3,152кг/см )в присутствии 6 г никеля Ренея,служашего катализатором. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, в результате чего полу 55чают смесь исходного продукта и продуктавосстановления - натриевой соли 3-метилеЬ, Раствор 900 мг внутренней соли3-амидинотиометил-( ) - Я -окси- Д - 4 О . , , Бфенилацетемидо)- Ь -цефем- кярбоновойкисааотьа в 50 да воды, сод аръ,ягй50 мп этяноле, подвергают гаадаээ . -низяции в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водородеопри давлении 3,1 5 кг/см- в присутствии6 г никеля Ренея в качестве кетелаазятора. Катализатор отфила,тровывают, и фильтрат подкаасляаот до величины рП, равной2,5, Подкисленный фильтрет ьыпаривяют 50с целью удаления этяноля, и зятем эксгрягируют этилацетатом. Экстракт вьасушивают и выпаривают до полу. ения небо;п,шогообъема, в результате чего осаждается продукт восстановления - 3-д 1 етилен-( 1) Ы-(1 -окси-Ц -фенилацетемидо)-цефам - 1-кярбоновяя кислота в виде белого краастяллического вешества.Исследовааааае образца этого краастял аического продукта методола тонкослойиой П р и м е р 6. Раствор 770 мг нат, риевой соли 3-даетилмеркяптодаетил-12- -( тиенил)-ацетамидо --цефем-карбсъновой кислоты растворяют в 50 мл воды, содержащей 50 мл этанола, и этот раствор подвергают гидро енизеции в течение 13 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см 2 в присутствии 2,3 г никеля Ренея в качестве катализатора, Катализатор отфильтровьавают, и фильтрат выпаривают досуха, в результате чего получают смесь, включакшу.ю почти 50% исходного продукта и 50% продукте восстановления - натриевой соли 3-метилен- -7-( 2- (Й -тиенил) -ацетамидо-цефам- -карбоновой кислоты, идентифицированной методом тонкослойной хроматографии,П р и м е р 7. Раствор 1 г натриевой соли 3-сульфотиометил-2-(Д -тиенил)- 3-ацетамидо- Й -цефем-карбоновой кислоты в 50%-ном этаноле подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г никеля Ренея в качестве катализатора в атмосфере водорода цри давлении 3,1 5 кг/см 2, Гидрогенизацию осуществляют в течение 1 6 час при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывааот и промывают этанолом, катализаторную промывку соединяют с фильтратом, и всю смесь выпаривают в вакууме досуха. Методом тонкослойной хроматографии остаточного продукта гидрогенизеции обнаружено следуюшее соединение:г т3-метилен- (2 -( д -тиенил)-ацетамидо 1-цефамкарбоновея кислота, содержаацая следы 3-метил-Г 2-(Ц -тненил)- -ацетадаидо 1 --цефем-карбоновойБкислоты.Твердый осадок растворяаот в смеси этилецетата с водой, и этилацетатный слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой. Промаятый этиляцетатный слой вьасуиивают над сульфатода магния, затем выпаривают в вакууме до получения объема примерно 20 мл. После очистки продукта нолучяют 3-метицеп- -2-(Д -тааенаал)-ацетямидо(-цефам- -карбоновукэ кисэаог у, кристаллизуюшуаося при комнатной температуре и плявяшукэсяо при тем пера туре примерно 1 7 8 С.Пример 8. Краствору 1,1 г бензин-этокснтиокярбонилтиометилю.э 3 - (2 -(а".( -тааенаал)-ацетаадааадо --цефем- -4-карооксилата в 100 мл 50%-ного водного этанола добавляют 10 г никеля Генея, и смесь подвергают реекцааи восстановления при коданетааоаа температуре в аппаратуре гидроа енаазац 1 ааа Парра низкого давления в среде водорода при давлении 3, 1 5 кг/см в течение Г. 8 час. Катали 2 затор отфильтровьавеаот, и фильтрат выпаривают до получения водного остатка.Водный остаток экстрагируют этюаяцетатом, и экстракт высушивают няд сульфа том натрия. Высушенный экстракт выпаривают досуха, и твердый осадок перекристаллизовывают из небольшого объемаэтилацетата, в результате чего получаютбелый кристаллический продукт, содержааОший 80% бензил-метилен-2-(Я-тиенил)-ецетамидо-цефам-карбоксила-та, как было установлено путем исследования спектра ядерного магнитного резонанса продукта восстановления.и Пример 9.А. К суспензии 1,8 г 7-ф -(а 1 -окиси-фенила цетамидо )-цефап оспорано вой кислотыв 7 мл воды добавляют 2 н, гидрат окисинатрия до тех пор, пока величина рН раство 2 О ра не достигнет 7. В полученный нейтральныйраствор вносят 600 мг тиомочевины, иреакционную смесь нагревают 18 час наводиаой бане при температуре 55 С.Кристаллизованный продукт реакции25 отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакуум-эксикаторе, в результате чего получают 950 м- сухой кристаллической изотиоурониевой соли - внутренней соли 3-амидинотиометил-( 1 аЗО ,- Г( -окси - ц -фенилацетамидо)- Д -цефемь;4-карбоновой кислоты.Элементарньай анализ согласчо формулеС Н. Мо. НО,17 18Вьачислено, %. С 46,35; П 4,57;ЯГ 12,72.Найдено, %: С 46,54; Н 4,82; М 12,67,14 хроматбграфии показало присутствие незначительного количества двух видов примесей,П р и м е р 10. 2 г натриевой соли3-( 5-( 1-метилтетразолил) -тиометил52-( И -тиенил)-аце гамидо - 6 -цефем,-,4-карбоновой кислоты растворяют в 100мл 50%-ного водного этанола, и к полученному раствору добавляют 10 г никеляРенея, Смесь подвергают восстановлениюпри давлении 2,8 кг/см 2 в присутствииводорода при комнатной температуре втечение 18 час. Катализатор отфильтровы. -вают, и фильтрат выпаривают для удаленияэтанола, Водньгй остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы.вают водой и высушивают. В результатевыпаривания высушенного экстракта получают смесь, включающую 3-метиленЮ-тиецил)-ацетамидо--цефем-карбоновую кислоту, которые были обраруженыпри исследовании методом тонкослойцой 25хроматогоафии путем сравнения этих продуктов с истинными указанными соединениями, Смесь этих продуктов подвергают фракционной перекристаллизации цз хлорметиленав результате чего получают 500 мг 3-метилецпродукта и виде белого кристалличесггог о вашества.П р и м е р 11, 2 г цагриецой соли3-15-(1-метилтетразолил)-тиометил- 2-( Д -тиецил )-ацетамидо- Ь -цефем4-карбоцовой кислоты растворяют в 16 млтетрагидрофурана, содержащего по 5 млкаждого из следующих продуктов: воды,диметилформамида и муравьиной кислоты,К этому раствору добавляют 2,8 г цинковой пыли. Смесь, подвергающуюся восстановлению, перемешивают при комнатнойтемпературе 18 час и фильтруют. Фильтратвыпаривают с целью удаления тетрагидрофурана, и водный кислотный остаток экстрагируют этилацетатом, Зггстгакт промыва-иют 5%-ным водным раствором соляноикислоты. и водой, а затем высушивают. Высушенный экстракт выпаривают до получения небольшого обьема. При разбавлении50эфиром выпадает осадок смеси, включающей кристаллические продукты восстановления: 3-метилен-2-( ф -тиенил) апета.-ъ.идо) -цефам 4-карбоновую кислоту и3 метил- 2-(г",( -тиенил)-ацетамидо(- 55-цефем-кврбоновую кислоту.Смесь кристаллических продуктов подвергают фракпионированной перекристаллизании из хлорметилена, в результате чего получают 3-метилен- (2-тиенил) -ацетамидо-цефам-карбоновую кислоту в видебелого твердого кристаллического вещества,выход этой кислоты 700 мг.П р и м е р 12. К раствору 300 мгнатриевой соли 3-этокситионокарбонилтиометил-феноксиацетамидо--цефем3-карбоновой кислоты в 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьинойкислоты и 1,5 мл диметилформамида добавляют 700 мг цинковой пыли, и смесьперемешивают при комнатной температурев течени, 1 8 час,Цинк отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме, Концентрат разбавляют смесью этилацетата с водой, подкисляют до достижения величины рН, равной2,5, и этилацетатный слой отделяют ипромывают 5%-ной соляной кислотой, азатем водой, после чего высушивают, Высушенный этилацетатный слой выпариваютдосуха, Спектр ядерного магнитного резонанса остаточного продукта показывает,что этот продукт состоит главным образомиз 3-метилен-феноксиацетамидоцефам-карбоцовой кислоты и некоторого количества цепрореагировавщего исходногопродукта,П р и м е р 13. Раствор 500 мг натриевой соли 3-бензоилтцометнл-2-(с(,-тиениг-аггетамидо- Ь -цефем-карбоновой кислотьзрастворяют в смеси растворителей, содержащей 5,5 мл тетрагидрофураца, 1,5 мл воды1,5 мл муравьиной кислоты и 1,5 мл диметцлформамида. К этому раствору добавляют 5 г цинковой пыли, и реакционнуюсмесь нагревают при температуре 50 С вотечение 6 час, охлаждают до. комнатнойтемпературы, отфильтровывают, и фильтратвыпаривают в вакууме с целью удалениятетрагцдрофурана. Остаточный продукт растворяют в смеси этилацетата и воды, под,кисляют до достижения величины рН, равной 2,5, и этилацетатный слой отделяют,промывают 5%-ной соляной кислотой и водоа затем высушивают. Этилацетат выпаривают до получения небольшого объема и этотобъем разбавляют тремя объемами эфира,в результате чего происходит осаждениепродукта восстановления - 3-метилен- ( 2-( С( -тиенил) -ацетамино -цефам-кврбоновой кислоты в виде белого твердогопыли, и смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи, Цинк отфильтровывают от реакционной смеси и промываютг.тетрагидрофураном. фильтрат и промывкусоединяют и выпаривают в вакууме с цельюудаления низкокипяшего растворителя, Остаточный продукт растворяют в смеси водыи этилацетата, и органический слой отделяют, Отделенный слой промывают 5%-нойсоляной кислотой и водой, а затем высушивают. Высушенный раствор выпаривают ввакууме до получения небольшого объема,в результате чего получают 5 г 3-метилен- 12-(Д -тиенил)-ацетамидо 1-цефам 4-карбоновой кислоты,П р и м е. р 1 5, 5 г натриевой соли3-бензоилтиометил-2- -тиенил)ацетамидо- Д -цефем-карбоновой кисЭлоты растворяют в смеси:55 мл тетрагидрофурана, 15 мл диметилформамида, 15 млмуравьиной кислоты и 15 мл воды. К раствору добавляют 7 г цинковой пыли, и смесьпередлешивают при комнатной температурев течение 12 час, Затем реакционную смесьотфгиьтровывают, и цинк непосредственнона фильтре промывают тетрагидрофураном.фильтрат и цинковую промывку соединяют и выпаривают в вакууме сцелью удаления наиболее летучихрастворителей. Концентрат разбавляютсмесью этилацетата с водой, и этилацетат"ный слой отделяют. Этилацетатныи растворпромывают 5%-ной соляной кислотой и водой, после чего высушивают над сульфатоммагюля. Высушенный раствор выпариваютв вакууме до получения объема 20 мл, врезультате чего получают осадок продуктареакции - 1,2 г 3-ллетилен-2-(Д --тие шли ) -а цета м идо)-цефам-карб он овойкислоты с геллпературой плавления приллерно 178 С,Исследование методом ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии показывает, что фильтрат, получаемыйпосле очфильтровывания продукта реакцииот эггшапетатного концентрата, содержитдополнительные количества 3-метиленл- (2-( Я -тиенин)-ацеталлидо-нефам-карболовой кислоты и изомерной 3-метил-12-( Я -тиенил)-ацетамидо - ДЭ-,карбоновой кислоты в смеси растворителей, включаюшей 5,5 мл тетрагидрофурана,1,5 мл влдьг, 1,5 мл муравьиной кислотыи 2 капли диметилформамида, добавляют1 г цинковой пыли, Смесь перемешиваютпри комнатной температуре 24 час, Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продуктразбавляют водой, экстрагируют этилаце 5 татом, Экстракт промывают 5%-ной солянойкислотой и водой и высушивают, Высушенный экстракт выпаривают досуха, получаяпродукт восстановления в виде аморфногоосадка. Этот осадок смешивают с хлорме 10 тиленом, в результате чего получают222 мг кристаллического продукта-цефем 4 карбоновой кислоты раствоЭряют в смеси растворителей, включаюшей. 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды,1,5 мл диметилформамида и 1,5 мл муравь 20 иной кислоты. Реакционный раствор охлажодают до температуры 0 5 С, перемешива, ют в течение 24 час С 1,4 г цинковой, пыли. Реакционную смесь отфильтровывают,и фильтрат выпаривают в вакууме. К кон 25 центрату добавляют воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт проллывают 5%-ной соляной кислотой, затем водойи высушивают. Высушенный экстракт вьцгаривают в вакууме, в результате чего полуЗО чают смесь 3-метилен-12-( Д -тиенил)- -ацетамидо)-дефанс-карбоновой кислоты и3-длетил-) 2-(Д -тгленин)-ацеталлидо --цефем-карбоновой кислоты в гоств3ношении примерно 4:1.3511 р и м е р 18. Раствор 11 г (31ммоль) натриевой соли 3-этокситионокарбонилтиометил-аллино--цефел-карбоЭновой кислоты в 260 мл 5%-ного раствора 4 О бикарбоната натрия, содержаше о 40 млэтанола, подвергают гид 1.огенизации в течение 1 2 час при давлении водорода 3,1 5кг/см при комнатной температуре в присутствии 66 г никеля Ренея в качестве 4 катализатора, Реакционную смесь фильтруютс целью удаления катализатора, фильтратохлаждают в ледяной бане и нодкислиот додостижения величины р 11, равной 3,5. 11 одкисление осуществляют концентрированнойсоляной кислотой, Осадок неггрореагглровагл,шего исходного продукта (примерно 2,2 г)отфильтровывают, фильтр выпаривают в вакууме до получения небольшого объема,Сьгрой продукт реакции, осажденный из коицентрата, подвергают фильтрованию. Сыройпродукт реакции перекристаллизовывают изводы в результате чего получают 4,5 г25 Пример 19.А. 5 г натриевой соли 3-бензоилтиометил-(С( -тиенил)-ацетамидо- Д -цефем 3 -4-карбоновой кислоты почти полностью растворяют в 50 мл диметилацетамида, и 5 к этому раствору при перемешивании добаь ляют 2,9 г бромбензила. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем разбавляют большим количеством смеси этилаиетата с водой. Этил-)О ацетатиый слой Отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой. Промытый этилацетатиый раствор высушивают и ь)паривают в вакууме до получения неболь: Ого объема. 1 ри охлаждении медленно 5 кристаллизуется продукт, представляющий собой бензин в -беизоиг)тиометил- 2 -3-( Д -ТЕ)еци-ацетал)идо - Д -цефем- -карбоксилт, ыход которого составляет 4,5 г . Темпера )ур плавления этого продук 2 О тс 150-151 ОС.В. К растору 1 г бецзил-0 ецзои,)те)ометил - 7- (2-( Д -тиеиЕ)-аиетел)идо- Д3 -иефел)-4-кс)рб)оксиат в с,.)оси растворителей, вкиючеюи) й 6 мл тетргидрофурца, 1,5 л)л дил)отиОрл)сч),)идса 1 1,5;,), Воды и 1,5 мл мураьш)ой кислоты, добаляют1,4 г )никогой пыли, Смесь перемешииютпри комнатной температуре 18 )ас, ЦинкОтфи)и,троныают, и филь, трат выпаривают ЗОиод векуумо)и, )1 олучеццый концентрат разбс)и)т сме)слио этиапетта . одой, ислой этилиетате отделяют и иромьн)ают5%-иой соИ)о) кислотой, :)етом водой,после чьч о продукт ,)су)иие)а)от ид суль -фатом л)егия. Выиарецнь)й атиллае 1 атиыйЕ)СТЕ)О) 41 с) )И)с)Ю ДОСУ Хс), И ИЗ )аСТЕ)ОРабЕИЗОЛЭфир)КристаЗОЕс)сОТ ОСадОК,в ре;)улитте че о поус)аю 800 лп кристллического продукта, представляющегособой смесь бец;)ил- лО)и) - 7-12 - (С-ТИЕИЕ )-с)иЕТЛИдО 1-ИЕфЛ)-4-КарбОКСИ)атом отношении 3:2, как установлено новсредством спектра ядерное о магнитногорезонанса этого продукта.П р и м е р 20. Раствор 570 мгнатриевой соли 3-бензоилтиометил- (2- -( ч -тиенил)-ацетамидо 1- Д -цефемкарбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, 10 мл воды и 10 мл диметилформвмида добавляют к хлориду хрол 1 а (полученному из 5 г хлорида хрома в атмосфередвуокиси углерода), и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре3 час. Эту реакционную смесь выпаривают,и осадок разбавляют в этилацетате. Затемэтилвцетат промывают водой и высушивают.В результате выпаривания высушенного этилацетатного раствора получают продукт реакции, представляюшик собой смесь, содержащую главным образом 3-метилен- -7-2-( С( -тиенил)-ацетамидо 1-цефам 4- -карбоновую кислоту. Методом тонкослойной хроматографии обнаружено присутст вие исходного продукта, а также незначительное количество 3-метил- 12-( Д -тиенил)-ацетамидо) - Д -цефем-карбо 3 новой кислоты,Пример 21, Краствору 2 г 3- -амидицотиометил- 2-( Д -тиенил) - -ацеталгидо - Д -цефем-карбоновой киоЭ лоты в 8 мл дил)от)июрмал 1 ида и 3 мл этанола добавляют 1Тоцкоизмег)ьс)еиной длюминиеой фольги 60 мг хлорида ртути, Реакционную смесь перемешивают на вор)и)ой бане при т"лгио 1;уре 50 С в течение 1,5 чвс, Эту рекииоииую смесь охлаждают до комнатной температуры и добаеЕ)ют к смеси воды с этилаиетатом, Ор аиическиЙ слой отдс ляют и иролывают 5%-цой соляной кислотой, зател водой, после чего высушивак)т. Вые у)иеци),)й органический слой выпаривают досуха, Получают 1 00 м г крис талл ич еского продукта, представ. ,)яи)е о собой смесь, ключа)ои)ук главным Обрезол 3-метилец - 7 -2 - ( Д -тиенил)- -Еюел идо) -иефал)-4-ке)р)Оцовук) кислоту,ОЬИру жено ири иссг)вдов)ции спектра ядерно о мгцитиого резонанса. Предл)ет изобретения1. Способ получения 3-метилеццефвм - соединений обшей форл)улыСНСООЙг де- атом водорода, алкин, включа- юший От 1 до 4 атол 1 ов углерода, защитная группа кербоновой кислоты, ион шелочного или шелочнозем ельцого металла,Ц- атом водорода, алканоил, включа- юший от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил, включающий от 6 до 10 атомов углерода; оксивлквноил, включвюший от 2 до 8 атомов углерода; влканоил, включающий от 3 до 8 атомов углерода; замешенный карбоксильной и вминовой или защищенной аминогруппой; бензоил, заме)ценныйбензоил,илн группа вцила формуль