Способ получения -метилдигоксина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -МЕТИЛДИГОКСИНА путем частичного метоксилирования дигоксина диметилсульфатом в среде диметилформамида-толуола в присутствии оксида алюминия и гидроксида бария, очистки полученной смеси от сульфокислот добавлением пиридина, упаривания раствора суммы гликозидов, выделения фракций, содержащих целевой продукт путем многократного распределения между фазами в системе растворителей, включающей хлороформ и четыреххлористый углерод, с последующим упариванием и кристаллизацией целевого продукта из ацетона, отличающийся тем, что, с целью упрощения способа и повышения степени очистки целевого продукта, выделение фракций ведут в системе растворителей хлороформ: четыреххлористый углерод 0,9 1,1 1, насыщенной формамидом, и проводят повторную кристаллизацию из метиленхлорида - петролейного эфира.

Изобретение касается усовершенствования способа получения сердечного гликозида- -метилдигоксина-формулы, применяемого в медицине в качестве кардиотонического средства.

^O
Цель изобретения повышение степени очистки выделяемого -метилдигоксина и упрощение технологии его получения.
Поставленная цель достигается за счет использования принципа противоточного распределения с применением специально подобранной системы растворителей.
Способ осуществляют следующим образом. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 800 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании прибавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивание.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии, на пластинах "Silufol" в системе хлороформ-метанол вода (85:10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды по 400 мл воды. Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
Для этого в 5 делительных сосудов помещают по 800 мл формамида. Сгущенную сумму гликозидов растворяют в формамиде, находящемся в первом делительном сосуде, и обрабатывают 800 мл смеси хлороформ-четыреххлористый углерод 0,9-1,1 1,0, насыщенной формамидом, перемешивая механической мешалкой в течение 3 мин. После расслаивания фаз тяжелую (подвижную) переносят во второй делительный сосуд. Перемешивают с находящимся там формамидом и после расслаивания фаз переносят нижнюю в третий, а затем в четвертый и пятый делительные сосуды, перемешивая в каждом из них обе фазы в течение 3 мин. Из пятого делительного сосуда подвижную фазу сливают в отдельную емкость (вывод 1). Процесс продолжают до получения 30-35 выводов. Все выводы анализируют методом хроматографии на бумаге в системе метилэтилкетон м-ксилол (1:1), насыщенной формамидом. Фракции, содержащие чистый -метилдигоксин, объединяют, дважды промывают водой для удаления формамида, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Кристаллизуют из ацетона, а затем из хлористого метилена петролейного эфира. Сушат на воздухе, после этого в сушильном шкафу при 60^оС в течение 3 ч. Получают -метилдигоксин в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 226-229^оС, выход 42-45 г.
П р и м е р 1. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 800 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании прибавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивание.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" в системе хлороформ метанол вода (85:10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего отбрасывают. К фильтрату добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды 400 мл воды.
Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
В каждый из пяти делительных сосудов вместимостью 2 л помещают по 800 мл формамида. 100 г смеси гликозидов, полученных при метоксилировании исходного дигоксина, растворяют в формамиде, находящемся в первом делительном сосуде. Экстрагируют 800 мл смеси хлороформ-четыреххлористый углерод (1,0:1,0), насыщенной формамидом, перемешивая механической мешалкой в течение 3 мин. После расслаивания тяжелую (подвижную) фазу переносят во второй делительный сосуд. Перемешивают с находящимся там формамидом и после расслаивания фаз переносят нижнюю в третий, а затем в четвертый и пятый делительные сосуды, перемешивая в каждом из них обе фазы в течение 3 мин. Из пятого сосуда подвижную фазу сливают в отдельную емкость (вывод 1). Такой процесс продолжают до получения 30-35 выводов. Все выводы анализируют методом хроматографии на бумаге в системе метилэтилкетон м-ксилол (1:1), насыщенной формамидом. Фракции, содер- жащие чистый -метилдигоксин, объединяют, дважды промывают водой для удаления формамида, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Кристаллизуют из ацетона, а затем из хлористого метилена петролейного эфира. Сушат на воздухе, после этого в сушильном шкафу при 60^оС в течение 3 ч. Получают -метилдигоксин в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 226-229^оС, выход 44 г. Степень очистки составляет 98%
П р и м е р 2. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре, К раствору добавляют 800 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании прибавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивание.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" в системе хлороформ метанол вода (85:10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего отбрасывают. К фильтрату добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды 400 мл воды.
Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
100 г смеси гликозидов, полученных из реакционной смеси, растворяют в 800 мл формамида в первом делительном сосуде. Экстрагируют -метилдигоксин смесью хлороформ-четыреххлористый углерод (0,9:1,0), насыщенной формамидом, перемешивая в течение 3 мин. После расслаивания тяжелую (подвижную) фазу переносят во второй делительный сосуд. Далее обработку проводят, как описано в примере 1. Выход -метилдигоксина 42 г. Степень очистки 96%
П р и м е р 3. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 800 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании прибавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивание.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" в системе хлороформ метанол вода (85:10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего отбрасывают. К фильтрату добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды 400 мл воды.
Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
100 г смеси гликозидов, полученных из реакционной смеси, растворяют в 800 мл формамида в первом делительном сосуде и экстрагируют -метил-дигоксин 800 мл смеси хлороформ четыреххлористый углерод (1,1:1,0), насыщенной формамидом. После расслаивания тяжелую (подвижную) фазу переносят во второй делительный сосуд. Далее обработку проводят, как описано в примере 1. Выход -метилдигоксина 45 г. Степень очистки 95%
П р и м е р 4. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 800 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании прибавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивание.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" в системе хлороформ метанол вода (85:10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего отбрасывают. К фильтру добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды 400 мл воды.
Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
100 г смеси гликозидов, полученных из реакционной смеси, растворяют в 800 мл формамида в первом делительном сосуде и экстрагируют -метилдигоксин 800 мл смеси хлороформ четыреххлористый углерод (0,8:1,0), насыщенной формамидом После расслаивания тяжелую (подвижную) фазу переносят во второй делительный сосуд. Далее обработку проводят, как описано в примере 1. Выход -метилдигоксина 44 г. Степень очистки 89%
П р и м е р 5. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 80 мл толуола, 120 г оксида алюминия, 60 г гидроксида бария. При постоянном перемешивании добавляют смесь диметилсульфата и толуола (1:10). Колбу с реакционной смесью плотно закрывают и продолжают перемешивать. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" в системе хлороформ метанол вода (85: 10:1).
По окончании реакции смесь разбавляют 2400 мл хлороформа, осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре хлороформом, после чего отбрасывают. К фильтрату добавляют 80 мл пиридина для связывания образовавшихся сульфокислот. Через 20-30 мин пиридин и образовавшиеся соли отмывают водой, обрабатывая хлороформный фильтрат трижды 400 мл воды.
Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до сиропообразной консистенции. Из подготовленной таким образом суммы гликозидов выделяют целевой продукт.
100 г смеси гликозидов, полученных из реакционной смеси, растворяют в 800 мл формамида в первом делительном сосуде. Экстрагируют -метилдигоксин 800 мл смеси хлороформ четыреххлористый углерод (1,2:1,0), насыщенной формамидом. После расслаивания фаз тяжелую (подвижную) фазу переносят во второй делительный сосуд. Далее обработку проводят, как описано в примере 1. Выход -метилдигоксина 47 г. Степень очистки 86%
Как видно из приведенных примеров, изменение содержания хлороформа в подвижной фазе значительно влияет на чистоту целевого продукта.
Оптимальные соотношения хлороформа и четыреххлористого углерода в подвижной фазе 0,9-1,1:1,0. Экспериментальные данные приведены в таблице.
Как видно из таблицы, наибольшая степень очистки целевого продукта наблюдается при соотношении хлороформа и четыреххлористого углерода в подвижной фазе от 0,9 до 1,1. При таком соотношении растворителей происходит извлечение практически индивидуального целевого продукта. С уменьшением содержания хлороформа в подвижной фазе уменьшается выход -метилдигоксина и не обеспечивается необходимая степень его очистки. При увеличении содержания хлороформа до значения выше 1,1 вместе с -метилдигоксином извлекается значительное количество полярных гликозидных примесей.
Изобретение касается гликозидов, в частности получения b - метилдигоксина, применяемого в качестве кардиотонического средства в медицине.Цель - повышение степени очистки целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут метоксилированием дигоксина диметилсульфатом в среде диметилформамида и толуола в присутствии оксида алюминия и гидроксида бария, очисткой полученной смеси от сульфокислот добавлением пиридина, упариванием раствора суммы гликозидов и выделением фракций многократным распределением между фазами в системе растворителей - -CHCl₃-CCl₄ [(0,9 - 1,1):1], насыщенной формамидом, с последующим упариванием и кристаллизацией сначала из ацетона, а затем из метиленхлорида - петролейного эфира. В этом случае степень очистки достигает 95-98%. 1 табл.