Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (iy)

Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода с последующим отделением твердого остатка, растворением его в минеральной кислоте и осаждением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, отработку цис-диамминдихлорплатины (II) ведут при 60 80^oС, в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоты и осаждают целевой продукт щелочью.

Изобретение относится к способам получения соединений платины, в частности цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) [Pt(NH₃Cl)₂(OH)₂] проявляющей противоопухолевую активность.
Известен способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) [Pt(NH₃Cl)₂] избытком 10 20% -ной перекиси водорода при 40^oС с последующим выделением целевого продукта кристаллизацией [1] Выход 40 80%
Недостатками способа являются низкий выход и низкая чистота целевого продукта.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ, включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при комнатной температуре с последующим отделением твердого остатка, растворением его в азотной кислоте и осаждением целевого продукта раствором аммиака [2] Выход 75 80%
Использование азотной кислоты приводит к тому, что часть аквагрупп в условиях высокой концентрации аквакомплекса замещается на NO_3--ионы с образованием нитратокомплекса [Pt(NH₃Cl)₂(NO₃)₂] Добавление NН₄OH во второй стадии переосаждения приводит к тому, что NO_3--ионы легко замещаются на NH₃-группы. Таким образом происходит загрязнение целевого продукта нитратом тетрамминдихлороплатины (IV) [Pt(NH₃Cl)₂(NH₃)₂](NO₃)₂.
Проведение процесса при комнатной температуре не приводит к полному окислению большой навески исходного вещества. Оставшийся комплекс двухвалентной платины, далее окисляясь в азотной кислоте, приводит к образованию нитратокомплекса [Pt(NH₃Cl)₂(NO₃)₂] который при растворении в аммиаке также переходит в тетраамминдихлороплатину (IV) [Pt(NH₃Cl)₂NH₃)₂] загрязняющую целевой продукт (таблица).
Целью изобретения является повышение чистоты целевого продукта.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающим обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при 60 - 80^oС с последующим отделением твердого остатка, растворением его в серной или фосфорной кислоте и осаждением целевого продукта щелочью.
Отличие предложенного способа заключается в том, что обработку цис-диамминдихлороплатины (II) ведут при 60 80^oС, в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоты и осаждают целевой продукт щелочью.
Сущность способа заключается в следующем. При обработке водной суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при 60 - 80^oС протекает быстрее и количественное окисление исходного вещества по реакции
(1)
c образованием цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), выделяющейся в виде мелкокристаллического осадка при охлаждении раствора. Полученный продукт загрязнен перекисными соединениями платины, для очистки от которых к нему добавляют серную или фосфорную кислоту до полного растворения осадка. При этом происходит образование хорошо растворимых акваформ по реакции
(2)
и разрушение примесей пергидроксокомплексов. Далее к полученному раствору приливают водный раствор гидроксида натрия или калия до рН 8 9, что приводит к нейтрализации кислоты [Pt(NH₃Cl)₂(H₂O)₂]²⁺ и выделению в осадок чистой цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV).
По сравнению с азотной кислотой, применяемой в способе-прототипе, серная и фосфорная кислоты обладают следующими преимуществами. Сульфат- и фосфат-ионы являются очень слабыми комплексообразователями и получение координационных соединений платины с внутрисферными HSO₄^-, SO₄^-2, H₂PO₄^-, HPO₄^-2, PO₄^-3-ионами требует жестких условий. Нами было показано методами изомолярных серий и молярных отношений, что эти ионы оксокислот не вступают во внутреннюю сферу цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), поэтому не происходит загрязнения целевого продукта сульфатными и фосфатными комплексами платины. Применение других кислот (кроме серной и фосфорной) приводит к снижению выхода и чистоты целевого продукта: в растворе соляной кислоты происходит быстрое и необратимое замещение ОН^--групп на Сl^--ионы; муравьиная, уксусная, щавелевая кислоты являются слабыми кислотами и обладают восстанавливающим действием.
Применение водного раствора щелочи вместо раствора аммиака исключает возможность образования тетраамминкомплексов, а возможность доведения рН реакционной смеси до 8 9 способствует более полному выделению цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Таким образом, замена аммиака на щелочь позволяет повысить не только чистоту, но и выход целевого продукта.
При проведении реакции окисления при температуре ниже 60^oС комплекс двухвалентной платины окисляется не полностью, при этом целевой продукт загрязняется исходным веществом. Нагревание реакционной смеси до температуры выше 80^oС приводит к образованию значительного количества оловых соединений (Pt O Pt), которые не растворяются в кислоте, что также приводит к снижению чистоты целевого продукта.
Пример 1. 10 г [Pt(NH₃Cl)₂] (3,3 10^-2 моль) в 30 мл воды смешивают с 15 мл 30% -ной Н₂O₂ (14,5 10^-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при температуре 60^oС, периодически ее перемешивая. Через 40 мин реакция полностью заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH₃Cl)₂(OH)₂] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 20 мл воды при помешивании приливают 0,5 н H₂SO₄ до полного растворения осадка. К отфильтрованному сернокислому раствору комплекса по каплям добавляют свежеприготовленный концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 9,7 г, что составляет 87% от теории. Чистота 99,6%
Пример 2. 20 г [Pt(NH₃Cl)₂] (6,6 10^-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н₂O₂ (19,4 10^-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при 80^oС, периодически ее помешивая. Через 30 мин реакция заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH₃Cl)₂(OH)₂] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды при помешивании приливают 1 н. Н₂SO₄ до полного растворения осадка. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 18,8 г, что составляет 84% от теории. Чистота 99,4%
Пример 3. 20 г [Pt(NH₃Cl)₂] (6,6 10^-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н₂O₂ (13,4 10^-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на кипящей водяной бане при 80^oС, периодически ее перемешивая. Через 30 мин реакция заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH₃Cl)₂(OH)₂] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды приливают фосфорную кислоту до полного растворения осадка. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор КОН до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход 18,6 г, что составляет 83% от теории. Чистота 99,0%
Пример 4. 10 г [Pt(NH₃Cl)₂] (3,3 10^-2 моль) в 30 мл воды смешивают с 15 мл 30% -ной Н₂O₂ (14,5 10^-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при 40^oС, периодически ее перемешивая. Через 1,5 ч реакцию заканчивают. Выделившийся осадок желтого цвета [Pt(NH₃Cl)₂(OH)₂] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 20 мл воды при перемешивании приливают 0,5 н. Н₂SO₄. Осадок с трудом растворяется через несколько часов. К отфильтрованному сернокислому раствору комплекса по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает зеленовато-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 7,7 г, что составляет 69% от теории. Согласно рентгенофазовому и хроматографическому анализу цис-диамминдихлородигидроксоплатина (IV) содержит соль Пейроне.
Пример 5. 20 г Pt(NH₃Cl)₂ (6,6 10^-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н₂O₂ (19,4 10^-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на кипящей водяной бане при температуре 95^oС, периодически ее перемешивая. Реакция проходит очень бурно, происходит вспенивание и разбрызгивание раствора. Через 20 мин реакция заканчивается. Выделившийся зеленовато-желтый осадок отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды приливают 0,5 н. Н₂SO₄. Осадок с трудом растворяется через несколько часов. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества составляет 8,0 г, что соответствует 72% от теории. Чистота 99,2%
Чистота целевого продукта подтверждена данными физико-химических исследований (см. таблицу), а также методом газожидкостной хроматографии (УФ-детектор, = 220 нм), согласно которому единственной химической формой в образцах является цис-диамминодихлородигидроксоплатина (IV).
Технико-экономическая эффективность предложенного способа обусловлена повышением чистоты получаемого целевого продукта, что гарантирует воспроизводимость результатов при биологических испытаниях и делает возможным его применение в медицине в качестве противоопухолевого препарата.
Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 - 30%-ной перекисью водорода с последующим отделением твердого остатка, растворением его в минеральной кислоте и осаждением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, отработку цис-диамминдихлорплатины (II) ведут при 60 - 80^oС, в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоту и осаждают целевой продукт щелочью.