5, 6-диоксим-2-п-метоксифенацилтетрагидро3, 4, 5, 6-пиразинон 3, обладающий противовоспалительной активностью

5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро -3,4,5,6-пиразинон-3 формулы

обладающий противовоспалительной активностью.

Предлагается новое соединение, а именно 5,6-диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинон-3 формулы I,
обладающему противовоспалительной активностью, которое может быть использовано для создания лекарственных препаратов с противовоспалительным действием.
Ближайшим аналогом соединения указанной формулы по структуре является 2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пирази- -нон-3 формулы 2,
обладающий противовоспалительной активностью и анальгезирующей активностью.
Однако в литературе отсутствуют количественные данные по противовоспалительной активности этого соединения.
Целью изобретения является изыскание нового соединения, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм.
Указанная цель достигается 5,6-диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразином-3 формулы 1, обладающим противовоспалительной активностью.
Данное соединение получают нагреванием 5-n-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с диаминоглиоксимом в диоксане в течение 2 ч. Реакция идет по следующей схеме:
+ NH - H₂
П р и м е р, 5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинон-3.
К раствору 1,02 г (0,005 моль) 5-n-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл абсолютного диоксана добавляют 0,59 г (0,005 моль) диаминоглиоксима, смесь кипятят в течение 2 ч и получают 0,8 г (56%) продукта, т.пл. 271-272^оС (диоксан).
Найдено, С 51,27; Н 3,91; N 18,40.
С₁₃Н₁₂N₄O₅.
Вычислено, С 51,31; Н 3,94; N 18,42.
ИКС, ваз.масло см^-1, 1700 (С=0), 1635 (С=0), 3100-3430 (2NН, 20Н).
ПМР, м(СD₃₎2SO, м.д.): 3,78 (3Н, с, ОСН₃); 6,88 (1Н, с. СН); 7,08-8,15 (4Н, м.С₆Н₄); 11,55 (3Н, ш.п. 2NН, ОН); 12,55 (1Н, с. ОН).
Соединение представляет собой желтый кристаллический продукт нерастворимый в воде, трудно растворимый в спирте и диоксане, хорошо растворимый в диметилсульфоксиде.
Острую токсичность определяли по Керберу при внутрибрюшинном введении соединения крысам.
Противовоспалительную активность изучали на модели агарового воспаления с субплантарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора агара и 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина в заднюю лапу крыс.
Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 0,1 ЛД₅₀ (при каррагенине дополнительно 0,05 ЛД₅₀) в 1%-ном растворе крахмальной слизи за 1 ч до флогогена.
Острая токсичность испытуемого соединения составляет более 1000 мг/кг, что одинаково с таковой структурного аналога, тогда как у фенилбутазона, взятого в качестве эталона, острая токсичность равна 215 мг/кг, те. почти в 5 раз выше.
Экспериментальные исследования показали наличие у соединения формулы 1 противовоспалительной активности при агаровой модели воспаления (см.табл.1).
Фенилбутазон в дозе 60 мг/кг, составляющий 36% от его ЛД₅₀, подавляет использование в качестве модели агаровое воспаление на его пике на 39% тогда как соединение формулы 1 оказывает практически такой же эффект (подавление воспаления на 37%), при дозе 100 мг/кг, составляющей всего 10% от его ЛД₅₀, что говорит о значительной широте терапевтического эффекта соединения формулы 1.
Соединение формулы 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и при каррагениновом отеке (см.табл.2).
Как следует из табл.2, в дозах, адекватны. ЛД₅₀, соединение I по сравнению с фенилбутазоном в 2 раза сильнее подавляет экссудацию, значительно превосходя последний по выpаженности флоголитической активности.
Экспериментальные исследования не выявляют у соединения формулы 1 противосудорожного, противотреморного и анальгетического действия в отличие от структурного аналога.
Таким образом, соединение формулы 1 не только не уступает по противовоспалительной активности фенилбутазону, а в два раза превосходит его, поэтому оно может быть основой для создания лекарственных препаратов. У соединения формулы 1 отсутствует по сравнению с аналогом анальгетическое, противосудорожное и противотреморное действие, возрастает противовоспалительная активность пропорционально испытуемой дозе, что позволяет предположить его возможную специфичность.
5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро -3,4,5,6-пиразинон-3 формулы

обладающий противовоспалительной активностью.