Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЕН КП аумэн (СВ), ПЯ) и Лесли тодь кс- М.: мии ЕРОЦИКЛОЛИ ИХ ФАРОЛЕЙгетероцик ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ИСАНИЕ И 1(72) Роберт Мэфьюс БРонэлд Эдуард Стил (Джонстэн Браун (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЗАМЕЦ 1 ЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕЮЩИХ С(57) Изобретение касается Изобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов, обладающих ценными фармакологическими свойствами,Цель изобретения - синтез новых толунитрилов, по своей активности превосходящих применяемый для тех же целей препарат - тестолактон.Пример.а. Суспензию трет-бутилата калия (61,6 г) в ПМР. (500 мл) перемешивают и охлаждают до -10 С (ванна лед-соль), раствор 4-(-имидазолилметил)-бензонитрила (45,6 г) в ВМР (250 мл) добавляют так,чтобы реакционная смесь оставалась ври температуре ни С 07, 0 233/64, 249/08А 61 К 3/41, 3/45 2лических соединений, в частности гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы И-СКК- СьН, - СН где К, - Н, К - фенил,замещенный цианогруппой У-имидазолил, 1-(1,2, 4-или 1,3,4-) триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного, класса. Синтез ведут конденсацией соединения формулы У-СНд- С 6 Н - СИ , где У см.выше с и-ф"торбензонитрилом в щелочной среде с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 700-2300 раз более эффективно ингибируЫт ароматазу, чем тестолактон, 3 табл..же 0"С, Результирующий раствор перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч, а затем добавляют раствор 4-фторбензонитрила (38,3 г) в ПМГ (00 мл), поддерживая температуру реакции нижео5 С. Спустя 0,75 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 добавлением достаточного количества 3 н.НС 1, основную массу растворителей затем удаляют нри пониженном давлении. Остаток растворяют водой (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетат(Зх 200 мл). Объединенные экстракты затем экстрагируют 3 н. НС 1 (Зх х 150 мл), после промывки последних кислотных экстрактов этилацетатомТаблица 1 3,5 1,5 8000 1 а2 аТестолактон Таблица 2 Соединение по примеру 30,3 1 а 2 а Таблица 3(100 мл) раствор подщелачивают (до рН 8) с помощью 6 н. гидроокиси аммония и продукт снова зкстрагируют Ь этилацетат (Зх 150 мл).ОбъединенНые экстракты осушают (МдЯО),обесЦвечивают обработкой древесным углем, затем выпаривают с получением неочищенного 4- ральфа-(4"цианофенил)- -1-имидазолилметил -бензонитрила в риде масла. Этот материал растворяют в изопропаноле (250 мл),теплый раствор перемешивают с янтарной кисотой (14,4 г) .После разбавления 1 иэтиловым эфиром (100 мл) и переме" 15 1 ивания при комнатнои температуре отделяется гемисукцинатная соль, Соль Отфильтровывают, промывают небольшим Количеством холодного изопропанола, а затем сушат на воздухе с получением гемисукцината 4-альфа-(цианофеяил)-1-имидазолипметил-бензонитрила, т.пл. 149-150 С. Гемифума- ратная соль имеет т.пл. 157- 158 С. Подобным образом получают . 25 следующие соединения,б. 4-.ральфа-(2-цианофенил)-1-имидазолилметил"бензонитрил, ИК (СИ) 2240 см , М/е 384; гидрохлористая Соль (гигроскопическая), т.пл.90 С 30 разл.). Пример 2.а. 41-1- (1, 2, 4-Триазолил) -метил 1 -"бензонитрил подвергают взаимодейст 35вию с трет,бутилатом калия и 4-фторбензонитрилом по методике примера 1с получением 4-ральфа-(4-цианофенил)- 1-(1,2,Ъ-триазолил)метил-бензонитрила, т.пл., 181-183 С,40б. 4-1-(1,3,4-триазолил) метил -бенэонитрил аналогичным образомподвергают взаимодействию с 4-фторбензонитрилом с получением 4-1 альфа(4-цианофенил)-1-(1,3,4-триаэолил)метил-бензонитрила, т.пл.239-243 С.Известным методом определяют значения 1 Ст.е. концентрации, при.80которых обнаруживается ингибирование ароматазы в 507 В случае срав 50нительного вещества теутолактон(Теа 1 ас , Р 1 цйезНп. ). речь идетоб имеющемся в продаже испытанномпрепарате, который также ингибирует ароматазу и поэтому используется55дл я лечения далеко зашедшего рака,груди у женщин в перйод после наступления менонаузы. Результаты приведеныв табл,1,Соединение по 1 С (ингибиров аниепримеру ароматаэы) нмоль/л Из приведенного следует,что предлагаемые соединения приблизительнов 700-2300 раз более эффективны ,чемимеющийся в продаже тестолактон. Предлагаемые соединения приводят к значительно лучшему результату лечения,Ингибированйе хп чиччо ароматазнойактивности.Испытание: подавление гипертрофииматки, вызываемое андростендионом,которое свидедельствует об ингибировании ароматазы, в незрелых крысахсамках. Результаты приведены втабл.2,Минимальная пероральнаядоза, индуцирующая су"щественное подавлениегипертрофии матки,мкг/кг" Испытание по Дуннету (ПпппеСС-ТезС); 2 р (0,01.Ингибирование т ч.чо ароматаэнойактивности,Испытание: подавление гипертрофииматки, вйзываемое, андростендионом,которое свидетельствует об ингибиравании ароматазы, в незрелых крысахсамках. Результаты приведены втабл.З,1577695 6где К - водород;К - фенил замещенный цианогФгруппой;1-имидазолил-(1,2,4- или1,3,4-)триазолил,или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с. я тем,что, в щелочных условиях конденси-руют соединение формулыПродолжение табл,31 ние 1-Хлор- -Ы-(4-хлорфенил) .-1-имида, золилметилбензол 100 Составитель Г.ЖуковаТехред М.Ходанич Корректор Л.Патай Редактор А.Мотыль Заказ 1857 Тираж 331 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьггиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5" Испытание по Дуннетту (Вцппе 1 С е-Тези) 1 2 р.;,0,01.Формула изобретенияСпособ получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулыЩ-св%-СВ 15где 11 имеет указанное значение1с и-фторбенэонитрилом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде. соли,