Способ получения амидов аминобензойной кислоты или их солей

(72) Автор иаобретени рд Крюгер, Иоганне Рейнгольд Ноль, Гельмутнглер (Австрия) Иоахим Калннг (ФРГ) ек, Кл Гарал альгау ер (фРГ),Гельмут Б Иностранная фирма Д р Карл Тома ГмбХ) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АМИНОБЕНЗОИНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ обу попура туреи вх сокой активлюбом кйл рода, и угле- мнно 0гнойобен.М (СНг)й й О г где а) аходится если аминог 4 фенильного положенииамико цнамвно-, цгексилами ядра, то Й ф. атилла кно- циклогексил-ме ташакло ли 1-атклклопе нтнламиклогептвлами сь-, бензвлам но-, И ино- к Изобретение относится к сносчения новых, не описанных в литеамидов аминобензойной кислоты нл лей, которые обладают биологичесностью и могут найти применение в медицине.Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот, нх хлорангндрндов, ангидридов илн сложных афиров с аминами с получением соответствующих амидов 1.Предлагается основанный на извес реакпии способ полученкя амидов амин зойкой кислоты общей формулы пирролкдннил-(2) -амин ометилгруппа, Ц - хлор в положении 2 фенильного Вг- водород, нли,б) если амнногруппа находится в положении феннльного ядра, то К в а миног руппа с 1-5 атомами угле циклоалкиламкногруппа с 3-7 атома , рода,. бензнламино- или хинуклндннил группа илн группа формулы где К - пиркдилгруппа или замещекная в,положении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углерода пкрролидинильная или пвперидинильная группа, вли, еслв йчисло 2 или 3, также имндазолвнильная, пирролвдиновая, ниперндиновая или морфолиновая группа;а - число О, 12;или 3;да пирропидинильная или пиперидидьнвя группа, также фтор, хлор, бром или метильная группа, .или их солей.Способ заключается в том, что аминобензойную кислоту общей формулы1 ОМН 2где К и К 2 имеют вышеуказанныезначения,или ее функциональные производныеподвергают взаимодействию с амином общейформулыгдеимеет вышеуказанные значения, 20Ь.иди его функциональными производными, если используют кврбоновую кислоту общей фор мулы Ц, при температуре 0-280 оС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.25Реакцию между карбоновой кислотой общей формулы 11 иди ее функциднвдьны-. ми производными. и амином общеи рормулы 111 можно проводить в присутствии кисдото 30 вктивирующих и/иди обезвоживающих средств.В качестве функциональных производных кврбоновой кислоты общей формулы П используют преимущественно алкильный, ариль 35 ный иди арадкидьный эфир, такой, квк метидьный, атидьный, фенидьный или бенэидьный, ее 1-имидазодилпроизводные, галогениды кислот, нвнример хдорангидрид, бро мид.или йодид, ангидрид, смешанный ангидрид, образованный алифатическими или ароматическими карбоновыми кислотами, напри мер уксусной или пропионовой кислотой, афирами угольной кислоты, таким, квк атиловыйу ацилокситрифенилфосфониевые с одну 4Я -вцидокси-имиды или, если аминогруппа находится в положении 2 фенильного ядра,. также ее ангидрид изатокисжты общей формулы где %- С- С 5-влкил, С -(=. -цикдовлкил,=т бенэильнвя группа или группа формулы- (Сн)- йгде К(и и имеют вышеуказвнные значения.В качестве обезвоживающего и/иди кислотоактивирующего средства используют преимущественно афиры хлормуравьиной кислоты, такие, как этиловый афир хлормурввьиной ,кислоты, тионилхлорид, трихлорид фосфора. пентоксид фосфора, Я(Я .дициклогексилкарбо ((l 3 диимид, М,М -кврбониддиимидазод, К, й -тионилдимидазол иди бортрифторид- афнрат.Взаимодействие проводят предпочтительно в растворителе, током, квк хлороформ, четыреххлористый углерод, простой афир, диоксаи, тетрагидрофурвн, бензол, толуол, диметидформамид, метанол, или в избытке амина ,общей формулы 111, при необходимости в присутствии неорганического основания, такого, как карбонат натрия, или третичного ,органического основания, например триэтиламинв или пиридина, которые одновременно служат в качестве растворителя, в случае необходимостивприсутствии кислотовктивио рующего средства прн температуре 0-280 С, предпочтительно при температуре между 0 С и температур.ой кипения используемого,орвстворитедя. Образовавшееся в ходе реакции функциональное производное соединения общей формулы П иди ПЕ выделять не обязательно, Кроме того, реакцию можно проводить и без рвстворитедя и/или в присутствии ускорителя реакции, такого, квк хдорид аммония, Образовавшуюся во время реакции воду. можно удалить взеогропной дистилляцией, например путем нагревания в толуоле с водоотделителем, при необходимости в присутствии высушивающего средства, такого квк сульфат магния.Бедевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль, используя для атого неорганические или органические кислоты, такие, квк соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, мвлеиноввя, или фумвроввя..С Раствор 46,2 мл тряатилвминв н 38;8(г32ОЖ ф1-атил- аминометилпирролидина в 200 млН55хлороформа, перемешивая и охлаждая водой,где Ф и В 2 имеют вышеуказанные приливают при перемещивании в течениезначения. В качестве функциональных про,8 час к раствору 70,0 г хлорида Д-.вминоизвсщных амина общей формулы 111 исподь. -8-хлорЗтрифторметилбензойной кислоты930 С),эуют предпочтительно ее фосфазопронзводные в 600 мл хлороформа (нвгреввние до 30 .),Через 18 мин после прекращения добввлення25 Остаток эт упаривания соединенных фракций растворяют в простом эфире и к раствору прибавляют, соляную кислоту в эфире.Выкристаллизовавшийся гидрэхлэридамида Я О1-этилпирролидинил-(2)-метил-2-амино-хлор-трифторметилбензойнэй кислоты отсасывают и перекристеллизовывают из изопопанола. Температура плавления 192- 194 С (разл,).45 П р и м е р 3. Амид ч -1-этилпирролидинил-(2)-ме тил 1 - 2 - аминэ - .5 - хлор - 3-трифторме тилбе 4 зойной кислоты.50К 30,0 мл 1-этил-аминометилпирроли.динила нри охлаждении ледяной водой и неремешивании.добавляют порциями 7,0 г хдорида .2-вмино-хлор-трифторметилбензойной кислэты, причем следят, чтОбы температура 55 не повышалась выше 20 С. По окончанииодобавления охлаждение отключают и реакционную смесь перемешивают. еще 0,5 час, За-. тем отгонкой в вакууме удаляют избыток амина и полученный остаток разделяют, Оргвническун 1 фазуеще раз промывают 2 н,реакционный раствор прэмывают дважды 2 н, раствором аммиака (каждый раз 300 мл) и один раз 500 мл воды. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель от гоняют в вакууме. Кристаллический желтова тый остаток от упаривания очищают хроматографией на колонне (силикагель; раствори- . тель - хлэроформ: метанол=й:2). Фракции; содержащие неэбходимые вещества, соединяют и сгущают в вакууме, Полученный остаток 1 о растворяют в простэм эфире, После добавления соляной кисдбты в эфире осаждают гидрохлоридамида Я - 1-этилпирролидинил-(2)-ме-тил-амин о-хлор-трифторметилбензойной кислоты, который отсасывают и затем перекристаллизовывают из изопрэпанола, Температура плавления полученнэгэ соединения 192-194 С (разл,).П р и м е р 2, Амид,й-зтилпиррэлидинил-( 2) -метил -2-ам ин э-хл ор-три фтэрме тилбензой нэй кисли ььК раствору 40,0 г 1-этил-аминометилпиррэлидина в 250 мл хлороформа при перемешивании прикалывают раствор 35,0 г хлорида 2-амин о-хлор-трифтэрметилбензойной кислоты в 300 мл хлороФорматак, чтобы температура смеси не была выше 30 С (охлаждение водой), Через 30 мин реакция заканчивается и хлэрэформный раствор промывают дважды 2 н.растворомзб аммиака ( каждый раз 200 мл) и водой, Затем сушат упаривают в вакууме и полученный остатэк очищают хрэматэграфиейна колонне (силикагель;растворитель хлороформ; метанэл 8;2).З раствэрэм ал 1 миака, затем вй;й, суьнат сульфатом магния и снэва упривают в е- кууме. Пэсле очистки хрэмвтэгдафией на колэнне (силикагель; раствэрптель -хлэро.- форм; метанэл = 8: 2) остаток эт упаривания фрвкций растворяют в простом эфире и к раствору добавляют сэдяную кислоту в эфире, Р ыкристаллизэвавщийся гидр эхлоридамида й - 1-этшширээлидинил-(2)-метил 1- -2-аминэ-хлор-трифтэрме тилбензэйнэй кисло 1 ы отсасывают и перекристаллизэвывают из ацетона, Температура плавления 192-194 С (разл).П.р и м е р 4, Амид й -1-этилпнррэлидинил-(2) -ме тил-амин э-клэр- -трифтэрме тилбе нзэйн эй кислэты.К раствору 6,0 г 2-аминэ-хлор- -трифтэрметилбеизэйнэй кислэты в 100 мл тетрагидрэурана добавляют 4,05 г .К,М -4 арбэнилдиимидазэла, затем перемешивают в теэ чение 1 час примерно при 20 С и прибавляют еше 3,2 г 1-этил-ал 1 инэметилпиррэлидийа. Через 1 час раствэритель отгоняют в вакууме, Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают насыщенным раствэрэл бикарбэната натрия и вэдэй,. органическую фазу сушат сульфатом магния и спэев упаривают в вакууме. Полученное масло э 1 п 1- щают хроматографией на кэлэнне (силика" гель; раствэритель -хлэрэфэрм: метанл = 8: 2). Фракции соединяют, растаэритель отгоняют в вакууме, оставшееся масло растворяют в простом эфире. После добавления соляной кислоты в эфире выкристаллизовывается гидрохлэридамидв К -1-этилпирролидинил-(2)-л 1 етил -2-амин э-хлор-трифторметилбензэйиэй кислоты, кэторый отсасывают и перекристаллизэвываютиз 20 мл изэпрэпанэла. Температура плавления полученного соединения 192-194 С (разл;).П р и м е р 5. Амид Х -1-этилпиррсм лиди вил-(2)-ме тил-2-д мино-хлор-арифторметилбензойнэй кислэты.6,8 г имидазэла и 14 мл триэтиламина растворяют в 100 мл тетрагидрсфурана, Затем при охлаждении льдом и бэазмешива- нии в течение 2 мин при 0-10 С добавляют 3,61 мл тионилхлорида и в течение 15 мин выдерживают при этой температуре. При этом осаждается гидр охдэрид триэтиламина, Далее к этому же раствору добавляют 9,59 г.2-амин э-хлор-трифторметидбензойной кислоты и опапочают охлаждение После: деремешивания в течение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеси прибавляют 6,40 г 1-метил-вминометидпир ролидинв; при этом наблюдается незначительное иагреввние смеси, Далее смесь перемешивают еще в течение 45 мин и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на этиловый592351 7афир уксусной кислоты и воду, отделяютслои и несколько раз промывают водой. Высушенную органическую фазу смешивают с10 мл 4,9 н. раствора соляной кислотыв этаноле и сгущают в вакууме. Маслянистый остаток ог упаривапя кристадлизуютс помощью затравочного кристалла и затемдважды перекристаллизовываюг из иэопропанода, Температура плавления полученногоамид-гидрохлорида И - 1-эгидпирролидинил-(2)-метил -2-амино 5-хлор-трифтормегилбензойной кислоты 192-194 С(разд.).П р и м е р 6. Амид 4-аминс 2-хлор-Я-циклогексил- И -мегилбензойной кисдогы.15 г М -(4-амино-хлорбензоил)-имидазода (т. пл, 122-127 С) и 150 млЬ -метидциклогексиламина размешиваютов течение 4 час при 130 С. Затем в реакционную смесь вводят хлороформ и экстрагирувт дважды водой (каждый раз ЗОО мл). Органическуго фазу сушат сульфатом натрия, и сгущают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонне (сидикагель; .хлороформ меганод = 6:1) и соответствующие фракции сгущают, Из изопропанола кристало лиэуют целевой продукт, г. пл. 166-170 С.П р и м е р 7, Амид й-этилпирролидинил-(2) -метил -2-амино-хлорбензойной кислоты.а) 468 г К-агоксикарбонил-хлорантранидовой кислоты (т. нл, 111-114 оС) в 1500 мл диоксана вместе с 420 мл тионилхлорида при перемешивании нагревают3 час с обратным холодильником. Реакционный раствор сгущают в вакууме до началакристаллизации, затем охлаждают, отсасываюг и промывают простым эфиром, Подученный 8-хлор 2 Н,1-бензоксазин,4- -(1 Н)-дион плавится при 225-230 С.об) Суспензию 59,3 г 8-хлорН,1- бензоксазин,4-(1 Н)-диона в 400 мл тетрагидрсфурана при перемешивании и охлаждении ледянои водой прикапывают к рас вору 38,6 г 1-атил-аминометидпирродидина в 150 мл тетрагидрсфурана и после выдержки в течение 30 мин при такомохлаждении раствор сгущают в вакууме до. суха. Остаток растворяют в 300 мд дихло метана и фильтруют 2 н. раствором соляной кислоты, Кисдьй экстракт подшелачиваю концентрированным аммиаком и затем экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом магния и упариваюг в вакууме. Маслянистый остаток пелевого амида кристаддиэуюг 500 мд смеси н-гексан - простой эфир (10,"1), отсасывают и перекристаллизовывают из простого афира н-гексана. Температура лдавдения пелевого продукта 78-80 С. Аналогично примеру 1 шаучаюг;амид Я - 1-этилпиперфил-(3)-2 амина-бром-грнфторметилбензойной кислоты,г. пд. 145-147 С, из хлорида 2-амино 5 -5-бром-трифтормегидбензойной кислоты и1-атил-аминопиперидина;амид 4-.амино-З-хлор- Ц -(2-морфолино-этил) -5 грифгорметилбенэойной кислоты,т, пл. 138-141"С (разл.), из хдорида 4-амино-хлор-трифторметилбензойной кислотыи 2-м орфолиноатиламина;амид й -1-этилпиперидид-(3) -4-амина-хлор-трифгорметидбензойной кислоты,ф от. пд. гидрохлорида 221-223 С, из хлори 15 да 4-амина-хлор-трифторметидбензойной кислоты и 1-атил-аминопиперидина;амид 4-амино-хлор- К -(2-пиперидиноэтил) -5-гриф торме гилбензой ной кислотыоЭт, пл, 105-107 С, из хлорида 4-амино-хлор-трифторметилбензойной кислотыи 2-пиперидиноэтиламина;амид 4-амино-хлор- И -(2-пирродидиноэтил)-5-трифгорметидбензойной кислоты, г. пл. 134,5-136,5 С, из хлорида25 4-аминаЗ.хлор-трифторметилбензойнойфкислоты и 2-пирролидиноэтиламина;амид 4-амино-хлор- Я -(3-м орфолинопропил)-5-трифгорме тилбензой ной кислоты, т. пл. гидрохлорида 173-178 С (разл,),30из хлорида 4-амина-хлор-грйфторметидбензойной кислоты и 3-моцйолинопропидамина;амид И 41-этилпиперндил-(ЗЦ -2-амино-хлортрифгорметилбензойной кислоты,т. пл, 138-141 С, нз хдорида 2-амине 56-4-вмино-бром-фторбензойной кислоты, -трифторметилбензойной кислоты и н.-бутилаот, пл. гидрохлоридв 164-166 С, из хлори-мина;да 4 амино-бромфторбензойной кисло- . амид 4-пмино- К -бензил-хлор-триты и 1-этпл-аминометилпирролидина; фторметилбензойной кислоты, т. пл,зоамид Й - 1-этилпирролидинил-(2)-ме-135 С, из хлорида 4-амино-хлор- тил 1-4-амино-хлор-фторбензойной. -трифторметилбензойной кислоты и бензиламикислоты, т. пл. 102-104"С, из хлорида на 14-амине 3-хлор-фторбензойной кислоты амид йэтилпирролидинил-(2)-метил 1и 1-э тил-ам ин оме тилпирр олидинв. -4-амино,5-дихлорбензойной кислоты,35 От. пл, 98-100 С, из хлоридв 4-амино,5 Аналогично поимеру 2 получают; -дьхлорбензойной кислоты и 1-атил-вминьамид Я.-этилпирролидинил-(2)-метил метилпирролидина; -4-вмино-хлор-трифгорбензойной кис- амид И-этилпирролидинил-(21-метил 1- олоты, т. пл, гидрохлорида 170-173 С, из -4-вмино,5-дибромбензойной кислоты,40хлорида 4-амин о-хлор-трифторметил- т. пл. гидрохлорида 177-178 С, из хлорида бензойной кислоты и 1-этил-вмино-аминь,5-дибромбензойной кислоты и метилпирр олидина; 1-этил-ам и номе тилпирролидина;амид 2-аминь-бром- М - пнридил-(2)- амид Й-этилпирролидинил (2) метил -метил -3 трифторметилбензойной кислоты, -2-амино-бром-хлорбензойной кислотыО 45 о ,т, пл. 126-128 С, из хлорида 2-амино.- т. пл. гидрохлоридв 216-217 С, яз хйбрида -бром-трифторметилбензойной кислоты и 2-амино-бром-хлорбензойной кислоты 2-аминоме гилпиридина; и 1-этил-аминометилпирролидина;амид Я - 1-этилпирролидинил-(2)-метил- амид К-этилпирролидинил-(2)-метился -4-амин о-бром-трифторме тилбензойо 5059235111 12113-114 "С, из 2-аминэ-трифторметил- пэдкисляют соляной кислотой и выдерживаютбензэйнэй кислоты и 3-аминэметилпиридина; до кристаллизации, Температура плавленияамид К-этилпиррэлидинил-(2)-мегил 1- целевого продукта 192-194 С (разл,),-хлорбензэйной кислэты и 1-этил-аминоме- .5-хлор-трифторметилбензой ной кислоты.г илпирр олидина;В трехгорлой колбе емкостью 100 мл.амид, К -1-эгилпирролидинил-(2)-метик 1- при перемешивании и удалении влаги раст.-амино-бром-хлорбензойной кислоты, воряют 6,8 г 2-аминогхлор-трифтэрмегилг, пл, гидрохлорида 210-212 С, из 2-ами О бензойной кислоты и 15 мл сухого пиридинано-брэм-хлорбензойной кислоты и 1-этил- и полученный раствор охлаждают льдом до-2-аминоме гилпирролидина; 5 С, При .этой температуре вносят в колбуамид 4-амино-хлор- М -циклогексил,5 г тионилхлорида и, охлаждая льдом, разбензойнэй кислоты, т. пл. гидрохлорида мешивают массу еще в течение 20 мин. За 225-229 С, нз 4-аминэ 2-хлорбензойнэй 11 тем добавляют 3,8 г 1-эгил-аминометилкислоты и циклэгексиламина; пирролидина; при атом температура повышаетэтил 4-амидо- Я -бензил-хлорбензойной ся до 100 С. После перемещивания и текислоты, т. пл. гидрэхлорида 224,5-225,5 С, чение 30 ми при 100 С смесь выдерживаютиз 4-амино-хлорбензойной кислоты и бен- в течение ночи. Далее добавляют ледянуюзиламина; 20 воду и смесь подщелачивают раствором едкоамид К -этил-амико-хлорбензойной го натра. Водную фазу экстрагируют триждыкислоты, г. пл. гидрохлэрида 216-220 С, (каждый раз 100 мл) хлороформом. Соедиоиз 4-амино-хлорбензойной кислоты и этил- ненные экстракты хлороформа промываютамина; водой, сушат сульфатом,натрия и сгущаютамид 4-аминэ-хлор- Я .-циклопентил досуха в вакууме, Остаток хромагографируюгбензойнэй кислоты, т. пл, гидрохлорида на кзлонне со 150 г силикагеля хлорофор,- о215-217 С, из 4-амино-хлорбензойной мом и смесью хлороформ-этвнол (10."1).кислоты и циклопентиламина; Элюаты содержащие целевое вешество,амид 4-амиыо-хлор- И -циклогептил- соединяюг и сгущают дэсуха, Остаток крисбензойной кислоты и циклогептиламина. ЗО галлизуют из изопрэпанола путем дэбавленияАналогично примеэу 5 получают амид соляной кислоты в эфире. Темпераура плав 2-аминс 5-брэм- й-пиридил-(3)-метил ления целевого продукта 192-194 С (разл,)-3-трифтэээметилбензэйнэй кислоты, т. пл,135-137 С, из 2-аминобром 3 три П Р и м е р 10, Гидрохлоридамида Кфтэрметилбензойной кислоты и 3 аминометил Зз "1-этилпирролидинил-(2)-метил-аминопиридина,-хлор-грифторме тилбензойной кислоты.П р и м е р 8. Амид-гидрохлорид й.1-этилпирролидинил-(2)-метил 1-2-амин с .5- метилбензойнэй 7 7т л ензойнэи кислоты и 7,7 г 1-эгилхлор-трифтормегилбензой ной кислотыаминометилпирролидин вВ трехгорлэй колбе емкостью 250. мл емкостью 100 мл при емл при перемешивании и испри перемещивании и исключении влаги ключении влаги нагвлаги нагревают в масляной ваннерастворяют. 6,8 г 2-аминь-.хлор-З-трифтор-. до 100 С. Затем йатем при этой температуре иметилбеизойнэй кислоты в 100 мл тетрагидр- дальнейшем перемешивм и мешивании в колбу вносятрофурана, после чего к раствору добавляют 6,8 г окиси фосфора ме3,3 г (4,2 мл) триэтиламина.и в охлаждаю мин дэ 180 С и перемешивают еще вщей среде охлаждают до -10 С. Затем при течение 20 мин при этой те у, Дтемпературе, Далееэтой температуре, перемещивании и охлаж-. смесь охлаждают примерно до 100 С, додении прикапывают 3,3 г этилового эфира. бавляюг 70 мл воды иагрл оды, нагревают дэ кипенияхлормуравьиной кислоты. В течение 20 мин и отфильтровываюг ог нер в50 г г нерастворимых частиц.температура повышается дэ 10 С. Далее Приливанием конпентрирэванного растворапри перемешивании медленно добавляют 3,84 г аммиака устанавливают рН горячегофильгра 1-этил-аминэметилпирролидина, перемеши- та до 9. После охлаждения льдом эбразовав вают массу еще в течение 2 час при 20 С. шийся осадок экстрагируюг трижды (каждыйазатемвидерживаютвтефюниеночицриэтой 5 раз 100 мл). хлороформом. Соед пенныетемпературе. Далеесгушают в вакууме доска экстракты промывают водой, сушат сульфаостаток растворяют в хлороформе, хлороформ тф натрия и сгущают досуха в вакууме,ную фазу промывают раствором бикарбоиата Твердый остаток перекрисгаллизовываюг изнатрия и затем водой, сушат над сульфатом небольшого количества изопропанола. В ренатрия и в вакууме, после чего сгушают до-бо зульгаге повторного растворения в изоп о- просуха. Остаток.растворяют, в изэпропанэле, . панэле, подкисления соляной кислотой в эфи.59235114ре и кристаллизации получают гидрохлорид, фракций после перекристаллизации из изо-т, пл. 192-194 С (разл,). пропанола в присутствии соляной кислоты вП р и м е р 11. Гидрохлоридамида Й- эфире полчают целевой, продукт, т. пл.-2 вминометилпирролидина, 2,0 г триэтил,4 г (0,042 моль) 1-атил-аминометиламива, 2,84 гэфиратафторида бора в 100 мл пирролидина Растворяют в 100 мл пиридина,толуола нагревают 22 час с обратным хо о охлаждают в ванне из льда и метанола долодильником. Образовавшуюся воду в аппара оС и затем к полученному раствору прите Сокслета удаляют с помощью безводного перемешивании прибавляют смесь 1,4 гсульфата магния. Затем реакционный раствор (0,0102 моль) треххлористого фосфорасгущают в вакууме. до половчны его съема в 14 мл пиридина. Далее смесь перемешии промывают 10%-ным раствором едкого 15 вают при комнатной температуре в течениепатра, а затем 10%-ной соляной кислотой 1 час. После этого вносят в нее 4,8 ги водой. После сушки органическую фазу (0,02 моль). 2-аминю 5-хлор-трифтормеупаривают в вакууме и полученныймаслянис- тилбензойнсй кислоты и нагревают 4 часотый остаток" от,упаривания перекристаллизо- до 80 С. Растворитель отгоняют в вакуумевывают из изопропанола путем добавления 20 и остаток разделяют на воду и хлороформ. Ор соляной кислоты в эфире, Температура плав- ганическую фазу повторно промывают водой,пения целевого продукта 192-194 С (Разл ) сушат сульфатом натрия, и сгущают досуха воП р и м е р 12. Гидрохлоридамида Й- вакууме. Остаток очищают хроматографией на, хлор-трифторметилбензойной .кислоты. 25. иола 9;1), Соответствующие фракции упаривают,5,07 г метилового эфира 2-аминохлор маслянистый остаток растворяют в небольшом .-3-трифторметилбензойной кислоты, 12,8 г.количестве изопропанола и соляной кислотойил 2 аминометилпироолидина и 03 г в фире при добавлении и осхлоридааммониянагоевают 12 часдо 110 С. дают гидрохлорид. Кристаллический и оПродукт Реакции разделяют на уксусный эфир отсасывают промывают изопро нолои воду и органическуюфазу сушат сульфатом простым эфиром и высушивают на воздухе,магния. Оставшийся после отгонки в вакууме. Температура плавления целевого прод ар дуктаостаток очищают хроматографией на колонне 192-194 СРазл.).с силикагелем (хлороформ:метанол 8:2). По- П ри.м е р 15, Гидрохлоридамида КЗзлученные фракции соединяют, растворитель уда- -( 1-этилпирролидинил-(2)-метил 1-2-аминъляют в вакууме. Остаток растворяют в прос- - .5-хлор-трифторметилбензойной кислоты.том эфире. И результате добавления изопропа- Раствор 0,64 г 1-атил-аминометилпирнольной соляной кислоты выкристаллизовывает- ролидина и 1,04 г трифенилфосфина в 6 млся гидрохлорид целевого соединения. После диметилформамида при перемешивании и40 одвухкратной перекрнсталлизации изопропано С приливают к раствору 1 07 г 2-амио Элом т, пл, целевого продукта 192-194 С но-хлор-трифторметилбензойной кислоты-5-хлор-трифторметилбензойной кислоты, чение ночи раствор сгущают досуха в вакууРаствор 1,3 г трифенилфосфина в 25 мл, . ме. Остаток очищают хроматографией на кочетыреххлористогоуглерода нагреваютЕ,5 час лонне с 3 о гсиликагеля (хлороформ:этанолс обратным холодильйиком, Затем в охлаж:1). Элюаты соединяют и сгущают досуденный до 5 С раствор вносят 0,6 г 2-амио хж Остаток перекристаллизовывают иэ изьно-трифторметил-хлорбензойной кислоты лропанола путем добавления соляной кислотыв 25 мл четыреххлористого углерода и вы- в эфире. Температура плавления целевогодерживают 1,5 час при комнатной темпера- продукта 192-194 С (разл,)..туре, После этого в этот Раствор вносят П р и м е р 16. Амид Я -1-этилпирропи 1,9 г 1-этил-аминометилпирролидина и 55 динил-(2)-метил-аминьхлор-трифторсмесь нагревают 6 час с обратным холодиль"- метилбенэойнсй кислоты (т. пл. гидрохлоридаником. Раствор отдекандируют от осадка 191-193 С.ои упаривают досуха в вакууме. Остаток от Это соединение получают по примеру 8 иэупаривания очищают хроматографией на ко-амино-хлор-трифтомчетилбензойнЖлонне с силикагелем(хлороформ:метанол= бо кислоты (т., пл, 188-190 С) и 1-етил,8:2). Из остатка от упаривания полученныхаминометилпирролидина,%1- хлор в положении 2 фенильного ядра,Й а водород, или,б). если аминогруппа находится в любомположении фенильного ядра, то К-алкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода, циклеалкиламиногруппа с 3-7 атомами углерода,бензиламино- или хинуклидиниламиногруппаили группа формулы 15П р и и е р 17. Гндрохлорндамида Я-11-этилпирролидинил-(2) -ме гил 1-2-амино-хлор-гриф торме тилбе нзой ной кислоты.1,28 г 1-атил-аминометилпирролидинаи 2,39 г 2-амико-хлор-трифторметилбензойной кислоты нагревают 1 час до 150 С,Реакционную смесь хромагографируют. Па колонне с силикагелем (хл(уоформ:этанол ф" 8;2)и соответствующий элюат сгущают. Остатокрастворяют в простом эфире и целевой про одукт осаждают путем добавления солянойкислоты в эганоле, Температчоа плавления цеолевого соединения 192-194 С. (разл,) (изэтанола),Аналогично получают следующие соединенни:амид Я -1-этилпирролидинил)- метил -2-амино.3-хлор-метилбензойной кислотыоат, пл. 89-91 С;амид Й - 1-этилпирролидинил-(2)-метил 1-О-хлорбензойной кислоты, т. Пл, 224,5-225,5 С;оамид 4-амино-хлор- М -циклогексил- -мегилбензойной кислоты, г. пл. 166-170 С;гидрохлоридамида К - 1-эгилпирролидинил-(2) -ме тил -4-амин о-хлор-триторме гилбензойной кислоты, т. пл. 170-173 Саамид 2-амино-хлор- Я -пиридил-(3)-метил -3-трифтормегилбензойной кислотыоат. пл, 128-129 С (разл),45 З 6с-и (Б) где Й имеет вышеуказанные значения или его функциональными производными в случае, если используют карбоновую кислоту общей формулы 11 а при температуре 0-250 С с последующим выделением целево го продукта в свободном виде или в виде, соли.2 э СпОсОбпопе 1 а отличающий с я тем, что в качестве функционального производного карбоновой кислоты общей рормулы И . используют ее сложный эфир, 1-имидазолилпроизводное, галогенид, ангидрид, смешанный ангидрид, Я -ацилоксиимип,55 ф ормула изобре гения 1.: .пособ получения амидов аминобензой-.,ной кислоты общей формулы"50 где а) если аминогруппа находится в .положении 4 фенильнто ядра, то 9, этиламино; циклопентиламинэ-а циклогексиламино-, циклогепгиламино, И - мвгилциклогексилаии" где йц - пиридилгруппа или замешенная.в положении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углерода пирролидинильная или пиперидильная группа, или если в - число 2или 3, также имидазолинильная, пирролидиновая, пиперидиновая или морфолиноваягруппа;т - число О, 1, 2 или 3;к 1 - водород, хлор или бром,К - трифтормегильная или нитрогруппа,или, если К - замешенная в положении 1алкильной группой с 1-3 атомами углерода лирролидинильная или пиперидильнаягруппа, также фтор, хлор, бром или метильная группа,или их солей, о т л и ч а чо щ и й с ятем, что аминобензойную кислоту общейформулы 3где К и К а имеют вышеуказанные значения,или ее функциональные производные подвергают взаимодействию с амином обшей формулы592351 17ацилокситрйфенилфосфониевуо соль или, если амицогруппа находится в положении 2, также ее ангидрид изатокислоты,З,Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а к щ и Й с я тем, что в качестве функцио-. нального производного амина общей формулыШ используют ф осфаз опроизв одное. 18Приоритет по пунктам03.11,75 ло пп. 1 и 2.10,08.76 по и. 3.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.1. Бюлер К. и Пирсон Д, Органические синтезы, М., Мир, 1973, ч. Х, с. 384-393, Составитель Т. ВласоваРедактор 3, Бородкина .Текред Н. Бабурка Корректор.Н, Ковалева Заказ 230/2 Тираж ХХД .ПодписноеЦНИИПИ Государственного комижта Совета Министров СССРпо делам нзобретенаЗ и открытий133035, Москва, Ж, Раущская наб., д, 4/5Филиал ПГ 1 П "Патентф,. г. Ужгород, ул, Проектная, 4