Способ получения трехкомпонент-ных комплексов малонилмочевины

"тех н и ц,сг Союз Советскик Социалистических Республик. Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытий(53) УДК 547495. .207(088.8) Дата опубликования описания 07.01.81 ИностранцыФилиппе Голд-Ауберт и Диран Мелкониан(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ МАЛОНИЛМОЧЕВИНЫИзобретение относится к комплексам малонилмочевины, которые имеют транквилизирующий эффект и, в частности, эффективны при лечении тремора. Известны соединения, обладающие седативным и/или транквилизирующим эффектом, включающие производные малонилмочевины, в частности, компози ция, содержащая смесь трех малонилпроизводных, которые составляют большой класс психотропных лекарств, использующихся клинически для лечения многочисленных нервных расстройств, включая состояния беспокойства и психомоторные нарушения, независимо от того, какого они происхождения: эмоционального, алкогольного, медицинского или психического ("11 ."о Н о -В Целью изобретения является расщирение арсенала средства воздействия на живой организм. 30 где й -й имеют вышеуказанное значение в соотношении 1:2:1. Недостатком известных средств является неселективность действия, а также опасность привыкания в хрони ческих случаях. Поставленная цель достигается получением трехкомпонентных комплексов малонилмочевины общей формулы (1) ю 0М0= Ж-ЧГВ М 1 Ф у/ЗЪ. ) О (1)ф0 -НВк о где К 4 и Р- одинаковые или разные,представляют группы формулы Снд-СН-АВ,где А=Н, а В=ОН или А=СНОХ, где Х=Н,алкил С -Ср .а В=ОН, оксикарбамоил,йф й й 6 й 7 йе Н алкилС 4.Сфенил взаимодействием соединенийобщей формулыВзаимодействие. осуществляют обычно сплавлением реагентов с последующей обработкой полученной омеси холодной водой и затем сушкой или путем растворения при умеренно повышенной температуре соединений формул (Л), (О) и (57), приведенных выше, в молярном отношении, равном соответственно 1:2:1, в спирте, с последующим охлаждением раствора и осаждением водой с образованием нерастворимого масла. Масло затем промывают в горячей воде и сушат. Сушку предпочтительно проводить в вакууме до постоянного веса. Остаток можно затем порошковать с получением белой пудры .Исходные соединения формулы (Л). и (Г) могут быть получены путем введения группы й, или группы В у к незамещенному атому азота соединения формулы (1),где йи В 4 идентичны йи й 20 или йти В 8, Это легко осуществляется путем взаимодействия производного щелочного металла соединения формулы (1) с соединением формулы й,-На 0 или В 2-На 3, где На 0 означает атом галоге на,.предпочтительно атом хлора или брома. и й и й имеют значения, определенные выше. Щелочным металлом предпочтительно является натрий . Реакцию можно проводить в органическом растворителе, например толуоле или спирте, или прямым сялавлением и продолжительным нагреванием.М-замешенные и М,М-дизамещенные производные могут быть разделены действием едкой щелочи, например каустической соды, в которой М-замещенное производное растворимо, а М,М - дизамещенное производное не растворимо. После того, как соединения разделяют, М,М -дизамещенное производное 40 можно очистить известными методами, например осаждением или перекристаллизацией, когда возможно, из воды и хлороформа или петролейного эфира соответственно. М -эамещенное произ водное легко осаждается действием разбавленной минеральной кислоты и промывкой разбавленным карбонатом натрия для отделения малонилмочевин, которые не прореагировали щЗатем можно проводить перекристаллизацию из соответствующего растворителя, например толуола или петролейного эфира .Доказательством образования комплексов служит изучение спектра абсорбции отдельных молекул, образующих комплекс, и самого комплекса . Так, относительно комплекса 9 5 и его составляющих: соединение формулы Т 1, где 60 йи Р 4 означают этил и фенил, показывает характеристический пик при 830-840 см-" в инфракрасном спектре и этот пик полностью отсутствует в ИК спектре комплекса. Аналогично, Я для того же.составляющего пик при 1770 смполностью отсутствует в ИК спектре комплекса . Однако, следует отметить, что этот .пик представлен простой смесью трех. составляющих Составляющее комплекса М 5 формулы 1 У, где й и йн представляют этил и фенил и й является группой,.где А означает -СНБО-п-бутил и В означает карбамоилокси, дает пик при 1615 см , который полностью исчезает в ИК спектре комплекса .Фармакологические эффекты комплексов могут быть иллюстрированы со ссылкой на более полно изученные из них, комплексы Р 5 и 11 в табл. 2, где й, и йд которые идентичны, А означает -СНО-п-бутил или изопропил. В-(карбамоилокси и йб и В 4, й и й йт и В 8 - (соответственно этил и фенил. Таким образом ядро этих комплексов является ядром фенобарбитала.Опыты на крысах и морских свинках показали, что комплексы обладают значительной модифицированной гипнотической силой и токсичностью по сравнению со свойствами их составляющих. Например, комплексы, за исключением того случая, когда их берут в очень высоких дозах, не приводят к коме, что отличает их от действия фенобарбитала в том, же но несвязанном количестве, так и смеси фенобарбитала и ди- М,М -замешенного составляющего комплекса . Подобно этому, до применения больших доз, мускулатурный тон животного поддерживается во время введения комплекса, в то время как при введении индивидуального М-незамещенного барбитурата наступает полная кома и слабость. Клинические испытания показали, что комплексы обладают большой эффективностью как транквилизаторы при антитреморном использовании, в особенности важно, что сознание пациента не ослабляется и риск привыкания минимальный .Предлагаемые комплексы могут вводиться или сами по .себе или в композиции. Композиции могут быть в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, лепешок, ампул для инъекций, растворов и т.д.Носителями или инертными наполнителями в таких композициях могут быть, например те, которые известны для таких Форм, и могут включать крахмал, лактозу, стеарат магния, тальк, желатин, стерильную, свободную от пирогенаводу, или агенты суспендирования, эмульгирования, диспергирования, сгущения и вкуса.Дозировку предпочитают в виде таблеток, капсул ли ампул . Каждая дози-; ровка содержит от 50 до 500 мг активного вещества (предпочтительно от 100 до 300 мг) .перекристаллизованного белого порошка 64,1 С,П р и м е р 2. 5-Этил-Фенил-М-(3-п-бутокси-оксипропил) малонилмочевина и 5-этил-Женил-И М 3-ди-(3-и-бутокси-оксипропил)малонилмочевина,25,4 г Фенобарбитала натрия и150 г хлорбутоксипропанола вводят вколбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, Смесь нагреваютпри перемешивании между 110 и 120 Св течение 4 ч. Полученную смесь .охлаждают и полученный хлорид натрияотфильтровывают. Фильтрат отгоняютпри пониженном давлении и получают5 остаток в виде смолистого продукта, имеющего желтоватый цвет. Егорастворяют в толуоле и промывают 1 нМаОН. Последующие процедуры аналогичны процедурам, описанным в при 20 мере 1, М -монозамещенный продукт,полученный из щелочных экстракцийможет быть кристаллизован известными способами, например, из смесихлороформ/петролейный эфир, Конечный5 продукт представляет собой белый порошок с температурой плавления, равной 93,6 С.Из самого толуолового раствора получают М,М -дизамещенный продукт путемповторных осаждений петролейным эфиром, Продукт представляет собой стек. -ловидную массу.П р и м е р 3. 5-Этил-фенилФ-М -(3-и-пропилокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевина и 5-этил-5фенил-М, М -ди (3-п-пропилокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевина,25,4 г фенофарбитала натрия и19,5 г 1-хлор-пропилоксипропан-ол карбамата смешивают с 30 млО сухого толуола, Смесь нагревают с об"ратным холодильником, перемешиваютв течение 10 ч, Затем добавляют еще100 мл толуола и смесь экстрагируютнесколько раз 1 н МаОН. Последующиепроцедуры аналогичные описанным впримере 1.5-Этил-фенил-М в (3-и-пропилокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают в виде белого порошкас температурой плавления 132 С и5-этил-фенил-М, М -ди (3-и-пропил-карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают в виде прозрачного желтого стекла (т.пл . 35,2 ОС) из толуолового раствора путем повторных осаждений петролейным эфиром.П р и м е р 4. 5,5-Диэтил-М -(3-н-бутокси-карбамоилоксипропил) ма-,лонилмочевина и 5,5 диэтил-М,М -ди(3-н-бутокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевина.Спиртовой раствор барбитала натрияполучают путем давления 2,3 г металлического натрия к 100 мл абсолютногоэтанола и затем,цобавляют к полученнсму раствору 18,5 г барбитала при Предлагаемые комплексы получаютиз их индивидуальных составляющих, иполучение некоторых из них приведенониже. Все соединения, описанные втабл . 1 и 2 были получены способами,описанными ниже,П р и м е р 1. 5,5-Диаллил-М-(п-бутокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевина и 5,5-диаллил-М,М -див(3-п-бутокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевина.23 г натрий 5,5-диаллилмалонилмочевины и 21 г 1-хлор-бутоксипропан-ол карбамата смешивают в колбеснабжеиной мешалкой и обратным холодильником . Смесь нагревают при перемешивании в течение 10 ч при температуре от 100 до 110 ОС.а) Полученную смесь экстрагируютводой и толуолом и два слоя разделяют . Слой с толуолом промывают несколько раз 1 н МаОН и затем дистиллированной водой . Полученный растворсушат над безводным сульфатом натрияи затем фильтруют и концентрируютдо половины первоначального объема .Добавляют эквивалентное количество 2петролейного эфира и получают масляную/массу 5,5-диаллил-И,М -ди -(3-и-бутокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевины . Эту масляную массу очищаютпутем последовательного растворенияв эфире и хроформе, осаждают соединение петролейным эфиром или алифатическим углеводородом, например гептаном или циклогексаном. Остаточныеследы растворителя удаляют упариванием при пониженном давлении и получают 5,5-диаллил-М,М -ди ,3-п-бутокси-карбамоилоксипропил) малонилмоче -вину в виде желтой стекловидной массы.в) 5,5-Диаллил-М -(3-и-бутокси- 4/карфамоилоксипропил) малонилмочевинуполучают из водного экстракта смесиреакционного продукта и щелочных проьывок вышеуказанного толуолового экстракта. Соединенные экстракты обрабатывают 10-ным раствором соляной кис-лоты до тех пор, пока не закончитсявыпадение в осадок. Осадок представляет собой пастообразную массу, содержащую неизмененный исходный материал 5 ри моно-И-замещенный продукт. Массурастворяют в эфире и зкстрагируютнесколько раз раствором карбоната натрия, в котором исходный материал намного более растворим. Оставшийсяэфирный раствор промывают дистиллированной водой до тех пор, пока он нестанет нейтральным и затем сушат надбезводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Придобавлении петролейного эфира продукт 66осаждается в виде пасты, которая современем отверждается . Полученныйаморфный порошок может быть кристаллизован из спирта или другими известными методами . температура плавлениЪ: 65перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 21 г 1-хлор-бутоксипропан-ол карбамата и смесь нагревают при хорошем перемешивании с Обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждают, хлорид натрия отфильтровывают и спирт упаривают при пониженном давлении . Остаток представляет собой желтоватую смолянистую массу, которую затем растворяют в эфире и экстрагируют несколько раз 1 н. МаОН. 10 Последующие процедуры в основном аналогичны описанным в примере, 1.5,5-Диэтил-й -(3-н-бутокси-карбамоилоксипропил) малонилмочевина представляет собой белый порошок с 15 температурой плавления, равной 97,7 С.15, 5-Диэтил-й, й -ди (3-н-бутоКси- карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают повторным осаждением из эфирных растворов с образованием 2 О светло-желтого стекла. т.пл. 50,8 С.ОП р и м е р 5, 5-Этил-Аенил-й(3-.изопропилокси-карбамоилокси.пропил)малонилмочевина и 5-этил- -вменил-й,й-ди(3-иэопропилокси-кар/бамоилоксипропил)малонилмочевина,Смешивают 200 г 1-хлор-изопропилоксипропан-ол карбамата и 254 т сухого фенобарбитала натрия . Смесь нагревают на масляной бане при перемешивании . Температуру .смеси поднимают между 100 и 150 С и поддерживают в течение 8 ч.500 мл толуола и 250 мл воды добавляют к расплавленной смеси и два слоя разделяют, Толуоловый слой экстрагируют дважды. 400 мл 3-ного раст-. вора каустической соды . Раствор затем промывают водой до нейтральной рН.(си-карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают фракционным осаждением раствора каустической соды с использованием соляной кислоты . Первым осаждается желаемый продукт и затем 45 смесь фенобарбитала и продукта. Продукт можно перекристаллиэовывать из толуола. Продукт содержит маленькие блестящие белые кристаллы, 50 т.пл. 102 С.О5-Этил-фенил-й,й -ди-(3-изопропилокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину выделяют из толуолового раствора путем концентрировайия его до половины первоначального объема и оставляют стоять при комнатной тем,пературе. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают дважды из спиртаПолучают белые кристаллы, т.пл .147,1 ОС. еОП р и м е р 6. Получение комплекса Р 11. Фенобарбитал, 5-этил-фенил-М -(3-Изопропилокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину и 5-этил-енил-М,й -ди(3-изопропилокси-карбамои/ 1локсипропил)малонилмочевину смешивают в растворе в молярном отношении,равном 1 2:1 соответственно. Смесьзатем нагревают до полного плавленияи затем сливают на холодную воду,Твердые массы разбиваются с образованием порошка, который Фильтруют.Остаток промывают несколько раз водой . Порошок сушат до постоянного веса в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Порошок имеет температуру плавления 56,6 С.П р и м е р 7. Получение комплекса Р 75,5 -Диаллилмалонилмочевину, 5-этил-фенил-й -(3-н-бутокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину и 5-этил-фенил-й,й -див (3-н-бутокси-кар/ (бамоилоксипропил) малонилмочевину вмолярном отношении, равном 1:2:1соответственно, растворяют при нагревании в минимальном количестве этанола. Раствору дают охладиться и добавляют двойной объем воды . Образованную пасту отделяют от жидкости ипромывают горячей водой. Смеси даютохладиться и два слоя разделяют. Твердое вещество затем промывают несколько раэ холодной водой . В этот моментмасса достаточно тверда для того,чтобы ее можно было сушить до постоянного веса в эксикаторе и пульверизовать, Температура плавления45 20 С.П р и м е р 8, Получение комплекса9 5.Фенобарбитал, 5-этил-фенил-й - (31-н-бутокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину и 5-этил-фенил-М,М-ди(3-н-бутокси-карбамоилоксипропил)малонилмочевину смешивают в растворе в молярном отношении, равном1:2:1 соответственно. Смесь нагревают до полного расплава и затемсливают на холодную воду. Твердыемассы разбиваются с образованиемпорошка, который фильтруют. Остатокпромывают несколько раз водой . Порошок сушат до постоянного веса ввакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Порошок имеет точкуплавления, равную 50,6 ОС.В табл. 1 и 2 значения В относятся к двуслойной хроматографии насиликагеле с использованием соотношения ацетонитрила к бензолу, равного 20-40 частей.В табл . 3 показаны комплексы, полученные заявителем, которые являются.новыми в чистой форме и могут бытьполучены любым из способов, описанных выше,(Ч Ю с г 1 сч о Гс Ю со %-1 %1 с 3 г" фФм гс о о о - т с о Э Я ОР х ОГЧ О О .В О Ю М М Ю Р О СОсс с с с с с ГОО Г (О Г Ч ЧЭ О О СО м о ЦО оРжоах СО СО О ГЧ Г- Л ЧГ-М О с с с с ОО Г а а О Ю а О) Ю с СО795458 16 15 формула изобретения мулы 1) Составитель О. ОксинойуРедактор Л. Горькова Техред И.Асталош Корректор О. Ковинская Заказ 9490 б Тираж 454, Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППППатент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1,Способ получения трехкомпонентныхкомплексов малбнилмочевины общей форр 1.О -Нф О где й 4 и Кодинаковые или разные,представляют группы формулы СН-СН-АВ,где А=Н, В=ОН или А=СНОХ, где Х=Н,алкил Су-С, а В=ОН, оксикарбамоил,НЗ 4 Н 5 Нб, НТ, НЗ=Н, алкил С-С 5 фенил путем взаимодействия соединений формулы 5Орв ж-н,в1 в В:О Ф:О (Ш, ОВ н в Звдо Яо Н о рвО где К- йв имеют вышеуказанное значение, в соотношении 1:2:1 н обработкиполученной смеси водой,2. Способ получения соединенийпо п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что процесс осуществляют в расплаве или в среде органического растворителя.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Англии 9 1193438,кл. С 2 С, опублик, 1970 (прототип),