Адсорбент гепарина крови

Линейные водорастворимые сополимеры получают путем растворения хотя бы одного мономера из группы, состоящей из бис-акриламидон, одного моно- мера иэ группы, состоящей из первичных и вторичных аминов и мономера из группы, состоящей из карбоксиль ных аминокислот, в воде или гидроксилиронанном иротонном растворителе, например, в спирте. Мономерная смесь полимеризуется при температуре от 10 до 50 фС в течение времени от 3-4 ч 10 до нескольких дней - 3-5 суток, Для этого к полученному раствору линейного сополимера добавляют хотя бы один гидрофильный виниловый или винилидоновый мономер, и дают ему возможность (5 образовать поперечные снязи под действием условий радикальной полимеризации н присутствии подходящих катализаторов, например перекисей или азосоединений, 20Виниловый или винилидоновый мономер избирается, предпочтительно, из группы, содержащей винилпирролидон И-акриломорфолин или акриламид.На практике предлагаемый адсорбент 25 применяют следующим образом.Биологические среды (рН=З) с подлежащими контролированию или захватыванию полианионами контактируют с уланлинающей или комплексоооб- З 0 разующей средой, активным началом которой является макромолекулярная цепь, н течение промежутка времени достаточного для того, чтобы поли(айяд-амин) . образующий основное начало комплек образующей среды, вступил но взаимодействие с подлежащими захвату полианионами (предпочтительно 1-600 с).Захватывающий агент в виде твердого вещества, нерастворимого н биологических жидкОстях и Обладающего нысОкОраэвитой поверхностью, вводят в тесныйконтакт с биологической жидкостью,содержащей полианион, н частностигепарин. Захватывающий агент в форме 45раствора смешивают с биологическойжидкостью, содержащей нейтрализуемыйполианион, без отделения образующегося комплекса от этой жидкости,Адсорбент применяется с помощью 50устройства с контуром течения биологической жидкости, в котором находится подлежащий контролированию илизахвату полианион.В этом контуре предусматривается эона тесного контактиронания биологической среды и комплексообразующего или захватывающегоагента, находящегося в твердой фазе и обладающего высокоразвитой понерхностью.В предпочтительной форме реализа" ции устройства контактная зона представляет собой трубчатый элемент, через который течет биологическая жидкость, Трубчатый элемент заполняется тонкоизмельченным комплексообразующим агентом, который удерживается в трубчатом элементе соответственно перфорированными удерживающими перегородками .Контакт может быть обеспечен твердыми элементами, выполненными в виде твердых опор с большой, по сравнениюс объемом, поверхностью, покрытых пленкой из комплексообразующего или захватывающего агента, или твердыми элементами, образованными из смеси комплексообразующегоагента и инертного, в условиях применения, твердогонещестна.Предлагаемые полимеры обладаютспособностью вступать во взаимодейстние с антикоагулирующими веществамикислотного характера в биологическойс;реде, и при этом не возникают вредные побочные явления, присущие веществам, применяемым в настоящее время, В линейной форме, будучи использованы в растворах, они нейтрализуют антикоагулирующую способность гепарина, растворенного в воде или биологических жидкостях, Вместе с темсами они не обладают свойственнымипротамину илиполибрену антикоагулирующими снойствами, не влияют на факторы коагуляции и не создают связанного с применением избыточных дозриска,Полимеры, предлагаемые по данному изобретению, обладающие поперечными связями или находящиеся в водонерастворимой форме, способны селективно адсорбиронать гепарин, содержащийся н водном растворе или биологических жидкостях, например, гемолимфе, крови и т,п.Они отличаются исключительнойселективной способностью адсорбирования из биологических жидкостей только кислых полисахаридов или мукополисахаридон и не адсорбируют другиемакромолекулярные или не макромолекулярные вещества. Они не обладаютгемолитическими свойствами, не влияют на пластинки и другие компонентыкрови, достаточно стойки во времени,обладают высокой адсорбционной способностью. Так, например, в водных.растворах гепарина они адсорбируют,в подходящих условиях, превышающеесобственный вес весовое количествокислых полисахаридов,Полимеры особенно пригодны в ви"де гранул диаметром от 0,01 до 15 ммдля создания молекулярных фильтров,способных удержать проходящие черезних гепарин или другие кислые мукополисахариды, Применение подобныхФильтров предстанляет собой новыйспособ удаления присутствующего вкрови гепарина без модифициронанияего состава, причем посторонних веществ не вводится, другие компоненты не экстрагируются и ни в какой.мере не меняются биологические и функциональные свойства крови. Такие655284 6энергично встряхивают до тех пор, 111- ка смесь не становит я гомогенной, я и добавляют 6 мл 1 М водного раствора этилендиамина, Смесь размешивают,пробирку отключают от атмосферы азотаи выдерживают в течение 4-х суток.5 Затем содержимое извлекают, промываютводой и измельчают до требуемого размера частиц, повторно промывают ацетоном спиртом и простым эфиром и выРосушивают в вакууме 0,1 мм при 40 С.(0 Получают 10,5 г полимера, обозначенного В 2 Ви имеющего формУлу (1): СООК 3,5/1 О- М- СК Г 1ГМ- СО - СН -х Ж-СКа г фильтры могут быть применены, например, для удаления гепарина иэ консервированной с ним в сосудах крови, длхимических, биологических и иных целей с полным или частичным восстанов1 пением характеристик способности ккоагуляции,Эти фильтры могут .быть нспольэованы в контуре аппарата, предназначенного для циркуляции биологическойжидкости вне тела человека, напримерв аппарате сердце-легкие, аппаратахчастичного перепуска, диалиэа вне почек, устройствах для очистки кровивне тела, в устройствах для уменьшения содержания вынуждено исполь-,зуемых гепарина или других антикоагулянтов; а также в артериальном иливенозном контуре крови, имеющем илине имеющем вспомогательный насос, сцелью уменьшения содержания гепаринаэндогенного или экзогенного происхождения.Предлагаемые для применения адсорбенты, будучи нерастворимыми в водеили биологических жидкостях, раздельно или в смеси с другими макромолекулярными веществами, пригодными дляобразования конструктивного материаламедицинского назначения, становятсяв свою очередь после полного насыщения гепарином излишне антитромбогенными. Они образую с гепарином комплексные соединения, отличающиеся стойкостью в течение длительного промежутка времени, даже при колеблющейся вшироком диапазоне величине рН или вфизиологической среде. Они особеннопригодны для производства антитромбогенных объектов для замены систем,основанных на хлористом бенэалконе,так как они не гемолитичны и значительно более стойки во времени и подмеханической нагрузкой. ГСнт СКз СК -СО-М М - СО - СН -ГСнз.- СЕ 1 а- ШаСНз)1 з,з/юк П р и м е р 2, Повторяют методику примера 1. 7,76 г (4 сантимоля) 1,4-бис-акрилилпиперазина (полученного известным .образом из акрилилхлорида и пипераэина) и 28 мл 1 М раствора асимм-Н,Х-.диметилендиамина помещают в пробирку, и смесь размешивают в токе азота. По окончании растворения добавляют 6 мл 1 М раствора этилендиамина, и процесс продолжают аналогично примеру 1. Получают 10,6 г полимера, обозначаемого В 1 Ви имеющего формулу (2);Таким образом создается возможность применения предлагаемого адсор.бента, либо в отдельности, либо в смеси с другими веществами,для изготовления искусственных органов, которые должны соприкасаться с кровью, например, насосов или клапанов для циркуляции крови, сосудистых или сердечных катетров и протезовРеактивность функциональных групп не создает, в токсикологическом аспекте, агрессивного воздействия на клеточные мембраны,Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение полимеров, предлагаемых в качестве адсорбентов гепарииа.П р и м е р 1. 7,76 г 1,4-бис-акрилилпиперазина, 14 мл 1 М раствора асимм-И,И-диметилендиамина и 1,05 г 60 глицина помещают в пробирку с притертой пробкой и боковым краником. Воздух выгоняют из пробирки путем пропускания через боковой краник сильной струи азота. Под током азота пробирку 65-ы - Сиз- СНз-ЗСКз 1, но 1 2,3-тра лоты. П начаемо лу (3): 3. Повцина эамзиндика1 г прои имеющ оряют пример еняют 2,436 г боновой кисУкта, обозего формуСООН СООНЖ СК(На-СНгсн -сБ - са-мШа Сна П р и м е р 4, Повторяют пример 1, но с использованием вместе с таким же количеством,1.,4-бис-акрилилпиперазина 12 мл 1 М раствора асимм- -И,И-диметилэтилендиамина, 0,9 г глицина и 7 мл 1 М раствора этилендиамина. Получают продукт с таким же выходом. Аналогичным образом, используя 7,76 г 1,4-бис-акрилилпиперазина, 10 мл 1 М раствора асимм-И,Ю-.диметилэтилендиамина, 0,75 г глицина и 10 мл. 1 М этилендиамина, получают продукт, обозначенный В 2 И. При использовании 7,76 г 1,4-бис.-акрилилпиперазина, 8 мл. 1 М асимм-И,И-диме" тилэтилендиамина, 0,6 мг глицина и 12 мл 1 М этилендиамина получают продукт, обозначенный В 2 Ви имеющий Формулу (4): М- -М - 1 СКг- Снг-ЩЖ 1 г Цю %Са П р и м е р 5. Повторяют пр мер 1, но вместо 7,76 г 1,4-бислилпиперрзина применяют 8,96 г М диэтил-М,В -диакрилилэтилендиами использованием аналогичных колич других реагентов, Получают 11,5 продукта, обозначаемого В 2 Вющего формулу (5):М1 сПа-(,;1 а(с 1 Дг а,аю, аСаай П р и мр 9. Повторяют предыдущий опыт, нс с использованием 7,76 1,4-бис-акрилялпиперавина и 20 мл П р и м е р б, Пример 1 повторяют, заменив б мл 1 М водного раство ра этилендиамина б мл 1 М водного раствора гексаметилендиамина, Полученный продукт, обозначаемый В 2 ЕВ, имеет Формулу (6): 5 -СНг - С 1 гг - Са -1 М-Са- СНа- СнгГИг - СНг П р и м е р 7, Повторяют пример 1, заменив. 14 мл 1 М водного раствора асимм-М,Я-диметилендиамина таким же количеством 1 М водного раствора симм" Ы,М -диметилэтилендиамина с .использованием таких же количеств других реагентов, Получают 10,5 г продукта, обозначаемого В 4 Ви имеющего формулу (7): П р и м е р 8. Поступая в точномсоответствии с примером 1, 7,76 г1,4-бис-акрилилпиперазина обрабатывают, 20 мл 2 И раствора водного асиммН,И-диметилэтилендиамина, Составвыдерживают трое суток при комнатнойтемпературе, упаривают при 40 С идавлении 1 мм рт,ст остаток тщателно промывают ацетоном, а каучукоподобный остаток высушивают при 40 ОСи давлении 0,11 мм рт.ст. Получают20 г линейного полимерарастворимого в воде, обозначенного В 1 й, с собственной вязкостью в этаноле равнойпри 30 оС 0,25 дл/г и имеющего формулу (8):58 1 М раствора асимм-Ы,И-диметилэтилендиамина и 1,5 глицина. Получаюттвердый продукт, растворимый в воде, 655284 10- -М- -МСКг- СН 2-М(СНг) г Чгг Р г П р и м е р 10. Повторяют пре" дыдущий опыт, с заменой 1,5 г глицина 3,48 г транс,3-пиперазиндикарбоновой кислоты и с использованием аналогичных количеств других реагентов. Полученный продукт, обозначенный ВЗВ, имеет собственную вязкость в воде при 30 С 0,35 дл/г и формулу (10): СЕг- СН 2СНг СН СО Мг14-СО - СЕ -СК -г г25 СООН СООКй - СК/г г г г П р и м е р 1 1, Опыт проводят аналогично примеру 1, используя 7, 76 г ( 4 сантимоля ) 1, 4- бис- акрилилпипера зина, 16 мл 1 М раствора асимм-И,М- -диметилэтилендиамина (1,6 сантимолей), 1,201 г глицина (1, 6 сантимолей) и 8 мл 1 И раствора аллиламина (0,8 сантимолей) . Смесь помещают 40 в пробирку и встряхивают в атмосфере азота, После 24-часовой выдержки при комнатной температуре добавляют 11 г Б-винилпирролидона и 0,150 г азодиизобутиронитрила, встряхивают в атмосфере азота, помещают еще на 24 ч в термостат с температурой 60 фС, Затем продукт вынимают, измельчают, основательно промывают водой, спиртом и простым эфиром, высушивают при 60 С и давлении 0,001 мм рт.ст. Получают 18 г имеющего поперечные связи полимера.аналогичным образом готовят и другие линейные полиамидамины путем сополимеризации с другими виниловыми мономерами,. например, акрилонитрилом, акриламидом, метилметакрилатм или метилакрилатом.Применяя на второй стадии полимериэации, наряду с виниловыми или ви нилиденовыми мономерами., другие двух- функциональные мономеры, например, метилен-бис-акриламйд, или иные количества 1,4-бис-акрилилпиперазина,. получают продукты с повышенным уров нем поперечных связей. Такой же результат получают при повышении на первой стадии образования относительного содержания аллиламинов в сравнении с содержанием других аминовыхмономеров.Добавляя взамен этилендиамина илидругих первичных диаминов аллиламины и осуществляя описанную выше последовательность операций, можно получить полимеры с одинаковым уровнемпоперечных связей, имеющих аналогичную с описанной в предыдущих примерах часть полиамидаминов,Приводимые ниже примеры иллюстрируют применение предлагаемых полимеров,П р и м е р 1264 мг полимераЮЯ -73 со средним диаметром гранулы 0,2-1,0 мм помещают в поливинилхлоридный цилиндр емкостью б мл, диаметром 1 см и длиной б см. Р днищецилиндра находится перфорированныйдиск, на котором для предотвращенияпотери полимера положен слой впитывающей бумаги, Водный раствор 0,025 МСаС 1 , содержащий верональяырфер с рг 7,4, с 10 мг/мл гепаринаперколируют со скоростью 0,5-1,0 мл/мин,Содержание гепарина определяют нижефильтра путем испытания на коагулирование, в ходе которого нормальнаяцитрированная плазма коагулируетсядобавкой СаС 1 э (время рекальцификации) или тромбина (тромбиновое время). Определяют время, необходимоедля образования первого волоска фибрина, при температуре 37 С. Это времязависит от наличного количества гепарина, Затем содержание гепарина оценивают путем сопоставления полученных величин с известным содержаниемгепарина в таких же экспериментальных условиях. Оказалось, что.полимерспособен захватить от 80 до 100 перколированного гепарина, Захват имеетместо даже после пропуска гепарина,весящего столько же, сколько весятобразующие Фильтр гранулы.П р и м е р 13, Опыт, описанный,в примере 12, повторяют, но пропускают более концентрированный растворгепарина -от 10 мг/мл до 10 ф мг/мл.аЗахват гепарина протекает, аналогичнопредыдущему случаю, Захватывается неменее 80 гепарина. Фильтр теряет способность захвата гепарина только после пропуска количества гепарина равного по весу синтетическому полимеруВ 2 В. Эксперимент проводится прикомнатной температуре и при 37 С,причем изменения способности поглощения гепарина полимером, обладающйм поперечными связями, в зависимости от температуры не обнаружено.П р и м е р 14, 64 мг полимераВ 23-73, полученного в примере 1, перерабатывают путем помола в жидкой Фазе в очень тонкие гранулы,при помощиний факторов коагулировання, а именно:Р,Т, - протромбиновое время,Р,Т,Т, - парциальное тромбопластичное время,Т,Т, - тромбиновое времяподсчет пластинок;3) спектрофотометрическое определение гемоглобина.Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии изменений какв отношении содержания фибриногенав плазме по числу пластинок, так ив отношении остальных 12 фактороввлияния, сопутствующих процессу коагулирования, Булевые значения ге" моглобина свидетельствуют о том, что фильтр не вызывает гемолиза крови. П р и м е р 21, 400 мг полимера В 22-73, ВЗВи В 1 Вс примерноодинаковым размером диаметров частиц 0,1-1,0 мм - помещают в сосуд дляобразования фильтра, как в примере12, Через него перколируют 4 мл сыворотки, Определяют содержание протеина в отфильтрованной сыворотке ипроизводят количественный и качественный анализы, Состав определяют тефлонового вращающегося пестика встеклянной ступке. Процесс затем про"водят аналогично примеру 1, но фильтрование осуществляют в вакууме при помощи водяного насоса (20 мм рт,ст.)с целью форсирования пропуска антикоагулирующего раствора через фильтр. 5В этом случае способность поглощения гепарина всегца составляет около 100 и сохраняется даже после пропуска количества гепарина, примерноравного весу полимера (как при ком- )Онатной температуре, так и при 37 С).П р и м е р 15. Повторяют опытпо примеру 14, но с использованиембольшей концентрации гепарина (от10 до 104 мг/смэ). Способность погло щения гепарина оказалась такой же,как в примере 14,П р и м е р 16. Повторяют опытыпримеров 14 и 15, но с использованием в качестве антикоагуляторов не гепа 20рина, а кислых полисахаридов (сульфо"нат декстрана ВЭН, Р.М. 500 000).Результаты аналогичны результатам,полученным для растворов гепарина.и р и м е р 17. Указанные в примерах 2-7 полимеры испытывают в условиях аналогичных описанным в примерах 12-16 Оказалось, что в одинаковых условиях результаты практическиидентичны тем, которые были получены 30для полимера В 2 ВП р и м е р 18, Повторяют испытания, описанные в примерах 12-16,как для полимера из примера 1, таки для полимеров из примеров 2-7, нос использованием раствора гепаринане в воде, а в плазме человека. Фильтры, устроенные описанным выше образом,улавливают гепарин из растворов в плаз-.ме практически так же эффективно, как 40и из водных растворов.П р и м е р 19. Повторяют пример 18, но через фильтры пропускаютчистую человеческую плазму, проверяяее коагулирующую способность до ипосле пропуска через фильтры. Яика-45ких изменений коагулирующей способ"ности плазмы после пропуска черезФильтры не отмеченоП р и м е р 20. Поливинилхлоридный цйлиндр емкостью около 20 смф(длиной 10 см) наполняют 4 г гранулВ 2 И(размер частиц 0,1-1,0 мм).Гранды удерживают в цилиндре введенным в него фильтром в форме пальцаперчатки, Этот фильтр соединяют флебоклиэисной трубкой с флаконом, наполненным 500 см") цитрированной крови человека, Кровь пропускают поддействием силы тяжести через фильтр,Плазму отделяют от отфильтрованной 60крови путем центрифугирования. Сплазмой проводят следующие операции:1) доэирование фибриногена; 2) про"ведение известных в клиническойпрактике тестов на коагулирование,имеющих целью установление отклонеэлектрофорезной сепарацией различных протеинов сыворотки. Оказалось, что фильтр не задерживает ни одной фракции протеинов сыворотки ( сС 1, сб,-альбумины и-глобулины),Фильтрование крови не задерживает макромолекулярных белковых компонентов,обычно присутствующих в сыворотке,П р и м е р 22. Повторяют пример 21, но через фильтр перколируют суспенэию красных кровяных телец челоека в физиологическом растворе, Чисо красных телец в фильтрате на единицу объема определяют в камере Бурке, Сопоставление с результатами подсчета для исходной суспензии показывает, что после фильтрования числокрасных телец не изменяется. Корпускулярную часть выделяют иэ того жефильтрата центрифугированием, и содержанием гемоглобина всплывшей части определяют спектрофотометрическим путем. Получают нулевые значения,что свидетельствует о том, что фильтрне создает гемолитических явлений вотношении красных кровяных телец. П р и м е р 23, Через систему, аналогичную описанной в примере 20, перколируют цельную кровь. Содержание гепарина 10 мг на 1 мл цитриро" ванной крови. Кровь перколирует под собственной тяжестью через фильтр со скоростью 2 мл/мин и 4 мп/мин. Иэ отобранных образцов крови путем центрифугирования выделяют плазму. Остаточное содержание гепарина в плазме определяют по тромбиновому времени различных фракций плазмы в сопоставлении с тромбиновым временем дляэталонной плазмы, содержащей известные количества гепарина. Фильтр эа655284 13хватывает от 98 до 100 гепарнна,растворенного в плазме. Захватывающая способность зависит от количести размера частиц имеющего поперечныесвязи полимера, а также от времениконтактирования крови с грануламифильтра. 5П р и м е р 24. ГранулированныйВ 2 В(размер частиц от 0,1 до1,0 мм) помещают в физиологическийраствор,в котором в качестве буфераиспользуют натриевый веронал с рН 7,4 (О(физиологический уровень рй), Дляобразца одного и того же гранулятас одинаковым объемом (1 мл) инкубируют с 5 мл водного раствора (10 мг/мл)гепарина. Температура инкубации 37 С, 15ОВторой образец выдерживают при комнатной температуре, Интенсивность инкубации при комнатной температуре ипри 37 С одинакова.П р и м е р 25.У собаки берут об- Юразцы крови для определения основныхкоагуляционных параметров. Животномудают наркоз,внутривенно вводя нембутал(25 мг/кг), и затем сразу в циркулирующую кровь животного вводят 3 мг/кг 25гепарина. Через 8 мин У животного берут еще образец венозной крови, чтобы определить степень уменьшения коагуляционной способности крови; вызванную препаратом. Далее изолирую-. и 30надлежащим образом хирургически подготавливают артерию и бедренную вену.В них вводят канюли и подсоединяют квнешнему контуру следующим образом:артериальную канюлю соединяют с трубкой А из силастика диаметром 3 ич,длиной около 40 см, второй конец этойтрубки подключают к вводу Фильтра(состоящего иэ цилиндрического сосуда с двумя отверстиями на его кон 40цах емкостью 30 см и стенками иэнетоксичного поливинилхлорида), в котором находится около 2 смэ гранулированного В 29-64,удерживаемого пластмассовой сеткой, выполненной иэ такого же материала, что и Фильтры длявливаний; выпускной конец Фильтраподключают ко второй трубке Б (такогоже типа, как А), дальний конец этойтрубки подключают к венозной канюле, возвращающей кровь в сосуды собаки. Для обеспечения нужного контролируемого уровня циркулированиякрови к трубке подключают ротационный насос Де-Бакей. В трубки А и Бвставляют тройники из силиконовой 55пластмассы, облегчающие отбор образцов крови в процессе исследования.Полученные данные для одного и того же животного до и после опытапоказывают, что пропуск и рециркулирование крови в описанной системеобеспечивают ускоренный возврат кнормальной коагуляционной способности крови, вызванный захватом частигепарина фильтром. Захват гепарина зависит, прн равной концентрации гепарина в кровии равном весе использованного в фильтре полимерного материала, от размеров фильтра, величины контактной поверхности между полимером и кровью,продолжительности контакта крови иполимера с учетом создаваемого насосом расхода потока и, следовательно,от скорости пропуска его через фильтр,Значение этих параметров можно полностью оценить путем анализа образцовкрови, взятых одновременнов в процессе эксперимента, выше и ниже фильтра,П р и м е р 26. Повторяют опытпа примеру 25, но вместо гранулированного адсорбента В 2 Р, в качествематериала Фильтра используют адсорбенты В 1 В, ВЗВ, В 2 В, В 4 В,В 2 ЕВ - 73 У и В 2 ЕВ, способ получения которых описан в примерах 2-7,Результаты оказались практически идентичнымиП р и м е р 27. Удаление гепарина молекулярным фильтром, введенным ввыпускную трубку выведенного из телаконтура,Для опытов используют животное (собаку) средней величины, у которогоуремию создают путем бинефрактомии,выполненной за трое суток до эксперимента. Применяют аппарат для осуществления диалиэа крови вне тела, соединяющий бедренную артерию с бедреннойвеной. Гепарин вводят во впускнуюлинию устройства путем синхронизированного вливания по 20 капель в 1 минраствора 150 мг в 500 см прн интенсивности расхода потока во внешнемконтуре 200 смэ/мин. При таком методе кровь может течь в контуре беэвозникновения явлений коагулнрования. Отбирая кровь вдоль контура,можно убедитьсяв достаточной длительности времени коагулирования,Фильтр изготовлен из полимера типа В 2 Ви вставлен в выпускную трубку устройства, а перед ним или за ниммонтируют насос Де-Бакей. При такойустановке обеспечивается удаление гепарина и возврат к основным покаэатеЛям коагулирования. При необходимости производят частичное удаление гепарина путем повышения интенсивностициркулирования (т.е. скорости насоса),параллельного включения Фильтра в выпускную линию устройства и уменьшенияколичества молекулярного активногоматериала в Фильтре или его размеров.П р и м е р 28. Целлюлозную решетку с ячейками 2 х 1 см и нитью диаметром 0,5 мм пропитывают водным раствором смеси мономеров, которые приполимеризации, описанной в примере 6,образуют препарат В 2 В, и суспендвруют в закрытой камере в атмосфере,насыщенной влагой, для предотвраще655284 16и из группы, состоящей из первичных е- . или вторичных диаминов общей формулы мк Снг) л м в 3вг В Составитель С. МалютинаРедактор Н, Хубларова Техред Э,Чужик Корректор Е.Папп Заказ 1421/12 Тираж 671 ПодписноеЦНИИПИ ГосударственноГб комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 1Филиал ППП гПатентг , г. ужгород, ул. Проектная, 4 ния испарения раствора, которым проп таны нити.ПроцесС полимеризации прот кает на нитях, поэтому по окончании реакции они оказываются плотно покрытыми,полимером В 2 В, образуя решетчатый фильтр. Этот фильтр испытывают в таких же условиях, как предыдущие фильтрыи при этом, наряду со специфическим удалением гепарина,обнаружен возникающий после насыщения гепарином антитромбогенный поверхностный эффект.Применение полимеров, содержащих мономерные звенья из группы бис-акрйлпиперазинов и алифатических бис" акриламидов, в качестве адсорбента гепарина позволяет улучшить качество крови за счет удаления балластных примесей,Формула изобретенияПрименение полимеров, годержащих мономерные звенья иэ группы бис-акрилпиперазинов и алифатических бисакриламидов общей формулы где п=1-6В 1, В 2- одинаковые или различныеи означают водород или С 1-С 6-алкиле 5где п=1-6,йг, й и Вз - водород, или С 1-С 6- -алкил при условии, что только одиниз них является водородом и В 1 = СН,1 О й отличается другими монополярными звеньями из группы, состоящей из пипераэиновых моно-, дикарбоновых кислот и алифатических аминокислот общей формулы15 НИ-СНг- (Игг СООНгде и= О или 1,В - линейный или разветвленный алифатический радикал Сг-С,иэ группы, состоящей из аллиламиновых и алифатических, насыщенныхаминосоединений, содержащих 2-12 атомов углерода и две первичные аминогруппы, или из группы, состоящей извинилпирролидона, Н-акриломорфолинаи акриламида, в качестве адсорбентагепарина крови.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе1. Патент США М 2759913, кл.21089,9, 1956.