Способ получения трициклических соединений

(31) 1100172 ицария Гасударственный комитет Совета Министров СССР 0,75, Бюллетень М 40 п)оликовяо о делам изобретен и открытий а опуоликоваи описания 10.05).764) СПОСОБ ПО Й НИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИ или и.; сол(й, Облс)дяоип" (1) 1 зпологи 1 сско)1активностью Изобретснис относится к способу полученииовык трипиклически( соединений об)цсй форм;лы 1 Низший алкил один 1(ли вмсстс с другими 5 группами означает предиочтитс,)ьио ял;1(1)ятпческие остатки с 1 - 6 атомаи 1 углсрод(1. Оторые могут быть линейными или развствлсиными, напримср метил, этыл. изопрО.1 и,1. ".-Гск сил. Галоид включает все чсть)рс атом(1 гяло идов, т. е. фтор, ;лор, бром и йол, прсдт)очтительно клор. Известен но) -10,11 - замсщеннь ядра, или нык амино 10- ( пипсряз;1- ) - ГИСПИПО)И и с Г) 21 3 и 1. О в О Г О НИСМ ВТОИ 1 СПОСОО ПОЛУЧС дип)дродпбснзоПО,)О 7.СИ ик солей алкил И)1) литерят 1 рс От(.".ГсГГ получения соединенийдак)щик ценными сво, т найти применениефармапевтичсскик прео изобрстснию описы сосдинений общей ф Однако 20 о способелы 1, обла торые мог качествеСогласн 25 пот чения)уп 3.СИОСОО ,1 1, вагдеЕ) - ялкилс алкил)Х - или ме772 - 12 Иностра Макс Ге Швейца н-Пьер (Франц Эмилио Швейц ютобщейизвестным способом с получением амшогруппы, например путем каталитического гилрирования в присутствии катализатора благородного металла палладия на угле, предпочтительно в инертном органическом растворитслс - низшем алканоле пли уксусном эфире и т. д., ири тсмпсратуре приблизительно от 0 ло 50 С.Имсощуюся в продукте формулы 1 ампиогруппу Р можно известным образом диалкилироваиием переводить в ди-(низший алкил)- ямииогруппу. Алкигирование осуществляот с помощью формальдегида и цианборгидридя щелочного металла, например циаиборгилрила натрия, предпочтительно в инертном органическом растворителе в ацетонитриле, в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.Полученные основания формулы 1 образуют соли с неорганическими или органическими кислотами, например с галогспволородной кислотой, такой как хлористоволоролпая, бромистоводородиая и йодистоволоролная кислот 2, с ссрнОЙ, фосфорпОЙ и;и ЯзотноЙ, а тяС)ке органическими кислотами, например винной, лимонной, камфарсульфоновой, этансульфоновой, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малсиповой или миндальной и т. д. Прслпочитясмыми солями являются галогенгидраты, в частности хлоргидраты и малеагы. 1(ислотноаддитивные соли получают предпочтитслыо в подходящем растворителе, напри Ср этанолс, ацетоне или апстонитрилс, обработкой свободных оснований подходящими, свободными от воды кислотами.Основания формулы 1 представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, относительно хорошо растворимые в диметилсульфоксидс, димстплформамиде или хлорирова:шых углеводородах, например хлороформе, хлористо метилене или также в алканолах, например метаноле пли этаноле, п сравнительно нерастворимые в воде.КислотОадлитивные соли оснований формулы 1 являются кристаллическими, тверлыми веществами, Они хорошо растворяются в лиметилсульфоксиле, диметилформамиде и алка- полах, например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, хлористом мети- лене и воде. В бензоле, простом эфире и петролейпом эфире они нерастворимы.П р и м с р 1. К 2,7 г 1-(10,11-лигплро-метилдибепзо-(Ь,Д -тиепин - 10 - ил)-пиперазпна вместе с 4,3 г измельченного в порошок карбоната калия, 200 мг йодида калия и 90 мл толуола прибавлгиот 3,2 г 3-(2-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревгют в течение суток до температуры дефлегмации. Затем выливают па ледяную воду, разбавляют бензолом и оргяиичсскуо фазу промывают насып 1 енныраствором соды и водой, высушивают сульфатом натрия и копцентрируо при пониженном давлении. Таким образом получаот 3-2-(4- (10,11 - дггидро - 2 - мстилдибепзо - (К) -тпспин-ил)-1 - пиперазинил 1-этил 1 оксазолиди 20 40 55 нон, который псрскристаллпзовывают из ацетона - петролсйиого эфира. Мялеят плавится при 159 - 161 С. При)енясмы в качестве исходного пролуктя 1-(10,11-лигидро - 2- метпллибспзо-(К)-тиеппн - 10-ил)-пипсразпп получают следующим образом.20 г 5-мстилянтраииловой кислоты растворяют в 200 мл 3 и, соляной кислоты при температуре 0"С. Прибавляют по каплям при перемсцшвапии растгор 10 г нитрита натрия и 20 мл волы и псрсмсш:,вяют в тсчшИс 25 мш при 0 С. При 5 - 10 С прибявляОт затем по каплям раствор 26.5 г йолида калия, 30 мл Зп. соляной кислот. и 30 мл волы. Продол)яОт перемешивать в течение 30 мин при комнатной температурс и 2 час при температуре дефлегмапии. Охляжляот, добавляют тиосульфат натрия до получсиия желтого цвета реакционного раствора (5 г), по )учснпуо кр:сталличсск О 2-Од-)стилбензонО .Ислот; Отфильтровывают ня нутче и про.;ываот водой до нейтрального состояния. Сырую кислоту растворяют в простом эфире, тщательно промыв 2 От р 2 створО.1 тиосмльфятг натрия и водой, смшат иал сульфатом натрия и упарпвают. В резмл:тяте пролслягпЫх операций пол чают светло-коричпсвыс кристаллы; т. пл. 100 -112"С.1( раствору 855 г гидроокиси калия в 7 л волы лоба-.-,яют при 50 С в атмосфере аргона 420 г тиофсполя и псремсш:ватот 15 мип.Затем прибавляют 2.".,1 г пороикообразиой мели и 1 .Г 2-Ол-)стилбснзОНО) кислоты и нагрсвают 7 чяс при температуре дсфлегмации. После охлажденя с помощью 600 мл кошснтрировяПой соляной кислоты доводят до рН 3 и экстрагируют хлористым метплс- НОЪ, ПРОМЫВЯОТ Голой, ВЫС) ШИВЯОТ НЯД О Л- фатом натрия и концентрируют до получения густой кристгллическо)й пасты. Затсм ОтфильТРОВВЯЭОТ На НУТЧС. ПРОМЫВЯОТ ХО;ОДИЫ этанолом и низкокипящи пстролсйпым эфиром и высушивают, Получаот 3-мстил-(фенилтио)-бснзойиую кислоту; т. пл. 156 в 1 С.1( 650 г 3-метил-(фенилтио)-бснзойной кислоты в 7,5 л абсолютного метанола медленно добавляют 300 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение суток при температуре дсфлсгмации. Концентрируют и остаток выливают на ледяной раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагпруют простым э)иро), про)ВяОт Водой, Высми)иваОт няд сульфатом натрия и концентрируют. Получают таким образом мстиловьш эфир 3-метил- (феиплтио)-бспзоиной кислоты в )Иле красно- коричневого масла. крпсталлпзуОщегося при выдерживанип.1( 322,5 г мстилогого эфира 3-метил-(фенилтпо) бензойной кислоты и 3 л абсолютного тстрагилрофурана прибавляют по каплям в атмосфере аргоня, нагревая ло тс)шсратуры дефлсгмации, 420 мл 70,Ъ-ного раствора дигидрооис- (2-мстоксиэтокси) - ялюмппата натрия В сизо.)с (30 .Пи) п в теСиис 3 час ипятят при температуре дефлегмации. Затем10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7охлаждают до приблизительно 4 С, разбавляют 1 л бензола и гидролизуют 700 мл 2 н, соляной кислоты, выливают на ледяную воду и прибавляют 400 мл концентрированной соляной кислоты в целях получения прозрачного раствора. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-метил- -(фспилтио)-бензиловый спирт в виде красно- коричневого масла. 570,7 3-метил- (фенилтио)-бензилового спирта растворяют в 1,5 л бензола и нагревают при температуре дефлегмацпи. Затем в течение 45 мин прибавляют по каплям 352 мл тионилхлорида и продолжают кипятить 90 мин. Затем концентрируют при пониженном давлении, получая 3-метил-(фснилтио)-бензилхлорид в виде красно-коричнеього масла,194 г цианида кальция в 250 мл воды нагревают до температуры дефлегмации вместе с 616,9 г 3-метил-(фенилтио)-бензилхлорида в 900 мл этанола в атмосфере аргона в течение 17 час.Затем отгоняют при пониженном давлении этанол, разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 3-метил- (фенилтио) -фснилацетопитрил в виде масла.500 г 3-метил- (фенилтио) -фенилацетонитрила, 1,2 л этанола, 470 г гидроокиси калия и 500 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 12 час. Затем отгоняют при пониженном давлении этанол. К остатку прибавляют воду до полного растворения и нейтральные части удаляют с бензолом. Водный раствор фильтруют, добавляя небольшое количество дикалита и активного угля, охлаждают и концентрированной соляной кислотой доводят до рН 3. Затем экстрагируют, применяя три раза по 1 л хлороформа, промыва 1 от водой, высушивают хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную неочищенную 3-метил- -6-(фенилтио)-фенилуксусную кислоту псрекристаллизовывают из бензола - гексана; т. пл, 132 - 135 С.192 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 100 С, быстро прибавляют 20 г 3-метил-(фенилтио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 1 час при 100 103 С. Затем все выливают на ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Экстракты п 1 зомывают подряд 2 н. раствором едкого натра и водой и высушивают над сульфатом натрия, При концентрировании полученный 10,11- дпгидро - 2 - метилдибензо - (о,О -тиепин-он начинает выкристаллизовываться, Добавлением петролейного эфира и охлаждением проводят дополнительную кристаллизацию; т. пл.83 - 84 С.10 г 10,11-дигидро - 2 -метиллибензо - (Ь- тиепин-она растворяют в 100 мл диоксана и прибавляют 3,2 г боргидрида натрия в 5 мл оды. Затем перемешивают 20 час при ком. 8натной температуре. При пониженном давлении концентрируют и остаток распределяют между простым эфиром и водой. Эфирный раст 1 зор промывают насыгценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Таким образом получают 10,11-дигидро- мстилдибензо - (6,) - тиепин- -10-ол в виде бесцветного масла.10 г 10,11-дигидро-метилдибензо- (КД -тиепин-ола, 100 мл абсолютного бензола и 10 г измельченного в тонкий порошок хлористого кальция насыщают при комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом (приблизительно 2 часа) и затем в течение 20 час продолжают перемешивать. Отсасывают выпавший хлористый кальций, промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 10-хлор, 11-дигидро-метилдибензо - (К) - тиепин в виде желтого масла, кристаллизующегося при выдерживании.19,7 г 10-хлор,11-дигидро - 2 - метилдибензо-(Ц)-тиепина, растворенного в 100 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником вместе с 36,5 г 1-карбэтоксипиперазина в течение суток.Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток кристгллизуют из ацетона/ /гексана. Получают 1-карбэтокси-110,11-дигидро- метилдибензо - (Ц) - тиепин-ил- -пиперазин; т. пл. 96 - 98 С,5,4 г 1-карбэтокси- 10.11-дигидро-метилдибевзо- (Ц) -тиепин-ил -пиперазина, 80 мл этиленгликоля, 4,64 г гидроокиси калия и 0.33 мл воды нагревают в течение 45 мин до 160 С. Затем выливают па воду, экстрагируют простым эфиром, экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, Получают 1-(10,11-дигидро-метилдибензо- (К)- -тиепин-ил-пиперазип в виде масла.П р и м е р 2. К 7,8 г 1-2-хлор,11-дигидродибензо- (о,Д -10-ил 1-пиперазина вместе с 11,6 г измельченного в порошок карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 100 мл толуола прибавляют 8,22 г И-(р-хлорэтил) -оксазолидинона и кипятят с обратным холодильником в течение 22 час. Затем выливают на воду и органическую фазу промывают насыщенным раствором соды и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, Получают сырой, жидкий 3-(2-(4-(2-хлор - 10,11 - дигидродибензо - (Ь, )-тиепин - 10-ил)-1-пиперазинил)-этил-оксазолидинон.Малсат получают в результате взаимодействия с малеиповой кислотой з этаноле - простом эфире; т. пл. 173 в 1 С.Применяемый в качестье исходного продукта 1-2-хлор,11 - дигидродибензо - (Ц) - тиепин-ил -пиперазин получают следующим образом.100 г 2 10-дихлор - 10,11-дигидродибензо- (Ь, Д-тпепина в 300 мл хлороформа вместе с 182 г 1-карбэтоксипиперазина кипятят с обратным9холодилышком в течение суток. Затем разбавляют хлороформом и водой. Органическую фазу несколько раз промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из ацетона - гексана. Получают 1-карбэтокси-2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(Ц)-тиепин-ил-пиперазцн; т. пл, 92 - 93 С.110 г 1-карбэтокси-2-хлор - 1011 - дигндродибензо- (Ь,1) - тиепин-ил - пиперазина, 1,5 л этилецгликоля, 104 г гцдроокиси калия и 5,4 мл воды нагревают 1 час до 160 С. Затем выливают на воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой. высушивают над сульфатом магния и упаривают. Получают 1-2-хлор,11-дигидродибензо-(Ь,1)-тиепин - 10-ил-пиперазин в виде масла.П р и м е р 3. 16,5 г 1-2-хлор,11-дигидродибензо- (Ь,) -тиепин-ил пиперазцна вместе с 9,8 г 3-(3-хлорпропил) - 2-оксазолидинона, 5,25 г карбоната натрия и 0,75 г йодида натрия в 100 мл бутанола перемешивают, нагревая в течение 15 час до температуры дефлегмации. Растворитель затем упаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при понцженном давлении. Остаток обесцвечивают в метаноле с помощью активированного угля, Из отфильтрованного раствора кристаллизуется при охлаждении 3-3-(4-(2-хлор - 10,11 - дигидродцбензо- (Ь,1) -тиеп 5 н - 10-ил)-1 - пиперазинл)- -пропил-оксазолидинон; т. пл. 136 С. Полученный в ацетоне малеат плавится при 195 - 196 С.П р и м е р 4. К 5,9 г 1- 10,11-дигцдро-йоддибснзо-(Ь,)-тиепин - 10-ил - пиперазнна вместе с 3,3 г измельченного в порошок карбоната калия, 007 г йодида калия и 40 мл толуола прибавляют 4,35 г 3-(р-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревают с обратным холодиликом в течение 27 час. Затем выливают на Воду и разбавляют хлороформом. Органическую фазу экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Водную фазу доводят раствором едкого натра до щелочной реакции ц экстрагируют хлороформом. Органическую фазу Высушиваот над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хром атогр афируют с использованием окиси алюминия. Остаток хроматографируют с использованием окцси алюминия. Получают 3-2-(4-(10,11-дигидро-йоддибензо - (Ь,1) - тиепин - 10-ил)-1-пцперазинил)-этил - 2- оксазолидцнон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят Б малеат. Малеат плавится при 176 - 177 С.Применяемый в качестве продукта 1-10,11- дигидро-йоддцбензо-(ЬД - тиепцн - 10-ил- пиперазин получают следуощим образом.88 г 3-нитро-(фенцлтио) - фснилуксусной кислоты в 880 мл этилацетата гидрируют прц490287 10 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 б 5 40 С голороло. (10 дтц) ц Ол) Г ) "7)-НОГО цдл- лад 31 Я на Гл" Смсс с)ц,т)ст ц с)Илтт коцссцтОИР 10 т Рц по:)ссцО. Л:31 лсиц: ГОлуецп.О 3- Пио- (ссцц,т;О) -кссгс 10 сцслот персквцстсллизсБ 1 дгот з дцсГоцд --- гсксаца; т. пл. 160 - -162 С.50 г 3-амино-(фсццлтцо) -уссу спую :Глот ц 000 Г полисОсс)орОЙ к:с,10 Г 13 ылсржцгают 10 м:ц црц 1-.СС Г);: Исрсзси: .дциц. РеакццоцуО смсс:0 олл ло цсйтрдльиой р с д к ц ц и, ц ) и м с.; 11 р 3 0 Г В 0 ) с;), 30 10 ц д т р д:1 больцос колцчсст 0 0.),1, ц зсстГ;р"ст х;30- Оофоомом. О." "сс " с) 3 Гл)0 ы 3 от ОЛОЙ. 1)ЫС.ИЦБДОИДЛ,ЛОДТОМД И Я .3Г 13)П 1 дот 1)ц цоццнссццо. 31с 11 Пол:1 епный 2-дм 1 ИО,11 - лиГил)олц)сцзо-(Ь,1)- тиспин- О-Оц цс 7 с,рцстдллцзовьцдОт цз бсцзола; т. Ил. 191 - 193 С.21,5 г 2-дмц 0-10,11 - ли,)Ол.бс цзо- (7.) - -1 с 311 ц-опд з,сцИБ; от цр 1 5 с, Б 135 БОЛы и 5-,5:коицсчтОП;)ОВ;1;3:ОЙ солЯПОЙ си с л О т 1 . П 1 и б д Б л 5 и 0 т р 3 с тс р 9. 1 Г н ц Г р ц д 3 атр:151 3 3 7БО ыи)с;ПТ;т;);О 3 30 цц 1" рц 5 С По " чс 1 ц,;й ра ГБО) - П,онцс Оц0 л прибавляют )о кдил 1 .рц;: С Б тсчсц с 30 хцн к 1)1 ст 30 р 16,3 Г йолцл 3 кдлц 13 6мг воды и 5,5 мл коццситрцроваццоц ссрио и;с лоты. Продол:наот псрс:)сНцгат 2 чд Ири комцатцой тсмил)т 1 с 1 здс 1 1 " Гс)д циц ло темцсрат 1) лссГсг:);ццц лсзкоч 3- 3 Ия Воз 03 ки ПОл 1. 1 сс)к;исГ.0 смсс Ох, ;151 лает и эксг 1)а",1)30 т э Г 1,)дс 0.1. Гдцц- СКцй раетВОр ИрОМЫБВЮТ ИОЛрЯЛ ГИ;Сулс 3- том нат 1)ш 5 ц 1.Одои ц Бь,", 3:1 дс)1 цЛ с,- фатом магня. соцЛТРат ы;3 г;.:О ц Х)ОМ.- тогрдфцруют ид силцка слс.О.;ус;цй 10, 11-лцгцдро - 2 - йоллцбсцзо-(,7, - тцсц - О-Он цсрскрцстд, 51 изоз 1 и;От цз дцс Гнид; т ц 1 129 в 1 С.120 г 10,11-лцгидро - 2 - оллцосзо-Д дт)Спиц 10 0 д Бз сшБдю Б 1. 1 3113 ОП 1 ц приоав 1 яОГ 6 Г 00 рп 1 лр:Я 1 .,рц). РсдкциоцНО СМСС ПСРС.)Е)ПИ 3 3)Т Б ". С 1 СЦ 310 ЦОЦ, 3 ДТЕХ 1 ПРЦОДВ.1 ЯОТ 1 ОДУ И Э 1 С.1 РДГ:РОТ ЦРОСГЫ 1 эфцро.)1. ОРГ 1 цчсск 10 фаз иО.сывдот 330 Ой до нейтралпои реакццц, Высуши 30 т ид сульфатох магнця цпдригают. 110;3, чсццЙ 1011-Лцгцдрй- Йоддибсизо - (Ь,/) - тцсии- -10-ол псрскрцстдлл;зовывак) Г цз црс 7 стого эфира; т. пл. 131 - 133 С.К растВО)ГО,З Г 10,11 - лцГцлро - 2.0 ллц. Оснзо (7/ ) тспиц 1 0 0 11 ц 6ЗГ 1 бсцзо;11, 15 м хлорос 1)017:)д ц 6.3 х, И)1,)1 д 11 д 3)ИОБ - лчОт по к пл 51 рц - 5 С 5 7 мг тц 01)цзх зорцда. Смссь 3 родолжа;От псрсм. шцв-.ь 90 мцц прц комнатиоц тсмпсрдгурс и 30 мцп при 35 тО С ц здтсм ирцбав;15 ют 30 л. О)Гд:и 1 сссю фазу промывают подряд водным раствором бцсарбо)ата ндтрця и Волсысуиигдют ндл с:фатом маги)я фцт) От:1 соццсцтрцргют, Пог,ядот 10-хлор - 1013-л:Гцлро-иорлиОензо-(7,) -тцспцц Б иле ко 33 ИсБОГО масс 1.10, Г 1 с. с);) - 0,11 - ЛИГ 3 Л 0 - " - с),СЛНбсизо-(Ь,/)-т сишд и ."3 г пцпсразцца Выдерживают 1 час при 120 - 130 С. Реакицонную10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 бО 65 11смесь охлаждают, разоавляют 2 н. гидроокисью натрия и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 500 мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, Получают 1-10,11 - дигидро- -йоддцбензо - (К) - тцепин-цл-пиперазин в виде коричневого масла,П р и мер 5, К 12,5 г 1-2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(КД - тцепин - 10 - ил-пипера- зина вместе с 13 г порошкообразного карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 1 л толуола прибавляют 13,2 г Х-(р-хлорэтил) - оксазолидинона и нагревают до температуры дефлсгмации в течение 25 час. Затем выливают на ледяную воду и разбавляют бснзолом. Раствор бензола промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 2 н. НС 1. Водную фазу доводят до щелочной реакции, применяя раствор едкого натра, и экстрагируют бензолом, Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают сырой 3-2-14-2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(Ь,)-тиспин - 10 - ил) - 1 - пиперазинил)- -этил-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят в малеат; т. пл. 170 - 172 С.Применяемый в качестве исходного продукта 1- 2-бром - 10,11-дигидрод 1 бснзо- (Ь,Д -тиепин - 10-ил-пиперазин можно получать следующим образом,К раствору 400 г гидроокцси калия в 3 мл воды прибавляют при 45 С в атмосфере азота 179 мл тиофенола и перемешивают 15 мин. После добавления 7,1 г порошкообразной меди и 564 г 5-бром- йодбензойной кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час и фильтруют в горячем состоянии, при охлаждении подкисляют 420 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, Получают 3-бром-б - (фенилтио) - бецзойную кислоту; т. пл. 171 - 173 С.478 г 3-бром - 6 - (фенилтио) -бензойной кислоты в 1,5 л метанола и 200 мл концентрированной серной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют при пониженном давлении, прибавляют воду и экстрагируют простым эфиром. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия высушивают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают метиловый эфир 3-бром- (фенилтио)-бензойной кислоты в виде желтого масла.К раствору 65 г боргидрида лития в 1 л тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота г, течение 120 мин раствор 483 г метилового эфира 3-бром-б-(фенилтио)12бензойной кислоты в 1 л тстрагидрорурапа, Реакционную смесь продолжа;от гсрсмешцвать 4 час при температуре дефлсгмациц. Раствор охла 5 кдают до 5 ц в тсчсцнс 3 час прибавляют по каплям 700 мл 3 и. Соляной кислоты. После добавления приблизительно 5 л воды смесь экстрагирую; простым эфиром Органический раствор промыя 1 о нодон и высу 1 цивают цад сульфатом магния. Получают сырой 3-бром - 6 - (фснп;ггцо) - бсцзцловый спгрт В Виде 5 кслтого м ас, я.445 г 3-ором - б- (фс 1 гцлтцо) - бсцзилового спирта растворяют в 800 мл осизоля и нагревают с обратным холодильником. г 1 обявля 1 от по каплям 165 мл тиопцлхлорцда ц смесь продолжа 1 от кипятить 90 минут. После выпаривания растворителя получ 1 пот 3-бром- (фсвплтцо) -бепзилхлорид в вцдс коричн 1 свого масла.136,5 г циапида калы 183 мл оды:агрсвают до температуры дсфлсгмацц 10 час в атмосфере азота с 470 г 3-бром-б-(фепцлтио)- бецзилхлорида в 470 мл этянола. Этацол отгоняют при пониженном дялспцц, остаток разовляОт ВОДОЙ и экстрягцруОт простым эфиром. Экстракты промыва 1 от Водой, высушива 1 От няд сульфатом магния ц выпярцваот. ПО. лучают 3-бром-(фсиилтцо) - фенилапстопцтрцл в виде коричневого масла.442,6 г 3-бром-б-(фс 1;илтио)-фс 1 цЛацетонитрила, 775 мл этацола, 372 г п:дроокцс: калия и 290 мл воды нагрева.От 8 час до температуры дсфлсгхЯцц 51. Этацол упарцвя:от при понижен 1 ом давлении. 1( остатку дооавл 5 пот воду до получения полного раствора и нейтральные части Отгон 511 от с толуолом. Водцыг рястВОр охлаждают, подкисляют коццсцтрцрованиой соляной кислотой и экстрягируют этцлацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния ц концентрируют прц пони 5 кеш 1 ом давлении. Полученную сырую 3-бром-б- (фсцил лО) -сццлуксусцую кислоту перекристаллцзов 1,1 ва 1 от цз осцзола- - гексана; т. пл. 118 - 120 С.2300 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128 С, быстро прибавляют 302 г 3-бром-б-(фсцплтио)-фенцлуксусной кислоты ц перемениают 8 мин при 120 - 130 С. После добавления 1.5 кг льда реакционную смесь экстрагцруют бспзолом. Органический раствор промывают подряд водой и водным раствором бикарбопатя натрия и высушивают над сульфатом мапц я. Полученные 2-бром - 10,11 - дигидродцбсцзо-(К) - тцспцн- -10-он перегоняот при пониженном давлении; т. кип. 170 - 175 С (0,05 мм рт. ст,). Соединение перскристяллцзоиявают цз ацетона -гсксана; т. пл. 143 - 145 С.50 г 2-бром - 10,11 - дигцдродцосзо - (1,Д - -тиепин-оца диспсрпруют ь 250 мл этацола, прибавляют 9,9 г ооргцдрц;а натрия и перемешивают в течение часа. После добавления воды смесь экстрагиру 1 от простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом мяппя ц упаривают, Таким образом получают 2-бром,11 - дигидро.,г 1 бснзо-Ь, ) -тиеиии - 10-Ол; т, пг. 108 - 110 С.49,9 г 2-бром,11 - лиг: лродцбецзо-(Ь,)- -тиепи 11-10-ола, 250 мл бензола и 18 г измель сцнОГО в 1 Оцкиг пороцок х;1 ОристОГО калГНН 5 цдсыигд 1 от прц 15 С хгористым водородом и продол;кают перемешивать 3 часа при комнатной темгсрдтурс. Осадок отфильтровывают ц промываюг оснзолом. Фильтрат концентрируют при по)Ижспиом давлении. Получают 2-бром- хлоп - 10,11 - дигидродибензо-(Ь, Д-тгСпин; т. Ил. 122,5 - 124 С.32,5 г 2-бром - 1 О-хгОр - 10,11 - дигидродибецзо - (Ц)-тиспина в 120 хп хлороформа вместе с 63,3 г 1-кароэтокс:шиперазина нагревают в тсчскис уток до температуры дефлегмдции. Здтс) В),лицаОт на лсдянО воду и разбавля 1 о-. хлороформох. Органическую фазу высу;цивд)т ндл с, льфатом магния и концсцтрирОт цци шшижснном давлении. Получ)1 От желт;1, 1:сочищсцный 1-карбэтокси-2- бром - 10,11 - дигилродибснзо - (Ь) - тиепин- -10-ил-пцисрдзиц. Гилрохлорид получа)от в рсзульгдгс В:димолсйствия основания с этаполькой сг)л 51 кои Нслотой; т. пл, 195 С,47,2 г хлордцгилрцда 1 - карбэтокси - 4-2- ором,11 - л)ггилродиоснзо - (Ц) - тиепин, -10-ил -пи;ердзинд, 585 мл этгленгликоля, 32,8 Г гилроокиси кд,я и 1,95) мл воды нагревают В тсчсп;с 90 миц ло 160 С. Затем вы- :1 ИВЯЮТ ПД ВО;1 У 1 ЭКСТРаГИ)УЮТ ХЛОРОфОРХОЪ 1, Оргаци сскш раствор экстрагируют 2 н. со,яной кислотой. Раствор соляной кислоты доводят до щелочной реакции, экстрагируют хгОрофорхОм, промывают водой, высушивают иад су.1 ьг 1)атом мдгии 5 и концентриру 10 т при понг)ленном давлении. Получают кристаллический 1-2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(Ь, ,Г) -тисг)н 1- О-ил -п 1 Неразин; т. пл. 112 - 115 С.Г 1 р и м с р о. 24,1 г 3- 2-(4-(10,11 - дигидро-и)гт )одибсизо - (Ь,Д - тиеНш - 10-ил)-1- -пипсразипцг) - этил) - 2 - оксазолидинона в 2000 мл этцлщетдта гидрируют в присутствии 5,7 г 5)о-кого пдгпадия на угле при 70 С и лавлсции О ати водорода. После фильтрации фильтрат упарпвоют при понг)кенном давлении. Голучаот 3-2-(4-(2 - амино - 10,11-лпгидродибсцзо - (Ь,/) - тиепип - 10-ил)-1-пиперзиииг) -этил -2-оксазолилиног 1; т. пл. 193 - 196 С.После очистки хроматографией на окиси алюминия, с применением смеси ацетона - гексдна в качестве элк)сита, получают чистый продукт с . пл. 195,5 - 196,5 С.При мер 7. К 7 г 3-2-(4-(2-амино - 10, 11-диплродибсцзо - (Ь,) - тиепин -10-ил)-1- -пцпердзиниг) -э гил -2-оксазолилгНоиа, 13,1 мл 40",о-ного г 1)ормальдечла и 61 мл ацетонитрила цри)авляют 3,32 г цианборгидрида натрия и в те еиис 10 мин добавляют го каплям 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь продо;жаОт пе)смешивать 90 мин, даноо дооавл 5 цот 1,5 мл кс,сной исоты (по каплям) и псрсмсшивгцог сщс 15 мин. Смесь экстраГируот 200 мл простого эфира и органическуо фазу г)ромыва )т 1 п. водным раствором гид 5 О 15 20 25 30 35 -О 5 50 дд 60 65 14роокисп калия (три раза), высушивают цал сульфатом натрия и упарпвают. ПолучдОт 3-2-(4-(10,11 - дигидро - 2 - диметиламинодибензо-(Ьнг) - тиепин - 10 - ил)-1-пипсразинил)-этил-оксазолидинон, т. пл. 168 в 1 СПосле перекристаллизации соедш)ения из этанола последнее плавится при 171 - 173 С. В результате взаимодействия с малсцновой кислотой получают соответствующий малеат, которьш плавится после перекристаллцздциц из ацентонитрила при 143,5 в 1,5 С.П р и м е р 8. 5, 8,3 г 1-2-хлор - 10,11 - лигидродибензо - (Ц) - тиепин-ил - пипсразина вместе с 11,6 г измельченного в порошок карбонатд калия, 0,2 г йодида калия и 80 мл толуола прибавляют 8,6 г р-хлор-этиг)-3-метил-имилазолилинона и кипятят с обратным холодилНшком в течение 20 час. Реакционную смесь вылива)от ца воду. органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упарпвают, Получают 1-2-(4- -(2-хлор - 10,11 - лигидролцбензо - (Е),)-т)спин-ил)-1 - нцперазиццл) - этил - 3 - метил-пмилазолплинон в вилс коричневого масла. Взаимодействием этого соедицсшя с малеицовой кислотой в смеси этанолд - - простого эфира получают соответствующий малеат; т. пл.86 - 188=С.П р и м е р 9. По способу, описанному в примере 3, получают следующие соединения.Исходя из 1-2-хлор - 10,11 - дцгпдролибензо-(Ь,)-тиспии - 10 - ил-пцперазина и 1-(2- -хлорэтил)-2-пирролидинона получают 1-2- -(4-(-2 хлор - 10,11 - дигидродибензо - (Ь,)- -тиепиц - 10 - ил)-1 - пиперазинил) -этил- -пирролидинон. Соответствующий малсат получают в ацетоне и перекристаллизовывают из воды; т. пл. 179 - 180"С.Из 1- 10,11 - дигидро - 2 - метцлдибензо- (Ц)-тиепип - 10-ил-пиперазина и 3-(3-хлор- пропил) -2-оксазолилинопа получают 3-3-(4- -(10,11 - дигилро - 2 - метцлдибепзо. (ЬД -тиепин-ил)-1 - пиперазинил)- пропил-оксазолидинон; т. пл. 144 в 1 С. Полученный в ацетоне дцмалеат плавится при 140 в 1 С.Из 1-2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(Ь,Д- -тиепин-ил - пиперазина и 1-(2-хлорэтил)- -2 - бензимидазолинона получают 1-2-(4-(2- хлор - 10,1 - лигилродибензо - (Ь,) - тиспиц- -10-ил)-1 - пцперазинил) - этил-бензимидазолинон; т. пл. 161 - 164 С. Получецшй в метаноле и простом эфире бис-(метацсульфонат) плавится при 160 в 1 С(разложение).Из 1-2-хлор - 10,11 - дигилролибензо-(Ь,)- -тиепин-илпипсразина и 1-(2 - хлорэтил)- -2-пиперилона получают 1-2-(4-(2 - хлор, 11 - лпгпдродибсцзо - (Ь,)-Тиепин - 10-цл)-1- -пиперазицил) - этил - 2 - пиперидон; т. пл.133 С. Полученный в этаноле бис-(метансульфонат) плавится при 156 в 1 С (разложение).Из 1-10,1 - лпгидро - 2 - метилдибензо-(г), Д -тиепин-ил-пипсразина и 1-(2-хлорэтил)- -2-пирролидиноца получают 1-2-(4-( 10,11- -дигидро-метилдибензо - (Ь,) - тиепин - 10-:гг)-1 - игс.:гзипл) - эти. - 2 - иг 1 ролп;и оп, Соотсто 1 Огци л .сгл 1 те я г р42 в 1-С.Из 1-О, - дигидро- питродибснзо - (К ")-тиепип - 10-ис-пиперзина и 3-(2 - клорэтил) -2 - оксазолпд;нона получают 3- 2-(4- -(10,11 - дигидро - 2 - нитродибспзо- (Ц) -тиспьпгО-иг -1 - ппперазгппгл - этил 1-2 - оксазолидшоп; т. пл. 130 - 132 С. Соотвстствуопций малсат плавится прп 185 - 187 С.Из 1 2-фтор - 10,11 - дигидродибензо-(К)- -тиешп - 1 О-пгг -и 4:сразипа и 3- (2-хлорэтил)- -2 - оксазолидинона получьпот 3- 2-(4-фтор- -(10,11 - дигп;,родибеизо - (К) - тисгпцг- -ил) -1 - пинсразинил - этил - 2 - оксазолидиноп; т. пл. 158 - 159 С. Соответствующий малсат пг;шися при 199 - 200 С.Из 1- 2-амшго - 10,11 - дггидродибепзо- (Ц) - -тпепгш - 1 О-ил -пгперазина и 3- (2-к;горэти 1)- -2 - оксазолидипопа получают 3- 2-14-(2-амино,11 - дигидродибензо - (КД - тиспин- -пл)-1 - и:гсразгппл) - этил 1 - 2 - оксазолидипоп; г. и,. 95,5196,5 С.Из 1- 0,11 - дигидро - 2 - диметиламинодибснзо-(Ц) -тгешш - 10-ил - ппперазияа и 3-(2 -; лорэтил) - 2 - оксазолпдинона получают 3-2-(4-10,11-дигидро - 2 - димстиламиподпбснзо - (Ку) - тпеппп - 1 О-ил)-1-пиперазпнил)-эил 1-2 - оксазолидинон; т. пл, 171 - 173 С. Соовстствуощий малсат плаштся при 143,5 - 144,5 С.Из 1-10,11 - дпгидро - 2 - диметилсульфамоилдибснзо - (КД - тиепг - 1 О-ил)-типеразина и 3-(2-клорэти;)-2-оксазолидинона получагот 3-2-4 с,10,11 - дигидро - 2 - диметплсульфамоилдпбснзо - (Ц) - тиепин - 10-ил -1 - пгпсразинплт - этигг -2 - оксазолидипон; т. пл. 164 - 165 С.Из 1-10,11 - дигидро - 2 - трифтормстилдибепзо-(Ц) - тпешш - 10- ил 1 - пипсрпзина и 3- (2-. лорэтил) -2 - оксазолпдппона получают 3-2-(41 О,11 - дигидро - 2 - трифторметилдибснзо - (К) - тиепин - 10 - ил)-1 - пиперазинил)-этпл- оксазолидинон; т. пл. 168 - 169 С. 0 где гг - число 2, 3 или1, - - галогсн, низшийкилсульфамопл, нитро,алкил) -амино или трифтоХ - кислород, имино,или мстилсн;ггг - число 0 пли 1;Й; и К, - водород или 4, алкил, амино рмсти; низши динизшии алди- (низшии и алкилимин вместе группа 0 или ик солей, отличающийся тем, что сюлы 11 единение фор 3 ачение, поднением форгде Е имеет вышеуказанноевергают взаимодействию с соедмулы 111 45 где Х, т, гг, Ег и значения и У означа последующим выдел в свободном виде ил Ез имеют вышеуказанные т отщепляемую группу, с писм целевого продукта в виде соли. зедмст изоб пия Спосоо получсшя трицш гпгчсскик соедннс пий общей формулы 1 Составитель Т. Титоваактор Л. Герасигиова Техред Т. Миронова Корректор Е. Хмелев аж 529та Мипистроытийаб., д. 4 г 5;5 аказ 717;б Изд.1994 ИИПИ Государственного по,елани изоб 113035, Москва, Ж ПодписноеСССР Тирогинтета Советевий и отк5 Раискан Сапиова, 2 Типография