Способ получения лекарственного средства с регулируемым выделением вещества

(19) К 9/ 505 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) ОБРЕТЕНИ РПИСАНккивикв кон ным рез обо м о ара оч ко обс н способ. при которомфобного полимерного стицы водораствори аря чему оболочка мо в пищеварительных в обол вещес Извес ку из гидр включают ства, благо пористойо вещежет сторган ть 1) 4613813/14 2) 30.03.89 6) 23,08.93. Бюл. й. 31 81) 80604/1988 82) 31,03.883) 1 Р ( 1) Танабе Сейяку Ко, Лтд(ЗР) ( 2) Масатеси Самедзима, Казуо Нода, Есики Хиракава и Хироюки Есина ЗР) ( 6) Заявка ЗР М 60-274785,л, А 61 К 31/195, опублик, 18,06,87,4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕН ОГО СРЕДСТВА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫ ЕЛЕНИЕМ ВЕЩЕСТВА ( 7) Изобретение относится к химико-фар ацевтической промышленности и позволя т повысить качество получаемого средства Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства с регулируемым выделением активного вещества благодаря хорошей водостойкости. сввтостоикости, влагостоикости, прочности на истирание, стабильности при х анении и т.д.Однако при использовании препарата с плотной оболочкой из гидрофобного веще-. ства внутреннее лекарство высвобождаетсяедленно и не может быть высвобождено полностью,Другими словами, высвобождение лек рства происходит. благодаря разнице в к нцентрации или осмотическом давлении в утри и снаружи препарата, которая создае ся в результате растворения лекарства до На сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, распылением наносят покрытие из сгмеси водно-органического растворителя, содержащего гидрофобное полимерное вещество, такое как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза и бутиратацетатцеллюлоза, или смеси из 1 мас,ч.гидрофобного полимерного вещества и 0,05 - 0,5 мас,ч. гидрофильного полимерного вещества, такого как оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцелл юло за, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, ацетосукцинат оксипропилцеллюлозы и сополимер метакриловой кислоты и метилметакритала, с образованием пленки на поверхности серд- Я вины с пористостью 0,4-0,9, 1 табл. ентрации насыщения пищеварительжидкостями, проникшими внутрь чеболочку, Однако, поскольку плотная очка из гидрофобного вещества вряд ли т живое (пропускное) сечение, проникие жидкости в оболочку происходит енно, и даже, когда может быть создазность осмотических давлений, достаая для выпуска лекарства наружу, сть растворения недостаточна из-за и общей площади живого сечения, сповующего высвобождению лекарства.вследствие растворения и удаления упомянутого водарастворимога вещества,Однако этот способ не лишен недостатков, поскольку требует особой изобретательности, необходимой для включения водарастворимога вещества в оболочку, а также использования различных добавок, таких, как диспергирующие агенты, пластификаторы, агенты, препятствующие агрегированию, и т,дчтв усложняет рецептуру.Кроме того, даже если оболочка становится пористой в пищеварительных органах, на ее пористость влияют размеры частиц водарастворимого вещества или степень дисперсии этого вещества в оболочке и, следовательно, невозможно точно регулировать пористость,В ходе проведения исследовательскихработ обеспечена возможность регулирования высвобождения с сохранением при этом преимуществ препарата с плотной оболочкой из гидрофабного полимера, таких, как большая физическая прочность, хорошая стабильность при хранении и т,д. В результате достигнуты успехи в образовании пористой оболочки из гидрофабнага полимера на поверхности сердцевины, а также установлено, что путем регулирования пористости оболочки может быть получен фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением, имеющий требуемую скорость растворения,Таким образам, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением, имеющий сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, и пористую оболочку из гидрофобного полимерного вещества, покрывающую сердцевину.В настоящем изобретении сердцевина,покрываемая пористой оболочкой, не ограничена конкретным видом и может быть использована в любом виде, например в виде обыкновенных таблеток, пилюль, гранул, крупинок и т.д, Однако предпочтительнее использовать сердцевину, измельченную на гранулы. Вид оболочки не ограничен при условии, что ана обладает пленкообразующей способностью и нерастворима в воде, но растворима в смешивающемся с водой органическом растворителе. Примерами таких гидрафобных полимерных веществ могут быть простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, сложный поливиниловый эфир, полимер акриловой кислоты, имеющий четвертично аммоний-алкильную группу и т,д, В частности, могут быть использованы, например, этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы; поливинилацетат, поливинилбутират, эвдрагит ВЯ (торговое названиеф. "Яогпгп РЬаггпа", химическое название,сополимера этилакрилат-метилметакрилатэтиламмонийтриметилхлоридметакрилат) идр среди них предпочтительными гидрофобными полимерными веществами являются, например, этилцеллюлоза,бутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, прапи"0 онат целлюлозы или эвдрагит ЯЯ и т.д. Изних этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы особенна предпочтительны, а наиболее предпочтительна этилцеллюлоза, Прежде всего,наиболее предпочтительной является нера 15 створимая в воде зтилцелл олоза, имеющая,напоимер, содеркание этоксильных грувпримерно 40 - 55%, особенно 43 - 51;, с вязкостью, измеренной при 50 г концентрацииэтилцеллюлозы в смеси толуола с этаналом20 (54;1) при 250 С, примерно от 4 до 350 сП.Кроме пористой оболочки, состоящейтолько из гидрофобного полимерного вещества, пористая оболочка в соотвстствии снастоящим изобретением может состоять25. из гидрофобного и гидрафильнсго полимерных веществ. В этом случае о качестве гид рофильнаго полимерного вещества .гюгутбыть использованы водарастворимое пог 1- имерное вещества, раствсримое в кишечни 30 ке полимерное вещество, раствооимое вжелудке полимерное вещество ипалия:ерное вещество, раствори гюе как в желудке,так и в кишечнике,Примерами водорастворимаго палиме 35 ра могут быть полисахариды, необязательноимеющие сульфогруппу, такие, как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металлаи т.д.; полисахариды, имеющие оксиалкильную группу или карбоксиалкильную гауппу,40 такие, как оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеглюлоза и т.д.; метилцеллюлоза,поливинилпирролидон, поливиниловыйспирт или полиэтиленгликоль. Из них более45 предпочтительными водорастворимымиполимерными веществами являются оксипропилцеллюлаза и полиэтиленгликаль,В качестве растворимого в кишечникеполимерного вещества может быть исполь 50 зован полимер. обладающий пленкообразующей способностью и растворимый в водес рН 5 или выше, такой, например, как (1)карбоксиалкилцеллюлоза, (2) производноецеллюлозы, имеощее моноэфирную связь55 двухосновной кислоты. (3) производное паливинильного соединения, имеющее моноэфирную связь двухосновной кислоты, (4)саполимер малеиновая кислота - винил или(5) полимер типа акриловай кислоты и т.д, Конкретные примеры (1) могут включать кар 1836083боксиметилцеллюлозу; конкретные приме. ры (2) могут включать фталат ацетилцеллюлозы, сукцинат ацетилцеллюлозы, фталат , :метилцеллюлозы, фталат оксиметилзтил-целлюлозы, фталат оксипропилметилцеллюлозы, сукцинатоксипропилметилацетилцеллюлозы и т.пконкретные примеры (3) могут включать сложные моноэфиры двухосновной кислоты виниловых полимеров, такие. как фталатполивинилового спирта, поливинилбутирофталат, поливинилацетосеталфталат ит.пконкретные примеры (4) могут включатьсополимер винилацетатмалеиновый ангид-рид, сополимер простой винилбутиловый эфирмалеиновый ангидрид, сополимер стирол-сложный моноэфир малеиновой кислоты; конкретные примеры(5) могут включать сополимер метилакрилат-метакриловая кислота, сополимер стиролакриловая кислота, сополимер метилакрилат-метакриловая кислота-октилакрилат, эвдрагити Я (торговые названия ф, "Рем фарма", сополимер метакриловая кислота - метилметакрила) и т,д. Из них более предпочтительными растворимыми в .кишечнике полимерными веществами являют-ся карбоксиметилцеллюлоза, сукцинатоксипропилметилацетилцеллюлозы или эв-драгит 1Далее в качестве растворимого в желуд-ке полимерного вещества может быть ис-пользовано любое полимерное вещество, 1растворимое в воде с рН 6 или ниже и обла-дающее пленкообразующей способностью,такое, например, как (а) производное целлюлозы, имеющее одно- или двузамещен-ную аминогруппу, (б) производноеполивинильного соединения, имеющее од-но- или двузамещенную аминогруппу, (в)полимер акриловой кислоты, имеющий од-нозамещеннуюаминогруппу, и т,д. Конкрет ные примеры (а) могут включать , бензиламинометилцеллюлозу, диэтиламинометилцеллюлозу, пиперидилэтилоксиэ-тилцеллюлозу, диэтиламиноацетат ацетилцеллюлозы и т.д, Конкретные приме, ры (б) могут включать сополимер винилдиэтиламин-вин илацетат, сополимервинилбензил-амин-винилацетат, сополимерполивинилацеталь-диэтиламиноацетат, со, полимер винилпиперидин-ацетоацетальви, ,нилацетат, полидиэтиламинометилстирол ит.д., конкретные примеры (с) могут включатьангидрид эндрагит (торговое название ф.1 "Рем фарма", сополимер метилметакрилатбутилметакрилат-диметиламиноэтилметак-рилат), полидиметиламиноэтилметакрилат,Из них более предпочтительными полимер-ными веществами, растворимыми в желуд 55 цию гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным, обычно имеет вид губки игеометрически правильной или неправильной формы поры микроскопических размеров, которые сообщаются друг с другом. 5 10 15 20 25 30 3540 4550 ке, являются поливинилацеталь-диэтиламиноацетат или эвдрагит Е,В качестве полимерного вещества, растворимого и в желудке, и в кишечнике, может быть использовано полимерное вещество, обладающее пленкообразующей способностью и растворимое в воде с рН 4,5 или ниже и в воде с рН били выше, такое, каксополимер типа винилпиридин-акриловая кислота, карбоксиметилполисахарид, имеющий одно- или двузамещенную аминогруппу, или производное типа поливиниламинокислоты. Конкретные примеры сополимера типа винилпиридин-акриловая кислота могут включать сополимер 2-метил-винилпири, дин(метилакрилат)метакриловая кислота, сополимер 2-метил-винилпиридин(метилакрилат)метакриловая кислота, сополимер 2- винил-этилпиридин(метакриловая кислота)стирол, сополимер 2-винил-этилпиридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винил-пиридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винилпиридин(метакриловая кислота)акрилонитрил и т.д. Конкретные примеры карбоксиметилполисахаридов, имеющих одно- или двузамещенную аминогруппу, могут включать карбоксиметилпиперидилк р а х м а л карбоксиметилбензиламиноцеллюлозу и т,д.; конкретные примеры производного типа поливиниламинокислоты могут включать поли-(винилфенил)глицин, сополимер-ЧЧ- винилглицин-стирол и т.д.Комбинирование гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным полимерным соединением особенно неограничивается, но в качестве предпочтительной может быть взята комбинация гидрофобного полимерного вещества с водорастворимым или растворимым в кишечнике полимерным веществом. В качестве особенно предпочтительной может быть использована комбинация этилцеллюлозы с оксипропилцеллюлозой, карбоксиметилэтилцеллюлозой или сукцинатом оксипропилметилацетилцеллюлозы, Отношение гидрофобного полимерного вещества к гидрофильному должно составлять примерно0,05-0,5 мас4 гидрофильного полимерноговещества на 1 мас.гидрофобного полимерного вещества.Пористая оболочка, содержащая гидрофобное полимерное вещество или комбина 18.)/6003:;.; )3/гО 1/1/1.РИ ИС 1 ОЛ) ЗОРБ 11 ИИ г С 1"; О;,О)1)/ ООЛ 114)(Г 010 БЩ)СТГЭ В СОЧБ 1" Г "1//ЭС/1 И/Ь 11 М ГО/ИМБП 111/4 13;,ЩЕСТг,",01;8 8 К г) гг 11 Ч З С ", г г, 0 Э О И Х П г) Л 1 г М 8 ро В г(ол:.1 ГГ 1 гкгп Г,"ТЬСЯУ ПО ЯУТЫХ П(18 ДВЛВХ,;, Т ЛН;г 1с/ ггс/ а/1: 4 0,(783)гТОЛ 1 ЦИ-/ .; Гг)0/5 СГг Т Г/бо ОЧК 14. МО 01 ОЛЧ ать1 гГ, Рг 3 г 11 Ц)г ";1)гя(ИМ ИЗ/гхтвг / г 1 гси)1 Т 1)3 б)/ГМхЭ ОКО)ОСТЬгсгг . гггг хг( гГ/ Ба 1)аома 1 ЕБТИгг 1 г; " г/О г,.; Р/)иг 11101 Со/Г 1)",(аг гг гг 1;.ц гг/стоя Лекг)ОСТБО, , г гг)г г г)г х;О гг 1 1 БИТЬ 1/сз)14;-1 гв 111 г/1 г.г/се Г)130/1 ГРОГ:; :та, )г)ГДх 7 оболокУ 1,"г/г 13",г; 0/ г/гг/ 1)тг 1 /11 С )/l Ь ;г 11 ггП:;(т 1 Ь;, а .:Г//И /г.;1:(а(СТВО ДОЛжггО д/ЛГ 8,1,ггс Г;Г)рОГВ ГЭГ:,Ги.111, ТО Об)ЛОЧ;(у Г рсд,0:,:, ,",;:;Л Ь: " де/ )ЭТ ТГ /Це;С МегЬ)ВБЙ ПооР37 Бе Г;,ЭоггЭ.1)В ГИ.ЭСК ак ИВО 0ИНГгд 1 Г)Та, БХО,5 ВегЗ Б Сордцевину, Мох(БТ Оыь )сОгзовэг О 0)73 ВсЯкО 0 Ограни -г 1151 л 0 во 1;Ка гг 1 30, пг)иг и гг н/ЗР "1)г 1)НЕМ 1 В/ТрЬ г 03 Г)СТ,/ОИМО)ЭЬ ТгКИХ "ЭР 4;31 Сати 18 СИХ 3 КТИБНЬ)Х И 1 ГРБД 148 ТОР 14 /З ГЧ Г Б КЛ С) Ч гз)г Ь 3 и7 Ь 1 и г14, а Ми Н Г К И Г Л О ТЫ, ПБПТИДЫ, ХИМ/ОТБРВПВВТИЧВСКИВ СР.ДСТВс 3, аТиб 40Ки г г)вгст.Г Эс / г"ГБУ)О;1//1( г г)ЫХате/)Ь 1 Ь 8 ОГ/, аг Ы, ОТ;(а(,"ИГ/1)103 ио СГ)8 ДСГВ, ГГЭТсг; а 1 Л,. 1 г), Иг(3)Г),0/18 ВЫВС 1 СЭ во, Эв; 01 г)1151,гв /,8,(гзрс) 138 НЫГ С 718 дг гг)гп,1.;1 г;гг .Г ггЕд гга Сре (С 1- В 3,1 С)Я 3 Э с) С Са б Л 81 Я Г )1 Ш Ц. /18 К 1 О С Г В а, ДЕ/ВЭ)Гг )Ц 14( 1,а ГИ)дог)ВРИТБЛЬНЫЕ 001 ань 1, 11 ) О Т 5Б 0 Г 1 С Г Э М И Н Н Ы 8г) Р Г а 1) а Г Ы, П Р О Г и В О" Яд/,5;, СНО/ Г)0)Ные уСПОКаивагащИ 8 СрадСтиа, с)ед 73 Бдля ле 18 ия эпилепсии, )каропони- Х(г 1циа об 8300 ЛИБВ 01 цие П ротИ БОВОСГБЛИ слЫе С)8 ДСТБВ, СЕОДВЧНЫЕ СреДСТВа, С Г/ГДСВ/3;7 0 Г И Б а1/П М И и, Г И П ОГ 8 Н 3 И В Н Ь) 8 ДИУ(ЭВТ);.11, СОСУДОРас)в/ЛРЯОЩИВ Сгг)БДСТВа, Гипо/ипидные сг)8 дства, гита)ельнь 8 ук- ) (:. П / ) КЭ Ц И 8 Г: (Э ед СГ В а а Н Т И К О а ГУЛ Я Н Т Ы, ,1)С,К ЯГ) и/)Я /БЧВН 1 Я .БЧБН 3 .ОЕЛС ВС ЛЛЯг;ОН,г -.;:, .ОБ 13 КВ,Ия СаХава В КРОВИ, ГИ Р 0 10 50 55 э РГ)Г 1(Э;1 Б С 1)ОПИтст 1)ИИ С НВСтОЯЩИМ изобретеИем может быть приГОтовлен г)утем п)крытия сердцевины, содержащей фарма(евтически оти)н)ьй игредие)1 т, рвс)ь)пением смеси Воды с органическим 0)астг)ог)ителГ)м, содог)ка)цей Гидрофобное полимерное вещество или смесь гидрофобо о и гидрофильногс) полимерных Веществ, ДлЯ ОбазОРания Г 10 рисп)й ОООлочки из упо- МЯНУ)ЫХ ВЕЦЕСтн (И.гИ Г)ЕЩ 8 Ст)а) На ПОВЕРХ/г,)И Се)ДЦОБИ Ы,(ригэтов/)ени 3 сердцевинь) может быть ОСУЦСТ 13/13 О В СОО)ВЕТСГБИИ С тР 3 ДЛ)(ИОННЫМИ СПЭСОбс МИ (ЯОГП ПЯтОГ) В Р 1/3 чг 17 сг).3(с 78 .с(ог)ве, 17-8 издан 48, 1 С 03-163), 1633-1 б/13, 1985, )ЛВ Гг, Р;)Звг Со Г(ЭГ)у), (-(/1.1 ЭИ)ЛЕр, Г:ЕрдцЕБИ,а 4 Г)3(ет бы т 1 Г 1 р 1/1010 влена Гуте 14 смеЦиБ а Н и 5)г ф а О М а Ц 8 Г) Т 1Ч 8 С К 0 Г 0 С О РД и Н Е и ги Я С ПОДХОДЯг ИМ ЭксцигИентом /ЭКСцИПИЕНтаМ и ),. Е, 1 ) а 3 б г Б и 1 8 Л я М И, С 3 я 3 у 101 ц и М И В 8 333 8 С г В/)МИ, 014 азьва 01 ЦИМИ Бео(ГСТБЗМИ И Т Д. И ЗЭТВМ Гач//1 И)Овгзни 51 СМВСИ Б СООТБЕТСТБИ С МЕТОДОМ 140 КРОГО ГРВНУЛИООВВНАЯ ПО ПРИ 11.И 1" ,БыдсЛ)1 БЭ)3 И 51, 14 СТОДОМ Вос)ЩВТЕ/ЬНг ГО Г/)31 У/ И/ЭОВБИЯ, 1:133 ОДОМ Г(ЭВН) ЛИ ОБ а)111Б К И Г 1 Я Ь(8 М СЛ 08 И "г,Д, 1. СООББТСТВИИ С ДО.ГИМ ВЭОИаТОМ СБРДЦБВИ г; 140 жв) бЫть Пригг/ГОБЛБа МетОДОМ Воа,3 БЛЬЬогГРЭ);УЛИРГ)ВВ 1 ИЯ )483 ОДОМ Г 10 К(ЭЫТИЯ В ББ 8, МБГО.ом ПОКОЫТИЯ В КИПящем с/108 и т,д, при котоэых фа(э 14 ац 8 втиче- Г",.(РР С 3//И 1; Ние 4/Л С/ОСЬ " ОВДИНВНИЯ ЭКСЦИ 7148 ТГ)/14 (ЭКСГИп 8 НТЭУг) ПОСТРГГЕННО дооавля)отчастицам инер. ного носителя, Рс 7 СГ 1)Я 51 П(ЭИ ЭТОМ 1)аСТВОР СВЯЗУ)ОЩЕГО (эаст воренноГ) в подходящем растворителе, такОМ, Ка К ВОДа, НИЗ)в/ИЙ СГ)ИРТ(МОВНОЛ Этанол, пропанол, изОГ ООГ 1) но/ОутанОл и т,д,) Из)ций алканон (ацетон "етилэти/Кетан и Г,Д,), ХЛОРОфо(Э/4, ДИХЛ 01)148 Тан, ДЛХЛГ)гг)этаН ИЛ/ и ( г" Мрг И На 1308 г(ЭХЬГЧЗСТИ 1 ИН РгЧг)гг г.)ог И ГБЛЯ г- Этом СЛ,/чае сг) Качгг-ГВЕ с)а- С)ИЦ ИНЕ) ГНОгО НОСИТЕЛЯ 4 ОГут бЬтЬ ИСППЛЬЗОВВНЫ НВП(ЭИМЕ(Э, ЧБСТИЦЫ, П(ЭИГОТОВЛ 81/г(ые ИЗ Сс(ВООЗЫ,аКТОЗЫ, КОВХМВЛа, криста/Л 1;ческс й целлолозы и т,д, Такие частицы предпочтительно должны иметь средний размер 300-1500 мкм,,/(ЛЯ Г)ОК(ЭЫТИЯ Се(ЭДЦРВИНЫ ПО(ЭИСТОЙ Об)ог)цчкг)йВ Кгзчес ГВЕ ОРГВНИЧЕСКОГО Раотворителя, образуОщсго в)48 сте с водой смешанный растворитель. может быть использован без особого ограничения л)обой, способ)ный г/астворять гидрофобное полимарное ве)цество, растворитель, кото(эым могут быть, 1 апрмег), низГБие спирты 48 тилОВыЙ, з 1 иловый, изэпропиловый, н- ПрОПИ/)ОВЫИ, Н-б/ТИЛ 08/ЫЙ);. др.), 51 ИЗШИЕ ВЛкаьОь)ь)ац 8 тон, метилзтилк 8 тон и др,), 18 Э 6083 10цетонитрил и т,д, Из них более предпочтиельными являются низшие спирты и особенно предпочтительными - этиловый и зопропилавый спирты. Соотношение водыорганического расгворителя о смеси моет колебаться о пределах от 9 до 0,5 обьеов органического растворителя на один бьем воды, путем изменения этого соотношения можно легко регулировать поритость оболочки, состоящей из идрофобного полимерного вещества или 1 з комбинации гидрофобного и гидрофилього полимерных веществ. Паристасть обоочки, как правило, увеличивается с величением содержания воды в растворящей смеси воды с органическим раствориелем и уменьшается при увеличении одеркания органического растворителя в меси.Концентрация гидрофобного полимерого вещества о растворяющей смеси водыорганическим растворителем предпочтиельно должна составлять 2-30 мас.о, При спользовании гидрофобного полимера вочетании с гидрофильным общая концентация обоих полимеров предпочтительно олжна тоже находиться в упомянутом инервале.Покрытие распылением может быть Осуествлено с использованием традиционых методов покрытия. Например, Оно ожет быть легко осуществлено путем расворения гидрофобного полимерного вещетва или комбинации гидрофобного и идрофильного полимерных веществ в расворяющей смеси воды с органическим расворителем и напыления полученного ленкаобразующего раствора на поверх- ость сердцевины методом покрытия в киящем слое, методом покрытия в чаше и т,д.апример, по методу покрытия в чаше наесение осуществляют путем помещения ердцевин в чашу для покрытия, распылеия смеси воды с органическим растворитеем, содеркащей гидрофобное полимерное ещество или комбинацию гидрофобного и идрофильного полимерных веществ, через опло распылителя с одновременным враением чаши и затем высушивания пакрыия При этом, если нужно, можно добавить альк, диоксид титана и т,д, в качестве антигрегационного вещества,Полученный таким образом фармацевический препарат в соответствии с настояим изобретением может быть принят нутрь как таковой или в виде заполненных м капсул, когда препарат изготовлен в форме гранул. Фармацевтический препарат с регули.руемым высвобождением в соответствии снастоящим изобретением отличаетсятем,чта он проявляет быстрый рост высообожде 5 ния, Это происходит потому, что, посколькуоболочка пористая. пищеоарительные жидкости проникают внутрь препарата и растворяют фармацевтически активныйингредиент сразу же с момента приема.Кроме того, препарат в соответствии с настоящим изобретением отличается тем, чтоскорость высвобождения можно легка регулировать путел изменения пористости оболочки, Например, когда нужно уменьшить15 колебание концентрации в крови фармацевтически активного ингредиента, потому чтаминимальная терапевтически эффективнаяконцентрация в крови упомянутого активного ингредиента близка к токсической, мож 20 но максимально уменьшить колебаниемежду наивысшеи и наинизшей концентрацией его в крови путем уменьшения пористости оболочки для обеспеченияпроявления терапевтического эффекта ак 25 тивного ингредиента с поддержанием приэтом его уровня в крови ниже токсическойконцентрации. Когда же фармацевтическиактивный ингредиент должен оказыватьпродалкительное действие, можно высвои0 бождать его с постоянной скоростью в течение длительного периода времени,уменьшив для этого пористость оболочки. Сдругой стороны, когда активный ингредиентдолжен оказать быстрое действие, можноЗ 5 обеспечить его высвобождение сразу же смомента поиема путем увеличения пористости Оболочки,Кроме того, фармацевтический препа. рат с пористой оболочкой из гидрофобного0 и гидрофильного полимерных веществ обеспечивает более быстрое и в течение болеекороткого пеоиода времени после приемарастворение и высвобождение активногоингредиента, потому чта сама пористость45 оболочки увеличивается вследствие растворения гидрофильного вещества, составляющего часть пористой оболочки.Далее, препарат в соответствии с настоящим изобретением не становится хуже и в50 отношении влагостойкости, защиты от воздействия света, водостойкости и стойкостик истиранию, чем известные препараты,имекщие плотную оболочку из гидрофобного полимера.55 Как описано выше, препарат в соответствии с настоящим изобретением превосхо.ден о отношении регулированиявысвобождения активного ингредиента и вто же время сохраняет преимущества известных препаратов.(1) Приготовление препарата.Один килограмм нанпареля (таргавоеназвание сферических гранул сахароэыпроизводства ф, "Эрайнд") с размерами частиц 710-840 мкм поместили в барабан цен-.тробекнога гранулятора спсевдоожижением (СГтипа ЕХ производства ф, "Фройнд") и обработали в нем,пОстепенна добавляя к нему 1 кг порошка 10дилтиаземгидрахлорида с Одновременнымраспылением водно-эталанового раствора(массовое соотношение 3:1), содержащего400 г сахарозы, для покрытия нонпареля.Затем на полученные гранулы дилтиаземгидрахпарида распылили покрывающийраствор 300 г этилцеллалазы (содержаниезтаксигрупп 49,6%), растворенный в 2;7 кгводна-этанопавай смеси (массовое соотношение 3:7,2;8 или 1,5:8,5), с одновременным 20обдуванием теплым воздухом. В результатераки после обрызгивания получили содержание дилтиаземгидрохларид препараты,имеюгцие пористую оболочку из этилцелюлозы с саатветс геенно разной паристостью, 25(2) Сравнение скорости высвобожде нияДля соответственных препаратов, полученных так, как описано выше, были проведены испытания на растворение в 30соответствии со стандартом на проведениеиспытания на растворимость па методуПаддпа, описанному визд. (исправленном) "Японской фармакопеи",(3) Результаты, 35Процент растворения активного ингредиента (дилтиаземгидрохларида) показан втаблице,Из данных таблицы видно, чго с уменьшением содержания воды в водно-этаноловай смеси пористость оболочкиуменьшается, в период времени, необходимого для растворения 100% активногд ингредиента, увеличивается.П р и м е р 1. 50 г нанпареля с размерами частиц 710-840 мкм поместили в барабан центробежного гранул ятара спсевдаожижением и Обработали в нем, постепенно добавляя к нему 1 кг тонкого порошка теофелина (химическое название 503,7-ди гидро,3-ди метилН-пурин,6-дион) с одновременным распылением раствора 270 г сахарозы, растворенной в 145 млводы, для покрытия нонпареля, Затем 1 кгполученных гранул теафилина поместили в 55барабан центробежного Грануляторд спсевдоожикением и обработали там с напылением на них раствора 90 г этилцеллюлазы и 10 г аксипропилцеплюлозы,растворенных в 1,9 кг водна-этаноловой(3;7) смеси, и одновременном вдуванием теплового воздуха. После этого произвели сушку, получив 1,1 кг гранул теофилина, по-. крьтых пористой оболочкой из этилцеллюлозы и оксипропилцеллюлозы,Полученный препарат имел пористую оболочку с пористастью 0,81,П р и м е р 2. 1 кг нонпареля с размерами частиц 710 - 840 мкм поместили в барабан центробекного гранулятора с псевдоожижением и обработали, постепенно добавляя 1 кг порошка натрий-салицилата с распылением при этом 800 г водно-этаноловой смеси. содержащей 400 г сахарозы, для покрытия им нонпареля; Затем 500 г полученных гранул натрийсалицилата поместили в машину для нанесения покрытия в псевдоожикенном (кипящем) слое и при вращении посредством вдувания воздуха распылили на них смесь 100 г этилцеллюлозы, растворенной в 900 г водно-этанолавой (2:8) смеси, с 50 г талька с одновременным вдуванием теплого воздуха. В результате сушки после распыления получили 600 г гранул натрийсалицилата, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы, Полученный препарат имел пористую оболочку с пористастью 0,68,П р и м е р 3. 1,33 кг нонпареля с размерами частиц 500 - 710 юкм поместили в барабан центробежного грайулятора с псевдоожижением и обработали, постепенно добавляя смесь 1 кг тонкого парашка (+) - (25, ЗЯ)-3-ацетокси-хлора-2-(диметиламино )этил)-2,3 -дигидро-(4-метаксифенил)-1,5- бензодиазепин 4(5 Н)-он малеината и 1.67 г янтарной кислоты с одновременным распылением раствора 652 г сахарозы. растворенной в 1, 1,957 г водно-этаноловой (3:1) смеси, дляпокрытия нонпареля. Затем 2 кг полученных гранул поместили в барабан центробежного гранулятара с псевдоожижением и обработали там с распылением на них раствора 190 г зтилцеллюлозы, 10 г оксипропилцеллюлозы, растворенных в 1,8 кг водно-этаноловой (3:7) смеси, и одновременным вдуванием теплового воздуха, После сушки получили 2,2 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из этил целлюлозы и оксипропилцеллюлозы.Пористость пористой оболочки полученного препарата 0,85.П р и м е р 4. Смесь 300 г дилтиаземгидрохлорида, 611 г лактозы и 150 г кукурузного крахмала перемешали с 30 г поливинилпирролидона и 100 мл воды и полученные частицы классифицировали, чтобы получить гранулы для таблетиравания, Затем к гранулам добавили 8 г магнийстеарата и смесь подвергли таблетированию в таблетировоч1836083 ои машине с роторной системой (тип РТ- П р и м е р 9, Был повторен пример 8, - 9 - производства "КЬпзп) 51 еэаковйо") за исклочением того, что использовали 95 г ля получения таблеток,. уе ок диаметром 8 мм, этилцеллюлозы и 5 г полиэтиленгликолядля олученные таблеткл (500 г),у е . (500 г), содержащие получения 1,1 кг гранул, покоытых пористой илтиаземгидрохлорид, поместили в чашу 5 оболочкой из этилцеллюлозы и полиэтилен- ЛЯ Г 1 ОКРЫТИ 51 И Рс 1 СПЫЛИЛИ Нсэ НИХ ВОДНО- ГЛИКОЛЯ, э, анолов ю (3:7) сме ь,у (,: ) месь, содержащую 5 Полученный препарат имеет пооисту;:.ас.% этилцеллюлозы, при комнатной тем-. оболочку с пористостыо 0,79. пературе, После этого произвели сушку и в р, зультате получллл таблетки, покрытые 10 за исключением того, что использовали 95 г изристой оболочкой и р с3 ЭТИЛЦВЛЛЮЛОЗЫ. этилцеллюлозы и 5 г метилцеллолозы дляПористость пористои Ооолочки пол- полуегИЯ 1,1 кг рану, покрьтых пористой у,е н ного препарата 0,67. оболочкой иа зтилцеллюлозы и метилцеллюП р и м е р 5. 500 г гранул (сердцевин) лозы, тофилина, полученных так же, как в приме Полученныл поепарэт имеет пористуо р 1, помесгили в центробежный гранулятор оболочку с пористостьо О 82, с псевдоожижением и рзспылили на них П р и м е р 11. Б, о.: р м р . -ыл повторен пример 8, р створ 50 г этилцеллюлозы, растворенньй за исклочением того, что использовали 95 г вводно из.,проп ноповой,4;6) смеси, с Од- этицеллюлозы и 5 г оксипропилметилцелн временным вдузанием теплого воздуха. 20 люлозы для полученля 1,1 кг гоанул, покрырезультате послс сушки получили ооо гых пористой ооолочксй из эт 11 лцеллюло-ь 5 О г гранул, покрьтых пористоЙ Оболокой и Оксипропч 1 метилцеллОлозы, и атил целлюлозы, Полученный поепарат имеет пористую Пористость поопстой оболочки пол- оболочку с пористостыо 0,76.р и м е р 1, ыл повторен пример 8,П р и м 8 р 6, 500 Г гранул (сердцевин) за исключеием того, ТО исГользонали 95 Гн трийс л,ипата полученных так же, как в этилцеллюпоз: и 5 г сукцината оксипропии имер 8 2 поместил. в у , ч, я КРЫТИЯ В Г 1 СЕ-ЛООКИК 8 ОМ П с, ,-р ч .:Д (: (с:.; л спо . К 1;а.ГВО- нул, покрытых пористой Оболочкой из р .0 е;8 1 оло ы в 900 г О;,тил 8 лл олозы и сукцината оксипропилаво но-ацетоновой 2:8) смеси добавили 50 г цетилцеллюлозЯ.Полученный препаоат имеет пористую гр нул с одновременны"., Вдуванием тепло- Оболочку с порлстостью 0.8, го воздуха, В результате сушки после рас- П р л л; е р 13. Был повторен пример 8, пь лениЯ получили 600 Г Гоанул, покрытьх 35 засклочением того, что использовали 95 Г по 1 лстой оболочкой из ацетилцеллолозы. ЗтилцеллОлозь, и 5 г эгдпагита 1 для получе,и, . ,зэ, .р;з .1 ТаПолученныЙ прспарат имел пористую ыиЯ 1,1 КГ Гранул, Г 10 крытых пористОЙ ОбоОб лочку с по;истОс Гью О, /4.лочкой из этилц 8 ллюлозы и эвцрагита ,Ыи 5;РПолученный препарат имеет пористую За 1 СКЛОс 8 Н 518 МТОГО, Что ВМВСТОацеТИЛцОЛ ОбОЛОЧКу С Пор 1 СТОСТЫО 0,79. лю озы исгОльзовал 100 г ацетобутирата сгфце лолозы для погучения 600 г гран 5 Л, по Спогоб получения ле,ч ния лекарственногокр тых пооистой ацетобутиратцелл:олоз- средства с .регулируемьм выделением вено оболочкой, щества путам нанесения на атинное вещеПолученныл препарат имел пористую д 5 ство гидрофобного полимерного вещества об почку с пористостьо 0,7 Р. Последующим гранулиронанием, о т л и ч аП р л м с р 8. 1 кг гранул (сердцевин), ю щ и й с я тем, что на сердцевину, соде- по ученных так ке. как н примере 3, поме- жащуо активное нецестно, наносят распысти и в барабан центробекного гранулято- лением покрьтис иИЗ СМЕСИ ра псевдоожлкеием и обработали там с 50 водно-органлческого растворителя, с "е Ю,. распылением на них раствора 95 г этилцел- жащего гидрофобное полимеоное нещестлю Озы и 5 Г поливинилпирролидона, рас ВО, такое как этилцсллюлоза, тво,енных н 900 г водно-этаноловой (3:7) ацетатцелолоза и бутиратацетатцеллюлосм си, и одновременным вдунанлем тепло- за., или смесь из 1 мас.ч. гидрофобного полго воздуха. После следуОщейза распылени имерного Вещества и 0,05-0,5 мас.ч, ем ушки получили 1,1 кг гранул, покрытых гидрофильного полимерного вещества, тапор .стой пленкой из этилцеглюлозы и пол- кого как оксипропилцеллолоза, оксипроиВи илпиррОГидоа, пилметил целлюлоза, М 8 тил целлюлоза,Полученныи Грег 1 арат им 88 т пористую полининилГирралидон, полиэт 1 ленГликоль, Обо очку с пористостью 0.81. ацетосукцинат оксипропилцеллюлозы и со1836083 16 мечание,С - следующие препараты:репарат, полученный при использовании водно-этаноловойтеля в покрывающем растворе;препарат, полученный при использовании водно-этаноловойтоля в покрывающем растворе;репарат, полученный при испол смтеля в покрывающем раствореористость вычислена по приве р1) 2меси (2:8) в качествеси(1,5:8,5) в качестве створы С-,пствори +2) Ю" Чм ьэовании водно-этаноловоиденной выше формуле (1),Составитель А,МодльТехред М.Моргентал орректор Н,Ревска едакто Подписноетениям и открытиям при ГКНТ СССская наб., 4/5 аз 2991 Тираж ВНЛИПИ Государственного комитета по иэо 113035, Москва, Ж, РаПроизводственно-издательский комбинат "Патент",. г, Ужгород, ул,Гагарина, 10 полимер метакриловой кислоты и метилме- верхности сердцевины с пористостью от 0,4такрилата, с.образованием пленки на по- до 0,9.