Способ получения состава для покрытия лекарственных средств

(М 1 А 61 К 9/2 ЭП ИЕ ИЗОБРЕТ ТУ целевого продукта. Гранулы готовят трехслойными, В качестве внутреннего слоя используют практически чистый жир, в качестве среднего слоя - смесь жира с полимером и в качестве внешнего слоя - вновь практически чистый жир, Изобретение позволяет изготовить препарат, который является безвкусным, в особенности когда его вводят в организм в форме порошка или смеси, даже в том случае, если дозируемый фармацевтический агент обладает неприятным вкусом. Кроме того, препарат хорошо сохраняется в смеси и способен транспортировать фармацевтический агент за желудок для выделения (всасывания) в начале тонкой кишки., Кари Ва 5,ТАВА ДЛЯ СРЕДСТВ ими ко-фар. Цель изо- ильности тивную формуэтого агента н д р д д кой кшк,Случаи, в которых фармацевтический агент вводят в организм в форме смеси, составляют особую область. В дополнение к вышеперечисленным факторам в данном случае необходимо также принять во внимание влияние, которое оказывает на фармацевтический агент жидкий носитель в смеси. По существу смесь представляет собой лищь форму, в которой фармацевтические агенты вводят в организм в некоторых особых случаях, в частности, детям младшего возраста и пожилым пациентам, а также людям, способность которых глотать по тем или иным причинам ограничена, В таких случаях давать пациентам таблетки или кэпВо многих сцевтический агза желудок, поссобны подвергаконверсии вме ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНЕДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР) 1121) 4355822/142) 06.05.886) 23.08.93. Бюл. )Ф 3131) 87205132) 08,05.87ЗЗ) В71) Орион-Ихтюмя Ой (В)72) Эско Мэрттила, Илика Ларервуо и Яакко Уотила (Г 1)56) ЕРО 148811л. А 61 К 9/00, опублик. 27.07.54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СООКРЫТИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ(57) Изобретение относится кмацевтической промышленносбретения - повышение ст Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности,Цель изобретения - повышение стабильности целевого продукта.Одной из целей при приготовлении фармацевтического препарата является приго.,товление фармацевтической композиции, которая не оказывает никаких побочных зф.фектоэ, а также композиции, из которой фармацевтический агент усваивается воз,можно полнее в желаемом месте пищевари;тельного тракта, например в начале тонкой кишки. лучаях важно, чтобы фармант мог транспортироваться ольку желудочные соки споть фармацевтический агент ее активную или даже неак. Таким образом, усваивание е олжно и оисхо ить отон 183608210 качества путем приготовления фармацевтической соли или сложного эфира, который .не обладает такими свойствами. Однако это 15 привело к двум недостаткам. Одним из них является тот факт, что плохие вкусовые качества не удается устранить полностью, поскольку дозированная форма, содержащая 20 В описании к заявке на европатент йт 50 сулы невозможно. Разделение таблетки или капсулы на доли часто означает, что ее желаемые свойства при этом теряются. Это особенно заметно, когда речь идет о форме препаратов длядетей, которым фармацевтические препараты следует вводить в виде продуктов, не имеющих вкуса или, предпочтительнее, обладающих хорошими вкусовыми качествами,Относительно некоторых фармацевтических агентов были предприняты специальные попытки устранить плохие вкусовые реакционный продукт, все еще содержит также некоторое количество дающего плохой привкус исходного компонента, а другим - то, что усваиваемость оказывается критически пониженной. В одной известной смеси этого типа в качестве активно действующего соединения содержится эритромицинэтилсукцинат,Для удовлетворения потребностей, превалирующих в данной области техники, были предприняты попытки в самых различных направлениях достижения заданных целей, в результате чего создана технология нанесения на таблетку покрытия из одного или нескольких слоев вещества, которое, как надеются, обладает целевыми свойствами; В настоящее время известны сотни таких композиций. Во многих композициях в качестве материалов покрытия ис.пользуют различные пластические материалы либо индивидуально, либо в сочетании с пластическими массами других. типов, Применяют также некоторые производные целлюлозы и жиры.Современное состояние техники смесей значительно более ограничено, чем техники таблеток, Это указывает на то, что приготовленные смеси являются областью техники, которая требует обладания особенно серьезного ноу-хау,148811 предлагается композиция, применение которой, как указано в материалах заявки, обеспечивает возможность транспортирования фармацевтического агента, высокорастворимого в кислых условиях, например в желудке, за пределы этого последнего в тонкую кишку, где он усваивается системой кровообращения. В этой композиции на гранулу с фармацевтическим агентом наносят двойной слой покрытия,25 30 35 40 причем внутренняя часть этого слоя состоит из смеси этилцелл юлозы с полимерным продуктом Еобга 91 ЙВЬ а внешняя часть - иэ произвольного целлюлозы, Таким образом, приготовленная фармацввтическая композиция упакована в капсулы".В описании к вышеуказанному патенту отсутствует какое-либо упоминание о возможности использования указанной композиции в смесях, но из применяемых слоев можно четко определить, что такая композиция могла бы достаточно долго находиться в смеси с сохранением ее возможности использовать в этой смеси. Кроме того, упомянуто, что диффузионная мембрана, используемая в композиции, предусмотре на конкретно для достижения эффекта замедления, и фармацевтический агент в такой смеси дает привкус. Выделение фармацевтического агента можно было бы постоянно замедлять, однако целью не является обеспечить усваивание только в определенном месте, что необходимо, например, в случае применения эритромицинов.В соответствии с.известной технологией, другой вариант предлагается в описании к заявке на европейский патент М 169236, где проиллюстрирована композиция, которая предназначена конкретно для применения в смеси и которая, как указано, остается в смеси в течение по меньшей мере 35 дней. Согласно этому варианту предусмотрено применение также двух слоев, внутренний из которых выполнен с использованием жира, воска, жирной кислоты, жирного спирта или сложного эфира с Течпературой плавления не выше 120 Г (49 С). а внешний слой, со своей стороны, нанесенс использованием проламина, производного целлюлозы, простого эфира целлюлозы или крахмала.Вышеуказанная композиция в виде первого слоя покрытия содержит материал, который в пищеварительном тракте разлагается с образованием проницаемой формы, принципиально отличной от предлагаемой авторами настоящего изобретения композиции. Кроме того, предметом опубликованной упомянутой заявки на европейский патент является композиция с так называемым регулируемым выделением, тогда как с целью предлагаемой композиции является транспортировка фармацевтического агента к определенному месту пищеварительного тракта без эффекта замедления его выделения.Целью настоящего изобретения является создание композиции, использование которой позволяет устранить недостатки1 известных с современной технике компози 1 ций, причем эту композицию можно использовать для перорального введения ворганизм в форме порошка. заключенного вкапсулы, или, более конкретно, в форме.смеси, например в смеси с выдержанными сахарными сиропами, применяемыми вфармакопее, причем такая композицияобеспечивает транспортирование фармацевтического агента за желудок без воздействия на фармацевтические агентыжелудочных соков. Кроме того, композицияв соответствии с настоящим изобретениемобеспечивает практически полное усвоениефармацевтического агента конкретно в начале тонкой кишки, Целью является такжепрактически полное устранение недостатков, с которыми сопряжено введение в организм фармацевтических агентов с неприятнымпривкусом, в особенности в организм детей, 20Достоинства композиции в соотвЗТсТ:вии с настоящим изобретением достигаются применением поверх фармацевтическойсердцевины трех слоев, из которых первыйнаносят с использованием жира, как это 25более подробно описано ниже. Второй слойнаносят с помощью смеси указанного жирас полимером, более подробно описаннымниже, а внешний слой - с использованиемпрактически чистого жира, применяемого 30при нанесении первого слоя, На границемежду слоями жир и полимер могут быть внекоторой степени смешаны между собой.Упомянутый жир при этом уже может бытьиспользован для объединения мелких частиц фармацевтического агента с образованием более крупных гранул, пилюль,Средняя величина в распределении по раз-.мерам жировых пилюль, изготовляемь 1 х всоответствии с настоящим изобретением и 40содержащих заключенные в них фармацевтические агенты, обычно находится в интервале приблизительно 30 - 200 мк, лучшекоторая является безвкусной, сохраняется всмеси неизменной в течение длительногопериода времени, разлагается и разрушается в начале тонкой кишки и, помимо всегопрочего, обеспечивает полное выделение и 50усвоение даже плохо усваиваемых фармацевтических агентов.В соответствии с настоящим изобретением класс жиров, которые могут быть использованы в качестве вышеупомянутых 55иров, конкретно охватывает триглицериуты насыщенных жирных кисвст с крупнымиолекулами, содержащих 11-23, лучше 12 -18, углеродных атомов. Для этих же целей приемлемы также смеси триглицеридов вышеуказанных жирных кислот. Для использования в соответствии с настоящим изобретением особенно приемлем триглицерид миристиновой кислоты, глицерилтримиристат. Температура плавления представленных триглицеридов превышае 47 С. в особенности превышает 50 С.В качестве полимера в соответствии с настоящим изобретением можно применять любой эфир фталевой кислоты и производного целлюлозы, в частности фталат оксипропилметилцеллюлозы, растворимый в воде при величине рН свыше 4,6,С использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать смесь, которая обладает стойкостью, поскольку применяемый защитный слой совершенно нерастворим в воде. С другой стороны, композиция в соответствии с настоящим изобретением проходит через желудок в совершенна неизменном виде, поскольку содержащиеся в желудке кислоты и ферменты не разлагают покрытие в соответствии с настоящим изобретением, а величина рН как таковая не оказывает никакого воздействия на растворение покрытия. Таким образом, разложение не начинается до начала тонкой кишки, где происходит быстрое выделение фармацевтического агента и ега усваивание системой кровообращения. Таким образом, продукт, снабженный покрытием настоящего изобретения, может быть использован для локального медикаментазнага воздействия на тонкую кишку,На общее количество материалов покрытия приходятся 50 - 95;4 от общей массы готового продукта. В слое, в котором использованы как жир, так и полимер, содержание полимера в слое составляет 15 - 99 мас. /,В композициях, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, можно дозировать любые плохо растворимые лекарства, но класс таких веществ, обладающих свойствами, для которых особенно желательна вышеописанная дозированная форма, включает в себя различные антибиотики, в частности эритромицин и его производные, пенициллины и пенициллиновые производные; а также другие антибиотики. К некоторым примерам антибиотиков, для введения которых в организм предлагаемая композиция является особенно приемлемой, относятся эритромицинстеарат, другие эритромицины, в частности эритрамициновае основание и эритрамицинстеарат, феноксиметил пенициллин, ампициллин и некоторые цефаласпарины, 1836082продаке и которую в настоящее время повсеместно применяют в курсе эритромлцинового лечения в педиатрической практике,В случаях большой пропорции антибиотиков продолжительность курса лечения составляет приблизительно 10 дней. По этойпричине необходимо, чтобы смеси оставались практически неизменными в течениепо меньшей мере 14 дней. Следует отметигь, что зритромицинасистратная смесь,снабженная покрытием в соответствии с настоящим изобретением, оставалась практически неизменной в течениевышеуказанного. периода времени,Из результатов Вышеприведенных экспериментов совершенно очевидно, что композиция в соответствии с настоящимизобретением оказалась исключи;елька успешной в отношении всех целевых свойств,Она хорошо сохраняется, не обладаетникаким прлвкусом и хорошо усваивается.Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1, Порошок зритромицинасистрата с покрытием (мг):ЭритромицинасистратГлицерилтримиристат 604"В ходе проведения процесса выпарива 1 Лелкие жировые пилюли (средняя величина распределения по размераммкм)притотовили по технологии псевдокипящего слоя путем гранулирования и частичного5 нанесения покрытия на фармацевтическийагент вначале с.использованием раствора.Затем на поверхность частиц нанесли слойсмеси жира с полимером из раствора И и,наконец, нанесли слой чистого жира из рас 0 творд 11,10 20 25 30 40 характеризовалась приятнь 1 М привкусом, и не сообщил о каких-либо ощущениях неприятного вкуса лекарства. 55 хемеотерапевтические ее 1 цества, В частности сульфонамиды, тетрациклины, триметоприм, нетрофурднтоин и т.п,Композицию В сооветствии с настоящим изобретением пблуча 1 от с применением так наэывдемой технологии псеодоожиженного слоя. В соответствии с которой жир, растворенный в рдстворитег 1 е, осаждают нд поверхнос 1 и фармацевтической гоанулы, предварительно формируемой в виде ц 1 арика с применением жира того же само 1.о класса. Затем на сформироВдннь 1 й таким образом шарик дополнительно, наносят также иэ растеоритсг 1 Я слой смеси кира с полимером, а нд Внешню 1 о поверхность этого слоя вновь наносят чистый жир, Приготовляемый материал В форме мелких частиц упаковывают,цля перорального Ввецения В организм либо в В 1 лд 8 собственно порошка, лиЬО В Виде кап сул, или же поро 1 док далее испог 1 ьзу 1 от для поиготовления смеси. Обычно смесь готовят смешением приемлсмого количества по" рошка. предлагаемого в соответствии с настоящи изобретением, с ароматизироВэнны 1 ии сиропными растворами,Растворители, приемлемые для осуществления такоГО метода, Охедтыеа 1 от Галоидироеанные углеводороды, е частности хлористый метилен, ацетон, низший сг 1 ирт или их смесь, Обычно покрытие наносят суспендировзнием покрываемых частиц В течение зэдднного промежутка Времени В соответствующем аппарате и о 1 рыскивани М этОГО 1 орОшкд матер 1 лд 110 м пОкрытия, ,растворенным В пдстеорителях, Раствори- тель испаряется, з материал покрытия остается на поверхности гранулы. Эту процедуру с использованием желаемых материалов повторя 1 от желаемое число раз с .целью получения различнь 1 х слоев.Свойства композиции, предлагаемой по настоящему изобрегени О испь 1 тыеали в ходе проведения нижеследующих экспериментов,Свойства композиции настоящего изобретения проверяли В ходе проиедения экспериментов,по усвдиванию, в которых пациентам-добрОВОльцам давали см 8 шэнные продукты; снабкенные покрытием в соответствии с настоящим изобретением. Каждый из пациентов отметил, что смесь В ходе испытания на ус Ваиваемостьэритромицинасистратную смесь, снабженную покрытием в соответствии с настоящим изобретением, сравнивали с зритромицинэтилсукцинатной смесь 1 о, которая имеется в В соответствии со способОм, описанным в примере 1, для различных фармацевтических агентов и риготовили нижеследующие материалы покрытий,П р и м е р 2. Снабженный покрытием порошок эритромицинасистрата, мг;Эритромицинасистрат 65Глицирилтримиристат 401030115 орошок зритрамицинасистрата, мг;Эритромицинасистрат 351Глицирилтримиристат 90 "Хлористый метилен 270ИГлицирилтримиристатФталат оксипропилметилцеллюлозы 40Хлористый метилен 250ЛГлицирилтримиристат 100Хлористый метилен 300 40 Выпаривают в ходе проведения проесса. П р и м е р 4, Снабженный покрытием орошок зритромицинасистрата, мг; 30Эритромицинасистрат 651Глицирилтримиристат . 60Хлористый метилен 180И 35Глицирллтримиристат10Фталат оксипропилметилцеллюлозыХлористый метиленИа Глицирилтримиристат 60"Хлористый метилен 180Выпаривают в ходе проведения проесса. 50250 П р и м е,р 5, Снабженныйпокрытием порошок зритромицинового основания,.мг: .Эритромицин ;,:45Глицирилтримиристат 60Хлористый метилен.: 180ИГлицирилтримиристат.:20Фтэлат оксипропилметилцеллюлозы 20 5Концентрированный спиртХлористый метиленИГлицирилтримиристат 10Хлористый метилен 30 10фф Выпаривают в ходе проведения про есса.П р и м е р 3. Снабженный покрытием2060230 2060230Выпаривают в ходе проведения процессаП р и м е р б, Снабженный покрытием порошок эритромицинстеарата; мгЭ ритоомицинстеарат 651Глицирилтримиристат60"Хлористый метилен1 ЦГлицирилтримиристат 60фХлористый метилен .180Выйаривают в ходе проведения процесса,П р и м е р 7. Снабженный покрытием порошок зритрс, асйсрата, мгЭритромицинэсистрат 65Глицирилтрилаурат 60Хлористый летилен 180ИГлицирилтрилаурат 20Фталат оксипропилметилцеллюлозаХКонцентрированный спиртХлористый метиленИ 1Глицирилтрилаурат 60Хлористый метилен 180Выпаривают в ходе проведения процесса.П р и м е р 8. Снабженный Покрытием" порошок эритромицинасистрата, мг;Э ритромицинасистрат 651Триглицирид каприновойкислоты 60фХлористый метилен 180ИТриглицирид капроновойкислоты 20Фталат оксипропилметилцеллюлозы 20Концентрированный спирт 60"Хлористый метилен180Выпаривают в ходе проведения процессаП р и м е р 9. Снабженный покрытием порошок зритромицинэсистрата,мг:Эритромицинасистрат 65Триглицирид стеариновой"Быпариваот в ходе проведения про 11 г." г аП р и м е р 10, Снабженный покрытием пораш(и( эритромицинасистрата, мг:Зритромицинасистрат 651Триглицирид лигноцеринооой кислоты 60Хлористый метилен 180Триглицирид лигноцеринооой кислоты 20Фталат оксипропилметилцеллюлозы"Хлористый метилен11Триглицлрид лигноцериновой кислоты 60МХлористый метилен 180Выпаривают в ходе проведения процесса.П р и м е р 11, Снабженный покрытием порошок феноксиметилценициллинаФеноксиметилпени- циллин"Выпаривают в ходе проведения процесса25 П р и м е р 14. Снабженный покоытиемпорошок эритромицинасистрата, мг;Эритромицинаслстрат 65Глици рилтримиристат 6030 Хлористый метилен 18011Гл ице рил три ми рис. ат 3Фталат оксипропилметилцеллюлозы35 Концентрированный спиртк.Хлористый метилен1Глицирилтримиристат 60Хлористый метилен 18040Выпаривают в ходе проведения гроцесса,Формула изобретенияСпособ получения состава для покрытия лекарственных средств путем нанесе 45 ния на гранулы двух слоев, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, на гранулы, представляющие собой эритромицин илипроизводное эритромицина, или произоод 50 ное пенициллина или сульфасалазина, растворенные в органическом растворителе,который представляет собой галоидзамещенный углеводород, хлористый метилен,ацетон или низкий спирт или их смесь нано 55 сят первый слой триглицирид жирной кислоты, а именно глицирилтримиристат, затемслой, представляющий собой смесь вышеуказанного триглицирида жирной кислоты исложного эфира фталеоой кислоты и йроизводного целлюлозы, растворимой в водеЗаказ 2991 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул.Гагарина, 101 ри рН4,5, причем сложный эфир предтавляет собой фталат оксипропилметилеллюлозы и средний слой, редставляющий собой указанный тригличирид жирной кислоты при содержании сложного эфира 10-95 мас. ф 6, а общее количество покрытия составляет 50-90 от общей массы готового продукта.1