Амиды 1, 3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты, обладающие способностью уменьшать влечению к алкоголю

) (и) С 07 1/14, А 61 К 31/4 ТЕНИ ОПИСАН К АВТОРСКОМУ ДЕТЕЛ ЬСТВУ Ц гд Н 9 н, -НН 1 ьшать вле ладающие способностние к алкоголю. от- Оя для Я озволяют енения их ения является ратв воздействия н та известен тетура рамдисульфид ф литерат тетраэти НСН 5 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР(54) АМИДЫ 1,3-ДИФЕНИЛПИРАЗОЛ- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИ Е СПОСОБНОСТЬЮ УМЕНЬШАТЬ ВЛЕЧЕНИЕ К АЛКОГОЛЮ Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соедине ний, конкретно к синтезу амидов 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты, обладающих способностью уменьшать влечение к алкоголю.Указанные свойства и предполагать возможность прим в медицине,57) Амиды 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты общей формулы Й 2 означает группу МНСН 2 С 6 Й 5, ОН СН СНОНХМ ьнСМГсн,НС(СНЗ)з, М(С 2 Н 5)2, ЙНС 4(СдН 9-н)2,и или ц обладающий способностью вызыватьвращение к алкоголе и применяющийслечения алкоголизма,Известны соединения, аналогичные поструктуре, а именно амиды 1(замещенныйфе н ил)-5-ал к окси пи ра зол-ка рбо но во йкислоты,Целью изобрет сширение арсенала средс а живойорганизм,Указанные свойства определяется химической структурой амидов 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты общейформулы . с Н сОМ,где Кйг означает группу НСН 2 С 6 Н 5,и о КНСНгсн(ОН)-СНз, К Н С Н(снз)2 КНС(СНз 13. К(С 2 Н 5)2 КНСЛН 9 Н, К(С 4 Н 9-н)2;.-ИД или -И З-СИ, НС 1Указанные соединения получают взаимодействием 1,3-дифенил пиразол-карбоновой кислоты с первичными аминами в сухом бензоле или дихлорэтане.Для фармакологических испытаний использован амиды 1,3-дифенилпиразол- карбоновой кислоты формулы 1, где Кйг - КНСНгС 5 Н 5 (.), . гоКНСН 2 СН(ОН)СНз ( ),Р ( б)КНСН(СНз)г (1 г); КНС(СНз)з (1 д) К(СгН 5)г (е); КНСЛН 9-н (ж); К(СН 9-н)2 (1 з);С(И);К Ы-С 1-1 з НС (к),Исследование проводилось по тестам;. Острая токсичность соединений.Острая токсичность соединений оценлвалась по Ю 5 О - дозе вещества при внутрлбрюшинном введении, вызывающей гибель50 животных в течение 24 ч, Используемые животнь 18 - мыши массой 18-22 г,Изучение специфичности эффектовсоединений на зтанолокисляющие ферментнце системы по характеру влияния этихсо 8 динений на цействие алкОГОля. ац 8 тзльдеГида и тиОпентала натрия,1, Потенцирование и пролонгировакиеЭтакопового НаРкоэа,Зтанол в виде 25;ь-ного раствора использовался внутриорюшинко в дозах,",44,3 Г,к в случае изучения потечцирояания и5 3 к в с. у а пролонгирования, Испол ьзуемце животные - мыши массой 18-22г, Введение изучаемых соединений внутрибрюшинкое за 30 мин до введения этанола,2, Потенцирование и пролонгированиенаркоза, вызываемого ацетальдегидом. АцеГальдегид в виде 5 ОО-ного раствора использовался внутоибрюшинно в дозах 200-250 мг/кгв случае изучения потенцирования, и в дозах400-450 мгкг в случае пролонгирования. Используемыа хв вотные - мыши массой 18-22г. Введение изучаемых соединений внутрибрюшинное за 30 мин до введения ацетальде гида,3. Потенцирование и пролонгированиенаркоза, вызываемого тиопенталом натрия.Тиопентал натрия использовался внутривенно в дозе 12 мг/кг в случае изученияпотенцирсвания и в дозе 30 мг/кг в случаепролонгирования. Используемые животные- мыши масгои 18-22 Г, Введени 8 изуча 8 мыхсоединений внутриброшинное за 30 миндо введения тиопентала натрия. Потенцирующий эффект соединений на этаноловый, ацетальдегидовый и тиопенталовый наркозы оценивался по Е 05 о-дозе, при которой под влиянием изучаемого соединения возникает наркоз (боковое положение) у 50 животных, Пролонгирующее действие соединений определялось по дозе, при ко.горой они в два раза увеличивают продолжительность наркоза (бокового положения) животных, вызываемого этанолом, ацетальдегидом или тиопенталом натрия, Каждый раз., когда изучали потенцирующие и пролонгирующие эффекты соединений, подбирали на группе контрольных животных субнаркотичсскую или наркотическую дозы для этанола, ацетальдегида или тиопенталд натрия. ЕО 50 и Ю 50 вычисляли по методу Лигфилда и Уилкоксона,При сопоставлении Ш 5 О и эффектов изучаемых веществ на острое действие этанола, ацетальдегида и тиопентала натрия были отобраны наименее токсичные соединения, обладающие максимально выраженным влиянием на этанолокисляющие системы.В результате первичного фармакологического обследования (см, пример 1) по тестам 1; 11,1;1.2; .3 показано, что наиболее активными и наименее токсичными соединениями являются соединения б, ж из.Дозы этих соединений, при которых ониоказались эффективными для потенцирования и пролонгирования этанолового наркоза, являются в 2-4 раза меньшими в сравнении с дозами, в которых указанные соединения потенцируют или пролонгируот наркоз, вызываемый тиопенталом натрия или ацетальдегидом, Эти факты свидетельствуют о том, что данные вещества Обладают специфическимл свойствами угнетать этанолокисляющую систему у жиьотных,С целью выявления у соединений б и 1 з возможных "противоалкогольных" свойствдальнейшее их изучение проводили на крысах, спонтанно потребляющих длительные сроки алкоголь,11, Влияние некоторых производных 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты (соединений 16 и 1 з) из потребление алкоголя крысами в условиях свободного выбора между 15 О-ным раствором этанола и водой, при разных сроках спонтанной алкоголизации животных. Зксперименты проведены на 80 крысах(самцах) массой 350-450 г, предварительнодлительные сроки (4-14 месяцев) спонтанно потреблявших 15 О-ный раствор этанола в условиях свободного выбора между алкого 79286 блем и водой, Для опытов отбирали животных, потребляющих в сутках в среднем около 50 мг/кг 15%-ного раствора этанола,Опыты проводились по схеме: учет среднесуточного потребления алкоголя каждым животным за одну неделю (фон) до введения изучаемого вещества, учет среднесуточного потребления алкоголя отдельно за первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за одну неделю после прекращения введения изучаемого вещества (отмена). (Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно два раза в день в течение двух недель). Контрольной группе животных с аналогичными сроками предварительного пребывания в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой и аналогичным уровнем потребления алкоголя в период опыта внутрибрюшинно вводили дистиллированн по воду в объемах, равноценных объемам растворов вводимого изучаемого соединения,Подсчитывали по каждой группе фоновое среднесуточное потребление 15%-ного раствора этанола на 1 кг веса. отдельно за первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за первую неделю после его отмены, Фоновое потребление алкоголя принимали за 100% и по отношению к этом уровню рассчитывали потребление алкоголя в каждую из последующих недель,Полученные результаты показали (см.пример 2), что под влиянием соединения 1 б в дозе 100 кг/кг у животных после четырех месячного контакта с алкоголем в у"ловиях свободного выбора между водой и 15%-ным раствором этанола потребление последнего статистически значимо уменьшается по сравнению с фоновым уровнем (50 мл/кг 15%-ного этанола в сутки) на 34% (р0,01 первую в неделю введения препарата, на 18% - во вторую неделю, а после окончания введения потребление алкоголя существенно не отличается от исходного потребления и составляет 104% (р0,05) от фонового уровня,У животных после девятимесячного контакта с алкоголем (см, пример 3) соединение 1 б в дозе 100 мг/кг приводит к снижению потребления по сравнению с фоновым уровнем алкоголя на 22% (р0,01) в первуюнеделю введения препарата, на 30% (р0,01)- во вторую неделю, а после прекращения введения потребление алкоголя состав. ляет 95% (р0,05) от фонового уровня,Под влиянием соединения 13 в дозе 50 мг/кг у животных после 14-месячного контакта с алкоголем его потребление снижается на фоне введения вещества в первую неделю на 39% (р0,01), вторую - на 37%(р0,05), после прекращения введения потребление алкоголя остается уменьшеннымпо сравнению с исходным уровнем (фон) на43% (р . 0,01). Сходные результаты получены у крыс 19-месячных "алкоголиков" (см.примеры 4 и 5).Таким образом, результаты изучениявлияния соединений 1 б и 1 з на потребление15%-ного растзора з Ганола ь условиях свободного выбора между водой и алкоголемсвидетельствуют о том, что эти соединенияуменьшают у живстных влечение х алкоголюпри разных сроках экспериментального алкоголизма, Указанные соединения могутбыть использованы в медицине с цельюфармакологического воздействия, снижающего патологическое влечение к алкоголю.П р и м е р 1, 1.05 о и влияние веществ1 а-Й на эффекты тиопентала натрия, зтанолаи ацетальдегида при субнаркотических инаркотических дозах показаны в табл. 1,Потребление 15%-ногораствора этанола 50 мг/кг в сутки каждой крысой - соответствует фону (100%) в примерах 2-5,П р и м е р 2. Влияние соединения 1 бвводимого в дозе 100 мг/кг два раза в суткив течение двух недель, на потребление алкоголя крысами после их четырехмесячногог ребывания в условиях свободного доступак 15%-ному раствору этанола и воде приведено в табл, 2,П р и м е р 3, Влияние соединения 1 б(100 мг/кг два раза в сутки в течение двухнедель) на потребление алкоголя крысамипосле их десятимесячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде указано в табл. 3.П р и м е р 4. Влияние соединения 1 з(50 мг/кг два раза в сутки в течение двухнедель) на потребление алкоголя крысамипосле их 14-месячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде показано в табл, 4,П р и м е р 5, Влияние соединения 1 з(100 мг/кг) на потребление алкоголя крысами после их 19-месячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-номураствору этанола и воде указано в табл. 5.В примерах 6-14 для ТСХ используютпластинки силуфел. УФ, этилацетат.П р и м е р б. Бензиламид 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты (1 а),Кипятят 2,64 г (0,01 моль) 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида в течение 1 ч, Избытоктионилхлорида отгоняют в вакууме, под ко:;ец 3 раза с добавлением абсолютного бензола. Остаток растворяют в 50 мл сухогодихлорэтана, к полученному раствору приперемешивании и охлаждении (температура бани - 0,5-1 С) прибавляют по каплям за 15 мин 2,14 г(0,02 моль) бензиламина в 10 мл сухого дихлорэтана и оставляют при комнатной температуре до следующего дня, Выпавший осадок хлоргидрата бензиламина отфильтровывают, Фильтрат промывают водой, 10%-н ым раствором едкого натра, снова водой, сушат над прокаленным сульфатом магния, профильтровывают от осушителя и упаривают, Остаток кристаллизуют из спирта, Получают 2,22 Г (63%) целевоГо продукта, т,пл. 145,5-146" С ЯГ 0,85,Найдено,%; С 78,24; Н 5,37; й 11,81, С 23 Р 29 МЗО,Вь.числено,%: С 78,14; Н 5,43; М 11,88, П р и м е р 7, Морфолид 1,3-дифенилпиразол-ка рбоновой кислоты (1 б).Кипятят 2,64 г (0,01 моль) 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоть в 10 мл тионилхлорида в течение 1 ч, Избыток тионилхлорида отгоняю г в вакууме, под конец 3 раза с добавлением абсолютного бензола, Остаток растворяют в 50 мл абсолютного бензола и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении (температура бани 5-6 С) прибавляот по каплям за 8-10 мин 1,74 г (0,02 моль) морфолина в 10 мл аосолютноГо бензола и оставляют при комнатнои Гемпературе до следующего дня, Выпавший осадок отфильтроВЫВают, промы.Зют абсолютным бензо" лом, подсушиваю и обрабатывают водой нерастворившуюся часть отфильтровы Вают, пслучаю. 0,7 г морфолида 1,3-дифенилпиразол-кэрбоновой кислоты. Бензольный фильграг промывают водой, 10",-ным рас- ТВОРОМ ЕДКОГО НатРВ ОПЯТЬ ВОДОЙ СУШат профильтрсгвывают и упаривагот, Получают 1,85 г морфолида. Общий выход 2,2 г (77%), т.пл. 172,5-173,5 С (из спирта), Г"; 0,51,Н,; - о/. С;У 2 11. Н 570,1260 С 2 о19 М зО 2,Вьиислено,: С 72,06; Н 5,76; Я 12,60, усЬ-спектр в спиоте, .". = 12 10М,:",.; = =.208, 12 =274,14 К-спектр В хлс рофо. ме, С =: 0,05 М, с 1 = 0,16 мм,"о =-:.о 1620 см , удвойных связеЙ гете роцикг а 1550 см 1,Масс-спектр, в е 333 (мол,масса 333), П р и м е о 8 Изопропаноламид 1,3-дифенилпиРазолт каРбоноВой кислоты (1 В),Аналогично гримеру 2 при взаимодействии 0,01 моль 1,3-дифенил пиразол-карбоновой кислоты с 1,5 г (0,02 моль) изопропаноламина получают 2,71 г 184%) целевоГо соединения т,пл. 139.5-140 С (из ,л,ихлорзтана), И 0,76,1-1 ВЙДВ,Ю оо С 70 86 Н 5,87; Г,1 13,05, С 19 Н 19 йзО 2Вычислено,о: С 71,01; Н 5,97; й 13,07.П р и м е р 9. Изопропиламид 1,3-дифенилпиразол-кэрбоновой кислоты (1 г),Аналогично примеру 1 при взаимодей 5 ствии 0,01 моль 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты с 1,2 г (0,02 моль)згпропиламина получают 2 58 г(85 оь) целевого соединения, т,пл, 203-203,5 С (изспирта), й 0,76,10 Найдено,%: С 74,70; Н 6,30; М 13,55,С 19 Н 19 НЗО,Вычислено, : С 74,71; н 6,29; 1 ч 13,75.П р и м е р 10, трет-Бутиламид 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты (1 д),15 Проводят реакцию аналогично примеру2 с 1,5 г (0,02 моль) трет-бутиламина, Реакционную смесь на следующий день обрабатывают ВОДОЙ, 10%-ным раствором еДкоГонатра, снова водой, сушат, профильтровы 20 вают и упаривают. Остаток кристаллизуютиз спирта, получают 2,05 г (64%) целевоговещества, т.пл, 155-156 С. Р 0,80.1.1 айдено %С 75 74 Н 6 66 11 13 33С 2 оН 21 МЗО,25 Вычислено,%: С 75,19. Н 6,64; М 13,14,П р и м е р 11. Диэтиламид 1,3-дифенилпиразол-карбоновой исло (1 е),Проводят реакцио аналоично гримеру2 с 1,46 г (О 02 моль) диэтиламина, После от 30 Гонки растворителя маслообразный остатокоорабатываюг петролейным эфиром, закристаллизовавшееся вещество отфильтровь Ваю., г,-,лучают 2,21 г(70%) целевого соединения,г.пл, 122-122,5 С (из спир а). В 0,62,35 Найдено.%; С 75,10; Н 6,61; 1 ч 13,30.С 2 МН 21 КЗО.Вычислено,%; С 75,19; Н 6,64 И 13,14,П р и м е р 12, н-Бутиламид 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты",1 ж).40 Проводят реакцию аналогично примеру2 с 1,46 г (0,02 моль, н-бутиламина. Реакционную смесь промыВают воДой, 10%-нымраствором едкого натра, снова водой, сушат, отфильтровывают и упэривают. Пол 45 учают 2,63 Г (82%) целевого н-бутиламида,т,пл, 137,5-138,5 С (из спирта). РГ 0,80,УФ-спектр в спирте, С 2 10" М,л 1 207,.72ИК-спектр в хлороформе, С = 0,05 М, д =50 0,1 з мм, гЪн 3440 см 1 с =о 1640 сми двойных связей гетероцикла + Л КН 1555см . Масс-сг;ектр, е/е 319 (мол, масса 319).П р и м е р 13, Ди-н-бутиламид 1,3-дифенилпиразол-карбоновой кислоты (1 з).Проводят реакцию аналогично примеру2 с 2,59 г (0,02 моль) дибутиламина, Реакционную смесь промывают водой, 10 о-нымрасгвором едкого натра, снова водой, сушат, отфильтровывают и упа ри вают. Масля10 792866 тд 0 ецце е оЙУеаЦэсва лд,нз.е.гд,г(хгигlкгмг)е0 З 00 ЗО 0 00 не влиее- те 0 нистый остаток затирают с петролейным эфиром, отфильтровывают закристаллизовавшееся вещество, получают 2.18 г (60) целевого продукта, т,пл. 58-69 С (из спирта). В 1 0,79,Найдено,%: С 76,80; Н 7,80; й 11,27, С 24 Н 29 ЙЗО.Вычислено,ц: С 76,78; Н 7,78; И 11,19.УФ-спектр вспирте, С=210 М,Й 209,-5А 2 276,ИК-спектр в хлороформе, С= 0,05 М, д = = 0,16 мм, Рс =О 1617 см, двойных связей гетероцикла 1550 смМасс-спектр, а/е 375 (мол, масса 375).П р и м е р 14. Пиперидин 1,3-дифеиилпиразол-карбоновой кислоты (1 и),Проводят реакцию аналогично и римеру 2 с 1,7 г (0,02 моль) пиперидина, На; ледующий день отфильтровывают осадок хлоргид - рата пиперидина, фильтрат промывают водой, 1000,-ным раствором едкого натра, снова водой, сушат, отфильтровыщают и упарива 1 от, Остаток растворяют в абсолютном бензоле и осаждают петролейным эфиа н и е, ПД - проленгирующая доз ром. Выпавшее вещество отфильтровыают,промывают петролейным эфиром и кристаллизуют из спирта, Получают 1.8 г (54) целевого пиперидина, т,пл, 148,5-149,5 С. Р 1 0,70,5 Найдено,; С 76,29; Н 6,56; 1 ч 12,60.С 21 Н 21 МЗО,Вычислено,",; С 76,10; Н 6,40; М 12,68,П р и м е р 15. Хлоргидрат Н-метилпиперидида 1,3-диенилпира;еол-карбоно 10 вой кислоты Ъ1 ООВОДЯГ РЕаКЦИЮ аНаЛОГИЧно ПРИМЕРУ2 с 1 Г 031 моль 1,.-метилпиеразина. Наследующий день осадок отфильтровывают,промывают абсолготным бензолом, кристал 15 лизуют из спир-а. затем из бутанола, Получают 1 Г (264) целевого соединения, т,пл.242-2430 С.Найдено.,: С 65,93; Н 6,03; М 14,84;С 9,24.20 С 21 Н 22 Й 40 Н С 1.Вычислено,: С 65,86; Н 6,06; М 14,62;С 1 9,26,Бг 0,84 (ТСХ на пластинах ОС АОтоИепИ 2 Оз 150 Е 254 нейтральный, тип Т. метанол),.Моргента Редактор Т,Шарганова ех Заказ 4719 Тираж 243 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 зводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101