Способ получения замещенных хиназолинонов-2

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН АЗ 50 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ЙК 6 сА АТЕНТ В 1 О О с 7ЪН - С=О(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕННАЗОЛИНОНОВЗАМЕЩЕННЫЙ ны е ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ)72) Виктор Т.Бандуркобиа,Сеймур Д.Левиней (ЦБ) 57) Изобретение касается. замещеиназолинонов, в частности соеий общей формулы: би 4 С 07 Р 239/80// А 61 где К, - низший алкил, которые обладают кардиотонической активностьюи могут быть использованы в медицине.Цель - создание активных веществ указанного класса.Их синтез ведут ацетализацией соответствующего 2,3-диалкокси-ИО 2 -бензальдегида этиленгликолем в присутствии и-толуолсульфокислоты в среде растворителя прикипении. Затем кеталь гидрируют наокиси платины (перевод МО -э ИН),последовательно обрабатывают этилклорформиатом в среде растворителя,соляной кислотой, аммиаком в средерастворителя,алкилмагнийбромидом всреде растворителя и КМпО в средерастворителя. Новые соединения показывают кардиотоническую активностьв 4-6 раз выше известного аналога.3 табл.1134Изобретение относится к способу получения новых замешенных хиназоливоновобщей формулы%11ц,огде К - низший алкил,которые обладают кардиотоническойактивностью и могут найти применениев медицине,Цель изобретения - получение новых замещенных хиназолинонов,являющихся промежуточными для получениясоединений, обладающих почечной сосудорасширяющей активностью и проявляющих более высотую кардиотоническую активность по сравнению со структурным аналогом.П р и м е р 1. Получение исходного соединения 2,3-диметокси-б-нитробензальдегида.К взвеси ИаН (16,0 г, 50% дисперсия в масле, 33/ ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) по каплям добавляют раствор 2-окси-метокси-нитробензальцегида (49,0 г,248 ммоль) в ДМФ (300 мл) с такойскоростью, чтобы температура не превышала 35 С. Смесь выдерживают прикоинатной температуре в течение 1 ч,затеи к ней по капляи добавляют большой избыток йодистого метила (100 мл).После слабой экзотермической реакциисмесь энергично перемешивают в течение 19 ч при комнатной . температуре.После удаления йодистого метила реакционную смесь выливают в ледянуюводу (1 л).Сырой продукт - коричневое твердое вещества отфильтровывают,промывают водой (холодной) и затемперекристаллизовывают из изопропилового спирта (700 мл). Получают продукт в виде желтовато-коричневоготвердого вещества, выход 27,9 г(53,3%), тпл. 106-108 С.П р и м е р 2. Получение целевого продукта 5,6-диметокси-метил- -(1 Н)-хиназолинона,Стадия 1, 2,3-Диметокси-б-нитробензальдегидэтиленкеталь.Смесь 2,3-дииетокси-б-нитробензальдегида (16,0 г, 75 ммоль), этиленгликоля (64 г, 103 ммоль) и и-талуолсульфокислоты моногидрата (0,2 г)4246 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в бензоле (750 мл) нагревают притемпературе дефлегиации в аппаратеДица-Старка в течение 48 ч, Растворвыливают в ледяную воду (1 л).Органическую фазу промывают насыщЕн ным водным раствором ИаНСОЗ (2 х 20 мл),сушат над МаКОотфильтровывают,растворитель удаляют в вакууме.Сырой продукт перекристаллизовываютиз н-гексана (2 л), выход 15,2 г(78,2%), т.пл. 74-76 С.Стадия 2. 2,3-Диметокси-б-аминобензальдегицэтиленкеталь.Раствор 2,3-диметакси-б-нитробензальдегидэтиленкеталя (12,1 г,62,7 ммоль) в этилацетате (350 мл),содержащем ацетат натрия (0,5 г),обрабатывают окисью платины (1,0 г)и смесь гидрируют в течение24 ч при давлении примерно 50 фунтов на кв.дюйм, Катализатор отфильтровывают,растворитель удаляют ввакууме. Получают светло-коричневоемасло. После кристаллизации из нгексана получают продукт в видежелтовато-коричневого твердого вещества,выход 12,8 г (85,1%),т.пл.7880 С.Стадия 3. 2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегидэтиленке-.таль .Этилхлорфармиат (1,9 г 17,5 ммоль)добавляют при перемешивании к б-амина,3-диметоксибензальдегидэтиленкеталю (1,6 г, 7,1 ммоль),растворенному в тетрагидрофуране (50 мл), добавляют раствор гидроокиси натрйяв воде (0,72 г в 3,5 мл НО) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.Тетрагидрофуран удаляют в вакуумеи остаток экстрагируют СНС 1 (2 кх 100 мл).Экстракты сушат над Ха ЯО1отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууие.Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана,выход 1,2 г(57,1%), т.пл. 95-96 С.Стадия 4. 2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегид.2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегидэтиленкеталь (5,0 г,16,8 ммоль) растворяют в смеси ацетона (Зб мл) и водного раствора НС 1(3 мл, 1 н. раствора). Смесь перемешивают при комнатная температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют ввакууме и получают желтое твердоевещество (3,9 г).После перекристал50 3 13442 лизации из н-гексана получают чистый продукт в виде желтого твердого вещества., выход 3,6 г (84,77),т.пл,86- 88 С.5Стадия 5. 5,6-Диметокси(1 Н)-хиназолинон.Поток сухого газообразного аммиака пропускают через раствор 2,3-диметокси-этоксикарбониламинобензаль дегида (12,4 г, 48,9 ммоль) в ацетате аммония (95 г) температуру которого поддерживают на уровне 155- 160 С в течение 3 ч.Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Образуется коричневато-желтое твердое вещество. Водную смесь обрабатывают ИаС 1 (50 г) и затем экстрагируют СНС 1 (Зх 200 мл). Экстракты объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают 9,2 г бледно-коричневого масла. После растирания этого масла с ацетоном (горячим) получают продукт в виде желтого твердого вещества, выход 2,1 г 25 (20,8 Ж), т.пл, 242-244 С.Стадия 6. 3,4-Дигидро,6-диметокси-метил(1 Н)-хиназолинон.В суспензию 5,6-диметокси(1 Н)- -хиназолинона (10,0 г, 48,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1100 мл) в атмосфере азота при 0 С в течение 20 мин добавляют избыточное количество бромметилмагния в диэтиловом эфире (62,60 мл, 3,1 М раствор в диэти 35 ловом эфире, 194,06 ммоль).Затем реакционную смесь извлекают из охлаждающей бани, дают ей нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч,Добавляют дополнительное, количество бромметилмагния(15,65 мл, 3,1 М раствор в диэтиловом эфире, 48,52 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегма ции в течение 2 ч. Охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют водный раствор ИНС 1 (100 мл насыщенного МН С 1 в 100 мл Н О) . После этого добавляют 107-ную водную соляную кислоту до достижения рН6,0. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СНС 1 з (Зх 250 мл).Экстракты объединяют с ранее отделенным тетрагидрофурановым слоем, объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором НаС 1 (200 мл) и сушат над ИаБО 4. После фильтрования и концентрирования до 46объема примерно 250 мл получают грязно-белого цвета осадок, который отфильтровывают, кристаллизируют иэ изопропанола (200 мл) и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества, выход 9,7 г (878 Ж), т.пл. 210 в 2 С.Стадия 7. 5,6-Диметокси-метил- -2(1 Н) - хиназолинон.Перманганат калия (25,6 г,162,38 ммоль) добавляют в раствор 3,4-дигидро,6-диметокси-метил(1 Н)- -хиназолинона (18,04 г, 81,19 ммоль) в ацетоне (5,0 л) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с защитой от света алюминиевой фольгой в течение 96 ч. Образовавшийся коричневый оса-. док отфильтровывают, промывают ацетоном (500 мл) и частично растворяют в кипящей воде(1000 мЛ),Горячий водный раствор (после фильтрования) нейтрализуют в помощью 1 ОЕ-ного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют СНС 1 (4 х 250 мл) и смесью 107-ного изопропилового спирта с этилацетатом (4 х 250 мл).Голученные экстракты сушат над М 880, отфильтровывают и концентрируют до 500 мл, образуется твердое вещество которое отфильтровывают.фильтрат еще раз концентрируют в вакууме и получают 3,25 г желтовато-коричневого твердого вещества, которое хроматографируют на силикаре, приготовленном в СНС 1 (500 мл фракции).После элюирования смесью 0,53 метанол/ /хлороформ получают желтое твердое вещество (1,92 г), иэ которого после перекристаллизации иэ изопропанола (75 мл) получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества, выход 0,940 г (5,3 Ж), т.пл, 230- 232 С.Кардиотонические исследования.Подготовка анестезированной собаки с открытой грудной клеткой.Нечистокровные собаки любого пола (8-20 кг) подвергались анестезии при помощи пентобарбитала натрия (нембутала), 45 мг/кг вводимого внутрибрюшинно, и искусственному дыханию комнатным воздухом через эндотрахеальную трубку с манжетой,используя респиратор Гарварда. В бедренную артерию и вену поместили полиэтиленовые катетеры для записи среднего артериального кровяного давления4246би была открыта околосердечная сумка. Дуга герметичного тензодатчикас внешней калибровкой фирмы "Уолтон 5Броди" была пришита к свободнойстенке правого желудочка и она удлинялась примерно на 307 от ее замкнутого положения для измерения изменений в силе сокращения (СГ).Реакциянепрерывно наблюдалась на динографеР 612 фирмы "Бекман" или самописце2800 фирмы "Боулд".В табл. 1 иллюстрируются сравнительные данные внутривенной эффективности и активности ОКГ 16600 иего диметоксиароматических позиционных изомеров,Т а б л и ц а 1 Соединение ; К КЭ К Группа Доза ОКГ16600 СНЗО СНО Н Н ОКГ 14558 Н СН,О СН О Н ОКГ 16046 ОКГ 16340 ОКГ 16421 ОКГ 16317 ОКГ 16280 Н Н СН,О СН,ОСНО Н О НО НО Н Н 5 134 (ИЛР) и ввода лекарства, Датчик давления с катетером на конце типа Уиллар РС 370" вводился в левый желудочек через левую сонную артерию для измерения давления в левом желудочке (1,ЧР), Импульсы давления использовались для запуска кардиотахометра фирмы "Бекман" для определения частоты ударов сердца (НР) и форму сигналов давления. в левом желудочке дифференцируют,используя устройство связи типа 8758 фирмы "Бекман" для получения ЕЧ ЙР/Йй макс (оР/д 1), индекса сокращаемости миокарда. Правая тарокотомия была выполнена в четвертом межреберном пространстве 3 0,8751 0,8755 0,8753 8,753 8,752 8,753 8,752 8,753 8,758,751344246 Продолжение табл. Активность, Х от контрольных Соединение с 1 РЙт Среднее артериальное давлениеМАР Силасокращений Частота ударов сердца+39 Данные табл. 1 показывают,что эффективность ОКР 16600 примерно в 10 раз больше, чем у любого аналога. Переход от 5,6- к 6,7- и 7,8-диметоксиизомерам приводит как к потере .эффективности,так и положительной инотропной активности. Диокси-известный ОКР 16600 (например,16280) обладает маргинальной активностью.Данные четко показывают отличие ОКР 16600 от его позиционных изомеров.Величина ЬС показывает относительную способность соединения подавлять фермент. Чем ниже величина, тем более эффективно соединение.В табл. 2 сопоставлены относительные эффективности ОКР 16600 и ОКР 14558, используя данные по силе сокращения, определенные экспериментально доза-реакция. Если ОКР 16600 обладает относительной эффективностью 1, ОКР 14558 - менее чем 110 эффективности ОКР 16600.Подавление циклофосфодиэстераз сердечно-сосудистых циклических АХР ЬС 0 М показано в табл.3. Данные в табл. 3 иллюстрируют,что ОКР 16600 также более эффективен(в 4-6 раэ) как ингибитор сердечнососудистой активности фосфодиэстеразы по сравнению с ОКР 14558. Поскольку подавление этой активности 4 О фермента может представлять собойбиохимический, механизм для повышениясилы сокращения сердца и пониженияайсег 1 оай (артериального кровяногодавления), эти данные в сочетании 4 с экспериментами 1 п ч 10 демонстрируют,что ОКР 16600 обладает неожиданно высокой кардиотонической активностью по сравнению с его изомерами.50 ф5 6-Диметокси-метил(1 Н) -хиназолинон (ОКР 16600) показал неожиданно высокую активность и эффективность п чача по сравнению со всеми другими диметоксиароматическими бб позиционными изомерами и обладаетпримерно в 10 раз более высокой эффективностью чем любой из его изомеров как положительный инотропныйагент (увеличивает силу сокращений).Составитель Г.ЖуковаТехред И. Попович Редактор Н.Гунько Корректор Л.Патай Заказ 4839/58 Тираж 371ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 413442462магнийбромидом в среде растворителя, где К - низший алкил,образующийся хиназолинон общей форму-подвергают взаимодействию с пермангалы натом калия в среде растворителя,