Способ получения феноксиаминопропанолов или их солей

К,1К имеют ук е значеФ где К инияэи при необхнение формуте - кислолению в пррия, с послго продуктнения или а иес олучеиаютргидреленибоди ное соКосстанида наем целго сое одимости плы 1, гдеод, подверсутствии бедующим вццв виде св Ну род где К или КК - вод ветвлен нли раз месте кисла К 2- ОНи Кводород,ород илиный С,- Сетвленный упп евоый илиК- алкиГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАМИНОПРОПАНОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.(57) Способ получения феноксиамннопропанолов общей Формулы С 6 алкенил, К водород, С алкил или ациламиногруппа, п 3 или 4, или их солей, о т л и ч а ю щ с я тем, что кетов общей Форму 6 где К 5 н и имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии гидрата окиси натрия и органического растворителя такого, как 2-метоксиэтанол, с последующей обработкой полученного продукта амином общей Формулы1114333 Й Нг йгде -К 1 и К 2 вместе кислород или 10К 1 - водород, а К- ОН;К - водород или линейный или разветвленный С 1 С 6-алкилК - линейный или разветвленныйС 1- С- алкил или Салке 5нил эК- водород, С 11 алкил или ациламиногруппа,И = 3 или 4,а также их солям. 20Известны различные производныеалканоламинов, обладающие-адренергической блокирующей активностью,в частности 3-2-13,4-диметоксифенил).этиламино-4-(3-метил)фенокси-про панол11.Известен также пропранолол Формугде К 3 и К имеют указанные значения)и при необходимости полученное соединение Формулы 1, гдеи 12 - вместе атом кислорода, подвергают восстановлению в присутствии боргидриданатрия, с последующим вьщелениемцелевого продукта в виде свободногосоединения или соли.П р и м е р 1. 1-(8-Оксо,6,7,8 тетрагидро-нафтилокси)-2-(окси-третбутил-аминопропан).А) 1-(8-оксо,6,7,8,-тетрагидро 1-нафтилокси)-2,3-,эпоксипропан.В раствор 3,2 г 8-окситетралона и 20 мл эпохлоргидрина в 20 мл 2-метоксиэтанола, нагретый до 80 С, дообавляют 1,8 г гидрата окиси натрияи затем выдерживают при температуредефлегмирования в течение 1 ч. Логбавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую Фазу отделяют, сушат, а растворитель выпаривают.5Остаток подвергают хроматографиина колонке из силикагеля, в качествеФэлюента используют метиленхлорид,в результате получают 3 г искомогопродукта, который используется наследующем этапе.Б) 1-(8-оксо,6,7,8-тетрагидро 1-нафтилокси)-2-окси-трет-бутиламинопропан.45Смесь 3 г эпоксида, полученногона предыдущей стадии, и 2,5 г третбутиламина в 50 мл абсолютногоэтанола поддерживают при температуре дефлегмирования в течение 3 ч.Растворитель выпаривают, а остатокпомещают в разбавленную солянуюкислоту, Водную фазу экстрагируютпростым эфиром, затем подщелачивают до рН 9, Экстрагируют простымэфиром, раствор сушат, а растворитель выпаривают,лы пускаемое проующее средст 3 Н Изобретение относится к способу получения новых производных феноксиаминопропанолов общей Формулы о-н -н-н,-юОМ В представляющий собой вьмышленностью (3 -блокирво 21Известно получение производныхаминопропанола путем аминнрованиясоответствующего исходного соединения, например эпоксисоединения, Про"цесс обычно проводят в среде органи"ческого растворителя при температуреот комнатной до температуры кипенияреакционной смеси 1,Цель изобретения - расширение ас"сортимента аминопропанолов, обладающих наиболее высокой активностью,Поставленная цель. достигаетсяспособом получения феноксиаминопропаиолов указанной формулы 1 , заключающимся в том, что кетон Формулы где К и п имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии гидрата окисинатрия и органического растворителятакого как 2-метоксиэтанол, с последующей обработкойполученноголродукта амином Формулыдый остаток перекристаллиют в изопропиловом прото3 11143эфире, в результате получают кристаллы кремового цвета (1,6 г)т,па. 76-80 С.П р и м е р 2. 4-(Трет-бутиламино-оксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидроН-бензоциклогептанон(код СМ 7630, формула 1,й,й =О,Я =Н, Й =С(СН 3), и -4, Й 5 =Н ) .А) 4-окси,7,8,9-тетрагидроНбензоциклогептенон(2, й =4). 10В раствор 4,2 г смеси указанныхкетонов в 50 мл метиленхлорида,охлажденный до 0 С, добавляют в течение 10 мин раствор 11 г трибромида бора .в метиленхлориде, затем 15смесь выдерживают в течение 40 чпри температуре окружающей среды.Раствор сливают в воду и нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и фильтруют на колонне из кремнезема. Элюирование осуществляют смесью петролейногоэфире и простого эфира (8:2) по объему, в результате получают искомый25фенол (2,15 г) в виде жидкого масла, идентифицированный по ИК- и ЯМРспектру,Б) 4-(2,3-Эпоксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидроН-бензоциклогептенонЗ 0(264).Смесь 2 г полученного фенола25 мп эпихлоргидрина и 1,2 г гидрата окиси натрия в 25 мп метокси 2-этанола выдерживают при температу 35ре дефлегмирования в течение 4 ч.Добавляют воду, затем экстрагируютпростым эфиром. Раствор промываютводой, сушат над сульфатом натрияи растворитель выпаривают досуха.Полученный остаток используется наследующем этапе.В) 4-(трет"3-Бутиламиио-оксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидроН-бензоциклогептенон.Остаток с предыдущего этапа (2,5 г)растворяют в 35 мп абсолютного этанола. Добавляют 1,5 г трет-бутиламинаи смесь дефлегмируют в течение 4 ч,Растворитель выпаривают досуха, а 50остаток помещают в разбавленную соляную кислоту. Водную Фазу экстрагируютпростым эфиром, затем подщелачивают.карбонатом натрия. Твердый материалотделяют и перекристаллизовываютв изопропиловом простом эфире. Полу.чают бесцветные кристаллы (1,7 г)т.пл. 74,5-76 С,33 4П р и м е р 3. Фумарат кислоты 1-(8-окси,6,7,8-тетрагидро)-нафти локси(-2-окси-трет-бутиламино-пропана (код СМ 7633, формула 1; 8 =Н, Я=ОН,9=Н, 841 =С(СН 3)3, И =3, 8 =Н.1,5 г соединения, полученного в примере 1, растворяют в 20 мл мета. - нола и раствор охлаждают до 0 С, зао тем добавляют раствор 1,5 г борогидрида натрия в 20 мл воды и перемеши-,овают при 0 С в течение 2 ч, Избыток боргидрида удаляют добавлением неболь. шого количества этилацетата, эатем смесь разбавляют водой и метанол выпаривают. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, затем эфирный раствор экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты, Раствор соляной.кислоты подщелачивают карбонатом натрия. Экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. В результате получают жидкое масло, которое превращают в фумарат кислоты добавлением стехиометрического количества фумаровой кислоты, растворенной в минимальном количестве этанола. Кристаллы просушивают и перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол - изопропиловый простой эфир, (1,7 г, т;пл. 161-164 С).П р и м е р ы 4-13. Аналогично примерам 1 и 2 получают продукты, свойства которых приведены в табл.1П р и м е р ы 14-17. Аналогично примеру 3 (но меняя исходный кетон) получают продукты, которые приведены в табл,2.С целью определения Фармакологической активности предложенных соединений, а именно степени их воздействия на сердечно-сосудистую систему, соединения подвергают следующим фармакодинамическим испытаниям.фармакологическое действие на собаках. Собака подвергалась анестезированию при помощи внутривенного введения содового раствора тиопентала в дозе 30 мг/кг. в бедренную вену.фиксируются частота сердечных сокращений и артериальное давление, каждый продукт вводится во все более возрастающих дозах.Антагонизм эффектов изопреналина. Исследуют антагонизм продуктов по отношению к 3 -стимулирующим воздействиям на сердечно-сосудистую систему,5 31143 нзопреналина через-адренерги-, - ческие рецепторы. Полученные резуль- таты даны в табл,З и выражаются в единицах Э 1 50,:доза, которая снимает на 502 тахикардиюн гипертонию (2), вызванную применением изопрейалина внутривенным способом.Антагонизм эффектов норадрекалина. Исследуют антагонизм испытуемых соединений относительно воздействия на 6 сосудистую систему, внутривенного введения норадреналина через К -адренергические рецепторы, Приведенные результаты выражены в единицах Й, 50:доза (мг/кг), которая снимает на 15 503 эффект сужения сосудов, вызванный внутривенным введением норадреналина (см, табл, 3),Иэ этих результатов следует, что предложенные продукты являются особенно активными как антагонисты Р-стимулирующих эффектов изопреналиЭЭ а3на на-адренергические рецепторй и как антагонисты -стимулирующих эффектов норадреналина на з -адренер. гетические рецепторы.Ниже приводится сравнение свойств новых соединений и известного - пропранолона.Испытание на сродство рецепторов. Определяют сродство продукта СМ .7285 для 3 -рецепторов следующим образом, Сила-блокирующего действия измеряется по замещению дигидроалпренолоела; кардиоселективность определяется при сопоставлении результатов, полученных не сердцеи не легких ЧЛРезультаты выраженные.в Э; 50 (нМ 1 представлены в табл,4.СМ 7285 является активным / -блокирующим сродством, превосходящим по силе действия пропранолол. Как и нропранолол СМ 7285 не является 3 избирательным2 ф Еф й о111 юбо11 О11 3фоЦ гМ фВ фМн ефаф сС 4 (Фтц(.)Х -,Н 1кЮ ханц11 ъО 1 ООц цф1 1Х у 1 13 К 041 1 о 1 С 1 ( оЛГф 1СЭ1л ХУ1 х х у о ММ 1 1 о о о о о о 1оИ 1 СЧ О 1 СфЪ Юо алл л л л а оол1 М1 3ф 1 жЫ фй ф 1 ОС 1о Цс )ф 1 3 ф1 О 1ф 1оя 1Й1 1о 1й.Ф 1а 1Э 1б 11А 13 1 1й ф1фЗо аж оУ 1 а о 1 Ь ф хо 5 Й 11 61 о в о в ох ох о1жф39 юоЦЙ Ьб фЕфл афа 1 бСвязывающий дигидроалпренолол Соединения Сердце Я,) 14,5 СМ 7285Пропранолап 20 24Составитель ИоФФеРедактор О. Колесникова Техред С.Легеза Корректор С, Шекмар Заказ 6648/47 Тираж 409ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул . Проектная, 4 0,03 а 0,1001 а 0030,01 а 0,10,03 а 0,1 31 50 норадреналина, мг/кг (сужение сосудов)