Способ получения 2-оксо-3-ацилами-ho-4-меркаптоазетидинов

Союз Советскик Социалистических Республик(31) 28452/75, (33) Япон ия33808/75Опубликовано 07.01,81 рюллетень М 1Дата опубликования описания 09.01.81 С 07 0 205/08 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма: ФМЩ 3;:,у,-фф в, (ш) где й 4 и й 4 имеют укаэанные значения, обрабатывают кислотой в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента воды в растворителе прно температуре от комнатной до +70 С.Реакция с водой необходима для расщепления тиаэолинового кольца с получением 4-меркапто-З-, ациламиназетидинового кольца. Группа пред" почтительных кислот включает в себя минеральные кислоты (например, галогенид водорода, серную кислоту, аэото"в где к 4 - РЬОСН или РЬСН 2,к 4 - водород или груйпа ФормулылИзобретение относится к области получения новых производных азетидинового ряда, которые могут найти применение в синтезе биологически актив йых веществ.Известна реакция расщепления тиазолинового кольца, которая протекает довольно легко. Так, при действии концентрированной соляной кислотой образуются меркаптоалкиламины 1 .Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2.-оксо . 3-ациламино-меркаптоазетидинов общей Формулыя сомн Н где В - водоРод или алкенил СЗ-Сс,возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с Сд-С т;й- группы -СН С 6 Н 4 Н 02, -С(СН)или СНСС 13,заключающимся в том, что соединениеобщей формулыную кислоту, Фосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорноватую кислоту),сульфокислоты (например, алкансульфокислоту, арилсульфокислоту, аралкилсульфокислоту, в особенностию(-галоидалкансульфокислоту) об -гаФ5лоидкарбоновые кислоты, поликарбоновые кислоты, предпочтительно кислоты,величина константы диссоциации которых 2"10. Группа более конкретныхпримеров кислот включает в себясильные кислоты, например хлорную, трифторуксусную, трихлоруксусную, дихлоруксусную, трифторметансульфокислоту, трихлорметансульфокислоту, бор-.Фторид водорода, соляную кислоту, плавиковую, бромистоводородную, азотную, 3 Ффосфорную, бензолеульфокислоту, толу(лсульфокислоту, бромбензолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту.Указанную реакцию можно проводить 20в растворителе.К приемлемым растворителям отно-сятся углеводороды пентан, гексан,бензол, толуол и тому подобное), галоидированные углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористыйуглеводород, дихлорбенэол и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат,бутилацетат, метилбензоат и тому подобное), кетон, (ацетон, циклогексанон, бензофенон и тому подобное),простые эфиры (диэтиловый эфир,этиленгликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан,морфолин, анизол и тому подобное),спирты (метанол, этанол, этиленгликоль, бензиловый спирт и тому подобное), карбоновые кислоты (уксуснаякислоТа, пропионовая кислота и томуподобное)основания (бутиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин и тому подобное), амидыдиметилформамид;диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и тому подобное), нитрилы (ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное), нитроуглеводороды, сульфоксиды (диметилсульфоксид и тому подобное), вода и их смеси.Более предпочтительными растворителями являются полярные раствори- тели, способные растворять воду и ф 6 кислоту (например, простые эфиры, ке-, тоны, спирты, амиды, сульфоксиды,вода), растворители, которые способны растворять исходные продукты (11), например галоидированные углеводо- Я роды, сложные .эфиры, простые эфиры кетоны и их смеси.В случае использования сильных кислот может протекать побочная ре" акция, например реакция разложения азетидинового кольца. Выход конечного продукта можно повысить путем подбора реакционных условий, например концентрации, температуры, продолжительности реакции и тому подобного. Обычно такая реакция протекает быстро даже при комнатной температуре, иногда в течение от 10 мин до 1 ч, с получением целевого соединения с достижением высокого выхода продукта.П р и м е р 1В раствор 200 мг З-феноксиметил-оксо-тиа,5-диазадицикло/3,2,0/гепт-ена в смеси 8 мл метиленхлорида с 8 мл ацетона добавляют 1,0 мл 30-ного водного раствора хлорной кислоты и смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. После разбавления избыточным количеством воды реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Белый кристаллический остаток представляет со,бой 4меркапто-ф-феноксиацетамидо-оксоазетидин, т.пл которого составляет 137-138 С, (К) р = +38,0+30о 1 з(с = 0,261,. СЯСЬ + СИ(щ/4: р). ИК,9 цаь(вазелиновое масло) : 3290 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 см ЯМР ( 6 -диметилсульфоксид): 3,17 Ьгь 1 Н, 4,58 в 2 Н, Ьгь 1 Н, 5,32 дд (9;5 Гц) 1 Н; 6,80-7,43 (ц 6 Н.П р и м е р 2. В раствор К-замещенный (кк )-7-оксо-тиа,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-ен-ил-с 6-замещенный (Р )-уксусной кислоты эфир (В 5) в растворителе добавляют кислоту и смесь перемешивают при определенной температуре в течение определенного укаэанного промежутка времени. Далее реакционную .смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого эфира (В ) К-(4-меркапто-замещенный амин (й СОМН)-2-оксоаэетидин-ил)-(-замещенный (К)-уксусной кислоты.В табл. 1 указаны условия проведения реакций, а в .табл, 2 приведены физические характеристики продукта. В табл. 1 сырой выход бзначает весовое количество продуктов. Эти продукты являются почти чистыми, если ориентироваться на результаты хроматографического анализа в тонком слое и ЯИР-спектр. Некоторые из таких продуктов были очищены до состояния, в котором они образуют кристаллы..ич о о о й о Сф 3 РЪ о СО оо Ьо м ОэнФтХ РР о о о о о еи тР ФАР 1о 14 о О Ю 795463 1 4 о с ьх до н М6 а а 6 ц но ю ю о а Н 6Е 6 о х, хХ Я г, л ох н х6 1 Р 63 2 х ц х ю о д а х ц х о х х о 6 6 ах хо 6 ЦР)0 О 6 ОО ао нгЦох х х 6 Ца 62 ос ада,0 1 ОО Х 1 О 1 Ц- о о мха С х х х х 0 ххд 6:1 О К Охах 6 п 3 "1 1 6 ХХ аале(Л(0 Мс-( гСГ Г (Ом с-( ИВ В сч(-( 3 ("Л м, ( Ю сЧ Ю 0 сР (О м г И (О СЧ (ч лсч СУ Гс (Л М .( (-( имм сч гс О 1 Ч Л(0 м,-( и 3:ь а ц во ф аИ а(1 Х оо Лс И х сч(вф лСО М с СО сф с (О х сЧ Х -асчо лЯх ИИо сР И с 1-1 ХФл с.( О сч с И ХО с сч 00 а Цх (Ч вх О с-( И ась с 3 (Ос х сч м с а ь (ч х .о (Ч с-( с ф хо с-( (Ч (31 с с ф ЧЭм со сЧ Гс с с (Ч ОЭ 795463 х12 795463 где Й.1 - РЬОСН 2 или РВСН, Й 4 - водород или группа формулы ю).Сй где В - водород или алкенил С-С,возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с С-С;В группы СН СО Н 4 М 02 у С (СН 3)9или -СН 2 СС 13 вотличающийся тем, чтосоединение общей формулы В 1 Ифзанные значения,в присутствии ярного эквивателе при темпео +70 оС. где й и Н, имеют ука обрабатывают кислотой по меньшей мере 1 мол лента воды в раствори ратуре от комнатной д 2. Спо щ и й с я зуют с ко ерка ксоензи о- -ен то-бен -п-толуо тио-б-пиа,6-д 4 илтиокарбониламисульфонилазетидин 40олуолсульфонилазадицикло/3,2,0/ризнакам.В - алке женин 3 г Й- водор озможно з амещенной ил С 3-С 6логеном;д илимещенныйаминоиэ 3-7-оксгепта.ормула зобретен 45 Источник принятые во вниминформации ие при экс ртизе 50 1. Эльдерфильд. Гетероциксоединения. М., 1961, т. 5,чески 538,Составитель И.Редакто Е. Хорина Тех ед И.АстаЛ очаров о ректор Н. Бабинодписное Заказ 490/6 Тираж 454. ВНИИПИ Государственногд комитета ССпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская на Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,П р и м е р 3. В раствор 200 мг п-нитробензил-Ы-(3-феноксиметил-оксо-тиа-.2,б.-диаэадицикло/3,2,0/гепт- -2-ен-ил)-А-изопропенилацетата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 200 мг щавелевой кислоты и 0,5 мл воды, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Хроматографический анализ этой реакционной смеси показывает присутствие п-нитробензил(4-меркапто-феноксиацетамидо-оксоазетидин-ил)-о-иэопропенилацетата и исходных продуктов.П р и м е р 4. В ходе проведения процесса по аналогии с изложенным в примере 2 получают нижеследую щие соединения:4-меркапто;3-тиенилацетамидо-оксо-ацетилзетидин из б-ацетил- -тиенилметил-оксо-тиа,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-ена; 204-меркапто-бензамидо-оксо- -трифторацетилазетидин иэ б-трифторацетил-З-фенил-оксо-тиа,б-диаэадицикло/3,2,0/гепт-ена;4-меркапто-ацетамидо-оксо- 25 ,-метилазетидин из З,б-диметил-оксо-тиа,б-диазадицикло/3,2,0/гепт- -2-ена;4-меркапто.(оо-фенил- об-хлорацетатамидо)-2-оксо-карбэтоксикарбонилазетидин из б-карбоэтоксикарбонил- . ЗО -фенилхлорметил-оксо-тиа,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-ена;о в (,4-меркапто-З-формамидо-.оксоазетидин-ил)-о-изопропилиденуксусная кислота изб -(7-оксо-тиа,б-диазадицикло/3,2,0/гепт-ен-б-ил -а-изопропилиденуксусной кислоты, а так 1. Способ получения 2-оксо-ациламино-меркаптоазетидинов общей фор. В,СЕЯН оН б по п, 1, о т л и ч а ютем, что кислоту испольтантой.диссоциаций 7-10.