Способ получения замещенных 1пиперазинил-4н-триазоло3, 4 с тиено2, 3-е-1, 4-диазепинов или их солей

Своз Советскнк Социалистических Республик07 О 495/14//.61 К 31/55 осударственн ыи комитет бретений тий92 94 ио лелам изи открн 53 Опубликовано 300 3.80. Бюллетен 47.892.088. 8) опубликования сания 30.0 3.80 72) Авторы изобретен остранцыАдольф Лангбейн, Клан Беке и Франц-Иозефнейдер,) Заявитель странная фир Берингер Зон (ФРГ) К,Х) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-ПИПЕРА -ТРИАЗОЛО 3,4-сТИЕНО 2,3-е 1,4- -ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛН-Якильный, окси (низший) алкильный или ди (низший) алкиламино (низший) алкильныйрадикал, незамещенный илизамещенный метилом, метоксинитро- или галогеном фенильный радикал, пиридильный,иримидинильный радикал илист,аток И-СО-;одород, фтор, хлор или к области частности ия новых за- Н-Я-триазоло иазепинов, 5 кологическипоН - вбром,Н - хлор или бром или низшийалкильный радикал;Н - водород, алкил с 1-17 атомами углерода, алкокси с 1-2 атомами рлерода, фенил толил, метоксифенил, галоид фенил, нитрофенил или пиридилрадикалВ неразветвленном или разветвленном алкильном радикале с 1-17 атомов углерода (Н т) предпочтительными являются радикалы с 1-6 атомов углерой-) да.Галоген ознра, брома и иоалкильным радидиметиламиномеэтил-, диэтилам8 О аминоэтильный где В еразветвленный вленный низший ал алоид (низший) алдород,и разв ильн(22) ЗаявлЕно 19.07.78 (2 (23) ПРИоРИтЕт - (3 Изобретение относитсяфармацевтической химии, вкасается способа полученмещенных 1-пиперазинил 3,4-стиено 2,3-е 1,4-добладающих ценными фармами свойствами.Цель изобретения - получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на из вестной реакции аминирования 1.Предложен способ получения замещенных 1-пиперазинилН-Б-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е 1,4-диазепинов общей формулы 1 чает атомы фтора, хлоа. Под диалкиламиноалом следует пониматьил-, диметиламиноинометил- или диэтиладикалы.10 2 5где 2 и В имеют вышеуказанные энаЧения и Наб - атом галогена, с пиперазином общей формулы 111 20 нгде В имеет вышеуказанные значенияВзаимодействие соединений общей формулы 11 с пипераэином формулы 111 проводят беэ растворителя или в более.высококипящих растворителях таких как бенэол, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, хлорпроизводные углево- З 0 дородов, например четыреххлористый углерод или метиленхлорид, предпочтительно при температуре кипения соответствующего растворителя; Время реакции зависит от используемого исход- його материала и мОжет составлять от йескбльких минут до нескольких часов, ,Те целевые продукты общей формулы 1, в которых В" означает водород, алкил, окоиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, образуют стабильные водорастворимые соли. длясолеобразования пригодны все кислоты, образую.щие физиологически переносимые кислотноаддитивные соли,такие как галогенводородные кислоты, серйая, фос форная, азотная, циклогексилсульфаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, малеиновая, муравьиная, салицилов.ая кислоты, метан- или толуолсульфокислота, 50Таким способом могут быть получены целевые продукты,. в случае необходимости в виде физиологически перенЬ- симой кислотноаддитивной соли:8-бром-(о-хлорфенил) - 1-И-(и-хлорфенил)-пипераэинилН-Я-триаэоло 3,4-стиено(2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил)-1-(М-фенилпиперазинил)-4 Н-Я -триаэоло 3,4-с) тиено(2,3-е 1,4-диазепин8-бром-(о-хлорфенил) - 1-И-(о-толил)-пиперазинилН-Я-триазоло 3,4-с.тиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-бром-(о-хлорфенил)-1-И-(о. хлоренил) -пипераэинил -4 Н-Я-триаэоло 3,4-стиено(2,3-е 1,4-диазепин; б 5 М-ме,4-с Заместитель у фенильного кольцаможет находиться в орто-, мета- илипараположении,Пиридильный радикал может бытьсвязан с пипераэиназотом в 2-, 3 или 4-положении,Новые соединения получают путемвзаимодействия триазолотиенодиазепийов общей формулы 11 8-бром-(о-хлорфенил) -1- И-(2-метоксифенил) -пипераэинилН-Б-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил) -1-И-(п-фторфенил)-пипераэинилН-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил)-1-И-(2-гидроксиэтил) -пиперазинилН-Я"триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил) -1 - И-(о-нитрофенил) -пиперазинил -4 Н-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-бром-(о-бромфенил)-1-(М-фенилпиперазинил) -4 Н-Я-.триаэоло 3,4-с 5 тиено 2,3 е 1,.4-диазепин;8-бром-(о-бромфенил)-1-Ю-(2-пиридил)-пиперазинилН-Б-триазоло3,4-стиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-хлор-(о-хлорфенил) -1-Б-(3-пиридил) -пипераэинил -4 Н-Б-триазоло3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил) -1-И-(4.-пиридил)-пиперазинилН-Я-триазоло3,4-стиено 2,3-е 1, 4-диазепин;8-бром-(о-фторфенил)-пиперазинилН-Б-триазоло 3,4-стиено 2,3-е1,4-диазепин;8-метил-(о-хлорфенил) -1-(тилпиперазинил)-4 Н-Я-триазоло 1тиено 2,3-е 1, 4-диаэепин;8-бром-(о-хлорфенил) -1-(Ю-этилпиперазинил) -4 Н-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепину8-бромв (о-хлорфенил)-1-(Ю-изопропилпиперазинил) -4 Н-Я-триазоло3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-бромфенил)-1-пиперазинилН-Я-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е1,4-диазепин;8-бром-(о.-хлорфенил) -1-Б-(-гидроксиизопропил) -пиперазинилН-Б-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорФенил)-,1-И- О-хлбрэтил)-пипераэинил.-4 Н-Я-триазоло3,4-с тиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-хлор 1-6-(о-хлорфенил)-1-пипераэинилН-Я-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е1,4-диазепин;8-бром-(о-хлорфенил)-1-И-(-диметиламиноэтил)-пипераэинилН-Я-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е 1;4- -диазепин;8-бром-(о-хлорфенил) -1-И-(диметиламинометил) -пиперазинил -4 Н-Я-35 40 45 5055 60 1 в (Й-ацетилпиперазино)-8-хлор-б-(о-хлорфенил) -4 Н-Я-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е 1,4-диазепин;1-(И-ацетилпипераэино)-8-бром-бв(о-фторфенил)-4 Н-Я-триаэоло 3,4-с) тиено 2,3-е) 1, 4-диазепин;1-(И-ацетилпиперазино)-8-бром-бв(о-бромфенил)-4 Н-Я-триаэоло 3,4-с) тиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-Н- - -гидроксипропил)-пипераэинилН"Я- -триазоло 3,4-с тиено 2,3-е 1,4-диазепин;В,-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(И-стеарилпипераэино)-4 Н-Я-триазоло 3,4-с) тиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-бром-(И-капроилпипераэино)-б-(о-хлорфенил)-4 Н-Я-триазоло 3,4-с тиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(Б-бензоилпиперазино)-4 Н-Я-триазбло 3,4-с тиено 2,3-е)1,4-диаэепин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-Б-(п, -фторбенэоил)-пиперазиноН-Я-триазоло 3,4-с)тиено 2,3-е)1,4-диазепину8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-Б-(о-метилбензоил) -пиперазино -4 Нтриазоло 3,4-стиено 2,3-е)1,4-диаэецин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-И"(о-хлорбензоил) -пиперазино -4 Н-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диаэепин;8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-Н-(п-нитробензоил)-пипераэиноН-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-.1-(И-никотиноил-пиперазино)-4 Н-Я-триазоло3,4-стйено 2,3-е 1,4-диазепин;8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(Н-пиколи ноилпиперазино) -4 Н-Я-триазоло 3,4-с) тиено 2,3-е)1,4-диазепин;1-(И-этоксикарбонилпиперазино) -8- -бром-б-(о-хлорфенил)-4 Н-Я-триазоло3,4-стиено 2,3-е 1,4-диазепин.Исходные соединения общей формулы 11 известны иэ литературы,Целевые продукты общей формулы 1 имеют ценные терапевтические свойства и могут быть применены в качестве подавляющего страх средства, транквилизатора, седативного средства и нейроплегического средства. Главное действие при отдельных соединениях различно, т,е, у одного соединения преобладает нейроплегическое, у другого снотворноедействие и так далееТак, например, соединения, в которых И означает низший алкильный радикал, преобладают подавляющее чувст во страха действие. Они могут обра" зовывать соли и в качестве соли являются водорастворимыми.Те соединения с оксиалкилом, которые в виде соли являются также водорастворимыми, имеют благоприятное действие на состояния сна и бодрствование кошек, причем ЯХЯ (э 1 ож Юаче э 1 еер) удлиняется, состояние активного и ослабленного бодрствования сокращается и фазы НЕМ (гарЫ еуе вочеюепЦ незначительно удлиняютсяили остаются неизменными,Производные, в которых й означает ацил и гетероацил, наряду с выраженным транквилизирующим и подавляющим чувство страха компонентамиимеют также хорсцаее действие на реак.цию избежания наказания (ас 11 чеачо 1 йапсе) крыс, а именно максимумыэтих двух действий наблюдаются поразным временам, сначала нейроплегйческая и затем подавляющее чувствостраха действия.Также биохимическими методами можно доказать нейроплегические свойства ацилпиперазинилсоединений. 5 Новые соединения в частности пригодны для устранения психомоторныхсостояний возбуждения и страха, выступающих, например, у больных шизофренией, и кроме того,. для лечения 20 спастических состояний и расстройства сна.Соединения, в которых й означаетводород, алкил, оксиалкил, галоидал"кил или диалкиламиноалкил, наряду с 75 с тем могут быть переведены в стабильные водорасхворимые кислотноаддитивные соли, вследствие чего становится,возможным парентеральная дачаи таким образом применение этих соеЗ 0 динений в качестве наркотическогосредства короткого или ультракороткого действия. Особенно эффективными оказались такие целевые продукты общей формулы 1, в которых В" означает водород, алкильную или гидрбксиалкильную группу, фенильный или пиридильный радикал или радикал В-СО-, В -хлор, В 3 -бром и В -,водород или метил.Разовая дозапредлагаемого.вещества составляет 0,05-50, предпочтительно 0,1-25 мл (орально), и 5-150 мг - дневная доэа.П р и м е р 1. 8-Бром-б-(о-хлорфенил)-1-Й-(2-оксиэтил)-пиперазинип)- -4 Н-Я-триазоло 3,4-с)тиено 2,3-е)1,4- -диазепин.0,07 моль (31 г) 1,8-дибром-б-(о-хлорфенил)-4 Н-Я-триазоло 3,4-стиено 2,3 е 1,4-диазепина, 17 г(0,14 моль) Б-(2-оксиэтил) -пиперазина и 800 мл ксилола в течение 24 ч нагревают с обратнымхолодильником, Отсасывают реакционную смесь еще теплой над углем кизельгура и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают в метиленхлориде.и раствор промывают водой, После суШки и упаривания получают 28 5 г (81% от теории) соединения;/от,пл. 125-126 С (из уксусного эфира),Основание суспендируют с помощью небольшого количества спирта и затем добавляют незначительный избыток насыщенного НС 8 спирта. После добавления простого эфира кристаллизуется хорошо водорастворимый гидрохлорид-241 В 62-26 2 се 2 г 0соединения; т.пл. 211-220 фС (разложение).Аналогичным способом из растворенного в горячем спирте основания добавлением 1 моль малеиновой кислоты, винной кислоты соответственно метансульфокислоты получают соответствующие соли с количественным выходом,Малеат: точка плавления 201-202 С.оТартрат: точка плавления 228-229 СМетансульфонат точка плавления 241-242 С.П р и м е р 2. 8-Бром-(о-хлорфенил) -1-пиперазинилН-Я-триаэоло 3,4-с)тиено 2,3-е)1,4-диазепин.0,01 моль (.4,5 г) 1,8-дибром-бв(о-хлорфенил) -4 Н-Я-триаэоло 3,4-с) тиено 2,3-е)1,4-диаэепина растирают с 0,02 моль (1,8 г) пипераэина и в течение 15 мин нагревают до 160 С. Охлажденный расплав смешивают с метиленхлоридом и водой, После отделения водной фазы метиленхлоридный ,слой экстрагируют с помощью 100 мл 2 н. соляной кислоты. Экстракты подщелачивают аммиаком и реакционный продукт повторно поглощают в метиленхлориде. После сушки и упаривания получают из уксусного эфира 3,8 г (82от теории) желаемого соединения;,т.пл. 246-248 С.Добавлением спиртовой соляной кислоты получают гидрохлорид; т.пл. 240 С(13,4 г) В-пиридил-(2)-пипераэинаи 150 мл ксилола в течение 24 ч на 15 гревают с обратным холодильником. Выделившийся гидробромид И-пиридилв(2)-пиперазина отсасывают. В фильтрате находится вышеуказанное соединение, которое упариванием и перекрис 20 таллиэацией выделяют и очищают. Выход 13,2 г (61 от теории);т,пл. 215216 С,Согласно указанным методам получены соединения общей формулы 1, приве 5 денные в таблице.Вг 196-197 Вг СЕ Вг СОВг . Р СОВ гСО 294 22 СР 23 СЕ 311-312 247-248 СЕ 24вСН -СОЭСН -СОЭСН -(СН ) -СОСН -(СН )-СО ЯСН -(СН ) -СО 2 45 220-224 25 СС с н26 СЕСЕ 222-225 126-128 27 СЕ : Вг сесе СЕ СВ 28 173-175 126-128 Способ получения эамещенных 1-пиперазинилН-Я-триазоло 3,4-с)тиено (2,3-е)1,4-диазепинов общей формулы где водород, неразветвленный илиразветвленный низший алкильный, галоид (низший)алкиль- . 55ный, окси (низший) алкильныйили ди(низший)алкиламино(низший) алкильный радикал,неэамещенный или замещенныйметилом, метокси-, нитроили галогеном фенильный радикал, пиридильный, пиримиднльный радикал или оста-ток й+-СО-;водород, фтор, хлор илибром; указанные энаатом галогена, вию с пиперази 2 нМ Формула изобретения Продолжение таблицы эВ - хлор, бром или низший ал 4 кильный радикап 1 иН - водород, алкил с 1-17 атома. ми углерода, алкокси с 1-2атомами углерода, фенил,толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал, или .их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединения.общей Формулы г э где Н и К имеют выш чения, и НаЕ оэначае подвергают взаимодей нами общей формулы725564 Составитель Г. КонноваРедактор Л. Герасимова Техред В. Серякова Корректор М. Шароши Тираж 495, Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытийЗаказ 2872/43 Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4где В имеет,вйшеуказанные значения," с ЙМлейюТцйм Ййтйленйем целевого продукта в свободном виде или в виде облив Ист очн и к и и н формации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании Р 14109 б 3,кл. С 07 Р 495/04, опублик. 1975,