Способ получения замещенных в 14-положении производных винкана

(1 ц 645886 Сова Советских Социалистических Республик(61) Дополнительный к пат (22) Заявлено 21.08,76 (21) (23) Приоритет - (32) 01 (31) ХК(33) В (43) Опубликовано 30.01.79 (45) Дата опубликования о 51) М, Кл 070 519/04//61 К 31/475 Гоеуаарстввнный комите СССРделам изобретений и открытий 3) 547.94.0 (088,8)(Венгерская Народная Республика) Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведъесети Дьяр РТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ В 14-ПОЛОЖЕНИИ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНКАНгде Х предгруппу, азино- или дизгруппами салкильнымилерода, фенжащими влерода, алк1 - 4 атомамидными гр 1Изобретение относится к способу полуния новых замещенных в 14-положенииоизводных винкана общей формулы 1 или их отдельных эпимерных форм обформул 1 а и 1 б ставляет собой тиоцианатную догруппу или аминогруппу, моамещенную алкил- или алкенил - 4 атомами углерода, циклогруппами с 5 - 7 атомами угилалкильными группами, содералкильной части 1 - 4 атома угоксикарбонильными группами с ми углерода или аминокарбоиуппами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- и шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой 5 гетероатом азота или кислорода, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Известны различные способы получениямногочисленных производных винкана, об ладающих физиологической активностью,Так, аповинкамин получают дегидратацией винкамина в кислой среде, а винкамон получают из аповинкамина путем перегруппировки Курциуса 11, Ацетилоксипроиз водные дезоксивинкаминола и эпидезоксивинкаминола получают из винкаминола или аповинкамина. Так, винкаминол дегидратируют в соотвествующий альдегид, который восстанавливают 11 А 1 Н 4 или КаВН 4 в ор ганическом растворителе. Полученный продукт, представляющий собой смесь изомеров, разделяют хроматографически на А 190 на отдельные изомеры и каждый выделенный изомер подвергают ацетилированию, используя в качестве ацилирующего агента уксусный ангидрид 2.Однако способы получения замещенныхв 14-положении производных винкана общей формулы 1 и их свойства в литературе не описаны,Согласно изобретению описывается способ получения замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы 1 или 5 их эпимерных форм общих формул 1 а или 1 б, заключающийся в том, что дезоксивинкаминол общей формулы 1115 в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формчл 11 а или 11 бIа но-снег -1 подвергают взаимодействию с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокис лоты, содержащей 1 - 4 атома углерода в алкильном заместителе, Полученное соединение подвергают взаимодействию с соответствующей солью щелочного металла, аммиаком или органическим основанием ЗО таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильпом или алкенильном заместителе 1 - 4 атома углерода, циклоалкиламин с 5 - 7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержа- З 5 щий в алкильной части 1 - 4 атома углерода, пяти- или шестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кИслорода, в присутствии инертного раст О ворителя, при температуре 20 в 2 С. Полученное соединение общей формулы 1, где Х представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А - В, где А представляет собой содержащую 1 - 4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представляетсобой атом галогена. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания, солей присоединения кислот или четвертичных солей.Взаимодействие дезоксивинкаминола формулы 11 соответственно чистых эпимеров дезоксивинкаминола формулы 11 а или эпи дезоксивинкаминола 11 б с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1 - 4 атома углерода в алкильном заместителе, согласно изобретению проводят в присутствии связывающего 5 О кислоту средства, В качестве такого средства могут быть использованы неорганические основания, такие как гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, карбонаты щелочных металлов, 65 например карбонат калия, или окислы щелочноземельных металлов, например окись магния, органические третичные основания, такие как триэтиламин или пиридин. Количество связывающего кислоту средства может колебаться в широких пределах, но предпочтительно используют минимум эквивалентное количество по отношению к образующейся во время реакции кислоте. Если используют жидкое основание, такое как пиридин, то оно одновременно может служить в качестве реакционной среды. Кроме того, в качестве реакционной среды могут применяться любые инертные с точки зрения реакции органические растворители при условии, что реакцию проводят при исключении влажности с безводными веществами. Температура реакции в зависимости от реагирующих веществ может быть различной, однако обычно работают при умеренных температурах, примерно при 0 С.Для обмена сульфонилоксигруппы в полученных соединениях на другие заместители путем нуклеофильного замещения согласно изобретению используют соли щелочных металлов, такие как тиоцианаты или азиды,Для нуклеофильного замещения с тиоцианатами предпочтительно используют тиоцианат калия. Эту реакцию проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде. Тиоцианат берут в небольшом избытке, Реакцию проводят при сравнительно высокой тем пер атур е (70 - 130 С) в течение 2 - 10 ч. В качестве реакционного продукта получают соединения общей формулы 1 (соответственно 1 а или 1 б), где Х представляет собой тиоцианатную группу, т. е. 14- тиоцианатометилвинкан или его эпимеры.Подобным образом согласно изобретению проводят нуклеофильное замещение с азидами щелочных металлов, предпочтительно с азидом натрия, Азид берут в избытке и реакцию проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде.В предпочтительной форме осуществления этой реакции раствор слуьфонилоксисоединения в органическом растворителе смешивают с водным раствором азида. Реакцию проводят при 70 - 130 С в течение от 10 мин до 1 ч, Получают целевой продукт 14-азидометилвинкан или его эпимеры,Далее нуклеофильное замещение может осуществляться также с аммиаком или органическими основаниями. В качестве органических оснований используют моно- или диалкиламины, моно- или диалкениламины, содержащие в алкильном или алкенильном заместителе 1 - 4 атома углерода, циклоалкиламины с 5 - 7 атомами углерода, например циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептила мин, циклопентилметил амин и т. д., фенилалкиламины, содержащие цалкильной части 1 - 4 атома углерода, например а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, фенилпропиламин и т. д пяти- или шестичленные насыщенные циклические амины, которые могут содержать другой гетероатом азота или кислорода, например пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиразин, оксазолидин, морфолин и т. д.При взаимодействии сульфонилоксисоединений с органическими основаниями используют избыток оснований в качестве реакционной среды, на 1 моль сульфонилоксисоединения берут от 2 до 10 моль органического основания, Однако могут применяться и другие, инертные с точки зрения реакции, органические растворители, например диметилформамид, в качестве реакционной среды. Реакцию проводят при 25 - 200 С. Время реакции зависит от природы реагирующих соединений, применяемого растворителя и температуры реакции.В соединениях общей формулы 1 (соответственно 1 а или 1 б), заместитель Х, поскольку он содержит реакционноспособную группу, может переводиться по известным методам в другие заместители Х.Полученное соединение общей формулы 1 (соответственно 1 а или 1 б), где Х представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А - В, где А представляют собой содержащую 1 - 4 атома углерода алкоксикарбонильную или аминокарбоимидную группу, а В представляют собой атом галогена.Целевой продукт выделяют в. виде свободного основания, солей присоединения неорганических или органических кислот, или четвертичных солей. Солеобразование проводят предпочтительно в инертном растворителе, например в алифатическом спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол и т, д. Образующаяся соль присоединения кислоты может высаживаться из спиртового раствора, например, с помощью эфираИз получаемых согласно изобретению четвертичных солей или солей присоединения кислоты известными приемами могут быть выделены свободные основания.Получаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 (соответственно 1 а или 1 б), находятся чаще всего в кристаллической форме, Если продукт получают в масляной форме или в виде аморфного порошка, он может кристаллизоваться из обычных растворителей, в случае маслоподобных оснований они могут переводиться в кристаллическую форму путем солеобразования.Из полученных в форме эпимерной смеси целевые продукты могут быть выделены известными приемами в виде отдельных эпимерных форм . Также целевые продукты. представляющие собой отдельные эпимерные формы, могут эпимеризоваться известными приемами.П р и м е р 1. Дезоксивинкаминолтозилат.5 15,5 г (0,05 моль) дезоксивинкаминоларастворяют в 50 мл абсолютированного пиридина. Раствор охлаждают до 0 С. Затемк раствору при 0 С прикапывают 11,4 г(0,06 моль) хлорида л-толуолсульфокисло 10 ты в 50 мл абсолютированного пиридина.Реакционную смесь оставляют стоять при0 С в течение 2 ч при комнатной температуре еще 3 ч и затем вливают в 600 мл10%-ного раствора бикарбоната натрия.15 Выпавший осадок экстрагируют 6 раз по100 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные фазы промывают сначала 100 мл10% -ного раствора бикарбоната натрия,затем 110 мл дистиллированной воды, су 20 шат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток после упариванияпоглощают эфиром, причем наступает кристаллизация. Для удаления пиридинадважды отгоняют с эфиром, Получают розово 25 окрашенный кристаллический остаток. Егосмешивают с 50 мл ацетонитрила и смесьнагревают до кипения, Смесь оставляютстоять в холодильнике на ночь, выпавшиекристаллы отфильтровывают. ПолучаютЗ 0 16,3 г (70 о/о ) дезоксивинкаминолтозилата,который имеет т, пл. 145 - 147 С,Концентрированием маточника получаютдополнительно 3,5 г (15 о/о) продукта, благодаря чему общий выход возрастает до35 19,8 г (85 о/о)Для Сг 7 НзЛгОзЯ молекулярный вес 464.Вычислено, /,: С 69,85; Н 6,90; Ы 6,04.Найдено, /о. С 69,85; Н 6,78; Х 6,56.П р и м е р 2, Эпидезоксивинкаминолтози 40 лат,3,1 г (0,1 моль) эпидезоксивинкаминоларастворяют в 15 мл абсолютированного пиридина, К раствору при 0 С прикапывают2,38 г (0,0125 моль) хлорида и-толуолсуль 45 фокислоты в 15 мл абсолютированного пиридина. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение24 ч. Затем к смеси добавляют 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия,50 выпавший осадок трижды экстрагируют по60 мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают сначала дважды порциямипо 25 мл насыщенного водного растворабикарбоната натрия, затем 25 мл воды, су 55 шат над прокаленным сульфатом натрия иупаривают в вакууме. Остаток дважды упаривают до сухого остатка с 25 мл эфира,каждый раз твердый, окрашенный в слаборозовый цвет остаток поглощают 20 мл60 ацетонитрила, причем высаживаются прекрасные белые кристаллы. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять в холодильнике на ночь. На другой день кристаллы отфильтровывают и промывают неболь 65 шим количеством ацетонитрила. Получаю73,0 г (60 ) эпидезоксивинкаминолтозилатас т. пл. 164 - 166 С,Для С,НИзОзЯ молекулярный вес 464.Вычислено, /,: С 69,85; Н 6,90; К 6,04.Найдено, /о, С 69,70; Н 6,81; М 6,37.П р и м е р 3. 14- (Тиоцианатометил) -винкан.4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 50 мл диметилформамида и к раствору добавляют 2 г (0,02 моль)роданида калия в 4 мл воды. Реакционнуюсмесь держат в течение 6 ч при 100 С, затем охлаждают, выливают в 400 мл водного раствора бикарбоната натрия и отфильтровывают выпавший хлопьями осадок. Осадок растворяют в 100 мл дихлорметана и раствор промывают сначаладважды по 20 мл 10 -ным водным раствором бикарбоната натрия, затем небольшим количеством воды. Органическую фазусушат над прокаленным сульфатом натрияи упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают сначала из смеси ацетонаи воды, затем из метанола. Получают 2,9 г(82,5% ) 14- (тиоцианометил) -винкана ст. пл, 172174 С.Для СздНззКзЯ молекулярный вес 351.Вычислено, %: С 71,80; Н 7,12; г 1 11,96,Найдено, %: С 71,43; Н 7,18; И 12,25.П р и м е р 4, 14-(Азидометил) -винкан,4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 46,4 мл диметилформамида и к раствору добавляют смешанный с 6 мл воды раствор 1,625 г(0,025 моль) азида натрия. Реакционнуюсмесь держат в течение 30 мин при 100 С,затем охлаждают и выливают в 400 мл10% -ного водного раствора бикарбонатанатрия. Содержащую осадок смесь триждыпо 100 мл экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают ввакууме. Остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу над пятиокисью фосфораи концентрированной серной кислотой. Получают 3,2 г (96%) 14-(азидометил)-винкана в форме масла.П р и м е р 5. Иодид 14-(азидометил) -Кьметилвинканина,0,335 г (1 ммоль) 14- (азидометил) -винкана растворяют в 4 мл абсолютированногоацетона и добавляют к раствору 0,5 мл метилиодида. Реакционную смесь оставляютстоять при комнатной температурс на ночь,На другой день к смеси прикапывают эфир,причем высаживается маслянистое вещество. Растворитель декантируют и осадокпромывают дважды порциями 5 мл абсолютированного эфира. Затем осадок растворяют в метаноле и прикапывают абсолютированный эфир до тех пор, пока раствор не помутнеет. Смесь ставят в холодильник. Иолучают 0,31 г иодида 14-(ацидометил)-Хь-метрлвипканина в форме бечо-жел 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8тых кристаллов; т, пл, 194 - 195 С (разложение). Выход 65%Г 1 р и м е р 6, Дигидрохлорид 14-(аминометил)-винкана.0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-винкана растворяют в 12 мл абсолютированного этанола. Раствор гидрируют в присутствии 0,4 г 10%-ного палладиевого угля при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч, причем аппарат время от времени продувают водородом. Затем отфильтровывают катализатор и раствор упаривают до трети его объема. Остаток насыщают осушенным газообразным хлористым водородом. К раствору прикапывают абсолютированный эфир, благодаря чему высаживаются белые кристаллы. Их отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,32 г (84%) дигидрохлорида 14-(аминометил)-винкана; т, пл. 280 С (разложение).Для СзоНю 1 зС 1, молекулярный вес 382Вычислено, %, С 62, 83; Н 7,64; К 10,99; С 1 18,54.Найдено, %: С 62,42; Н 7,69; М 10,70; С 1 18,63.П р и м е р 7. Дигидрохлорид 14-(диэтиламинометил) -винкана,0,232 г (0,5 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 3 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1 мл (0,7 г, 0,01 моль) диэтиламина. Реакционную смесь держат в термостате при 50 С в течение 8 ч, затем избыток диэтиламина отгоняют в вакууме. Остающийся раствор выливают в 20 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и выпавший осадок экстрагируют трижды порциями по 15 мл эфира. После взаимодействия с газообразным хлористым. водородом по методике примера 6 выделяют белые кристаллы. Получают 0,147 г (67 Р/,) дигидрохлорида 14-(диэтиламинометил)-винкана, который при 217 С переходит в другую кристаллическую форму; т. пл. 248 С (разложение),Для Сз 4 НзЛзС 1, молекулярный вес 438.Вычислено, %: С 65,74; Н 8,51; И 9,58; С 1 16,17.Найдено, %: С 65,08; Н 8,94; И 9,46; С 1 15,83.Пример 8. 14-(Пирролидинометил)- винкан.0,464 г (1 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата в течение 11 ч нагревают в 4 мл пирролидина и 2 мл диметилформамида. Затем избыток пирролидина отгоняют в вакууме и остающийся раствор прикапывают в 40 мл 5%-ного раствора бикарбоната нат. рия. Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и концентрированной серной кислотой. Получают 0,40 г (90/о) 14-(пирролидинометил)- виикана; т. пл. 90 - 92 С.Для С 4 НззКз молекулярный вес 363.645586 мул 1 подвергаю ридом ал лоты, сод алкильном кение"под ветствующ9Вычислено, %: С 79,34; Н 9,09; Х 11,57.Найдено, %: С 79,10; Н 9,10; К 11,60.П р и м ер 9, 14-(Морфолинометил) -винкан.0,25 г дезокеивинкаминолтозилата растворяют в 2 мл морфолина. Раствор кипятят в течение 4 ч с обратным холодйльником. Избыток морфолина отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл хлороформа и раствор промывают сначала дважды 10порциями по 10 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем 10 мл дистиллированной воды, Органическую фазусушат над прокаленным сульфатом натрияи упаривают в вакууме. Остаток застывает 15при стоянии в кристаллическую массу, После перекристаллизации из спирта получают 0,19 г (93%) 14-морфолинометил) -винкана; т, пл. 133 - 134 С.Для Сг 4 Нзз 1 ЧзО молекулярный вес 379.Вычислено, %: С 75,95 Н 8,76; И 11,07.1-1 айдено, %: С 76,12; Н 8,56; К 10,98,П р и м е р 10, Дигидрохлорид 14-(бензиламинометил) -винкана.0,20 г дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 1 мл бензиламина, раствор держат при 160 С в течение 3 ч и после этоговыливают в 20 мл насыщенного водногораствора бикарбоната натрия, При этомполучают белый осадок, который послекратковременного стояния отделяют декантированием раствора и промывают небольшим количеством воды, Осадок сушат в вакууме, затем растворяют в абсолютированном спирте и в раствор вводят осушенный З 5газообразный хлористый водород, причемосаждается белый осадок. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять на ночьв холодильнике, после чего осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством абсолютированного спирта. Получают 0,187 г (92%) дигидрохлорида 14(бензиламинометил)-винкана; т, пл. 210 -212 С.Для Сг 7 НззМзС 1 г молекулярный вес 472 цВычислено, %; С 68,64; Н 7,46; М 8,89;С 1 15,01,Найдено, %: С 68,34; Н 7,47; К 9,18;С 1 14,95.П р имер 11. 14-(Этоксикарбониламинометил) -винкан,0,155 г (0,5 ммоль) 14-(аминометил)-винкана растворяют в 4 мл дихлорметана и краствору добавляют 0,05 г (0,5 ммоль) этилового эфира угольной кислоты, Раствор 55кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем разбавляют 15 мл дихлорметана и промывают сначала дважды порциями по 10 мл 10%-ного раствора.бикарбоната натрия, затем небольшим количеством воды. Раствор сушат над прокаленнымсульфатом натрия и затем упаривают, в вакууме. Остаток: абрабатываюг".смесью изэфира и петролейного эфира, причем выса=:живается аморфньй белый осадокПолу 10чают 0,10 г 14- (этоксикарбонилминометил)-винкана.. Для СгзНз 1 КзОг молекулярный вес 381;Вычислено, % С 72,4; Х 11,02.Найдена, ,: С 72,1; 1 ч 10,87.. Формула изобретенияСпособ йолучения замешенных в 14-положении производных винкана общей формулы 1 Х Нили их эпимерных форм общили 1 б где Х представляет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1 - 4 атомами углерода циклоалкильными группами с 5 - 7 атомами углерода, фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1 - 4 атома углерода, алкоксикарбонильными группами с 1 - 4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- или шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом азота или кислорода, о т л ич а ю щ и й с я тем, что дезоксивинкамол обшей формулы 11 в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формул Па или 11 б т взаимодеиствию с галоидангидилзамещенной бензолсульфокисржащей 1 - 4 атома .углерода в .:заместителе, "полученное соедин вергают взаимодейств 1 ю с соот ей солью щелочного металла,Корректор О. Тюрина Заказ 5522 Ивд.235 Тираж 520 . " подписное НПО Государственного комитета СССР по делам нзобретеннй и открытнй 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5Тнйографня, нр. Са 1 фнбва, 2 аммиаком или органическим основанием, таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1 - 4 атома углерода, циклоалкиламин с 5 - 7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержащий в алкильной части 1 - 4 атома углерода, пяти- или шестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кислорода, в присутствии инертного растворителя при 20 в 2 С, полученное соединение общей формулы 1, где Х представляет со 12бой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением об.щей формулы А - В, где А представляетсобой содержащую 1 - 4 атома углерода5 алкоксикарбонильную группу или амино.карбоимидную группу, а В представляетсобой атом галогена,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе10 1, Патент ВНР161295, кл. 12 р 6 - 10,опублик. 1964.2. Патент Франции2035784, кл. А 61 К27/00, опублик. 1971,