Способ получения фторсодержащих производных 1, 2, 4-триазола или их метансульфонатных солей

(31) (32) (33) 23.03.89. БюлПфайзер КорпКеннет Ричард(СВ)547,495.07(0Мег 1 с 1 ис 1 ех,1 1 рейшн (РА) сон и 1 ите 7 72 о ит 53 56 8. 8) О, и фвй )йф облаОа рффи или их метансульф дающих противогри атных ковои активностью.я - разработка споЦель изба получ рете х фторсодержащи ия но 1,2,4 производн риазол по сра обладаюнию с из щих более высокой вестными препарат ми, противогри ои активностью. и=О, Х - 2 1 или 2;,4-дифторфе Фенил, 4-бр нил, 4-трифт 4-фторфенил, 2,4,б-трифто Фторфенил ил ие 2-Г 2,4риазолилллити мол ава и раствор е 15 мин 3,03 г о аждают до каплям до тече ил и твор ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР р.762.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖА 1%ХПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА ИЛИ ЖМЕТАНСУЛЬФОНАТНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается замещенныхтриазола, в частности полученияфторзамещенных производных 1,2 4,тоиааолоа (ФТ) общей Формулы М=СН-И=СИ-И-СН СХ(ОН)-(СР ) СЕ, гдеиащ 0 или 1, или 2; Х - 2 а 4-дифтор -Изобретение относится к способамлучения фторсодержащих производных2,4-триазола формулы И - СН 2 - С (СГ 24 ДСГу 1=с т Х фенил, 4-бром,5-дифторфенил, 4-три.- фторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторФенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,5-диФторфенил, 2-фтор-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, которые могут быть использованы для лечения грибковь 1 х заболеваний у животных (может быть использовано в ветеринации). Их синтез ведут из соединений формулы На 1-СИ в (ОН)(СЕ ) СЕ где На 1-С 1 или Вг; Х и и - указано выше, и 1,2,4-триазола в присутствии например, К,)СО (в среде органического растворителя) при нагреваниио (в случае необходимости до 180 С) с1 ь последующк вьделением целевого про- а дукта в виде основания или метансульфонгтной соли. Активность новых веществ против грибковых инфекций проявияется в дозе 0,1-0,3 мг/кг (перорально). 3 табл.(15,7 ммоль) 2,4-дифторбромбензола в100 мл серного эфира Смесь перемепи 0,вают при -78 С в течение последующих15 мин, По каплям в течение 15 миндобавляют раствор 2,4 г (12,6 ммоль)1-бром-З,З,З-трифторпропанолав100 мл серного эфира, и смесь перемеошинают при -78 С в течение последующих ЗО мин, Добавляют раствор 2 мл Оледяной уксусной кислоты в 5 мл серного эфира, затем 15 мл воды, и смеси дают возможность нагреться до 0 С.Отделяют водный слой и промывают серным эфиром (2 х 30 мл). Объединенные 5экстракты в серном эфире сушат надсульфатом магния, упаривают в остаточное масло, растворяют в 40 мл диметилформамида. К раствору добавляют 2,5 г (36,2 ммоль) 1,2,4-триазола 20и 10 г (72,5 ммоль) безводного карбоната калия, Смесь перемешивают прио70 С в течение 18 ч, Смесь охлаждают, вливают в 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (Зх 100 мл). Объединенные этилацетатные экстрактыпромывают 100 мл воды, сушат надсульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют над сульфатоммагния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (230-400 мл)элюируют смесью этилацетата и гексана (60:40 об,), получают после однократной перекристаллизации из этилацетат-гексана целевое соединение в .количестве 1,7 г (47%) с т.пл. 1 О 111 С.Найдено, %: углерод 45,16; водород 2,73; азот 14,56,С, Н Г,И,О.Вычислено, %: углерод 45,05; водород 2,7, азо г 14,33.П р и м е р и 2-7. Соединенияв примерах 2-7 получают аналогичнопримеру 1, используя соответствующий ариллитий (примеры 2, 3, 5 и б)или реагент Гриньяра (примеры 4 и 7).В примерах 4 и 6 на конечной стадииреакции вместо диметилформамида применяют тетрагидрофуран, 5 ОДанные по примерам 1-7 сведены втабл,1,П р и м е р 8, А. Получение 1 -бром,3,4,4-пентанфторбутанона.В концентрированной серной кислоте 55(0,02407 моль) метилпентафторэтилкетона (ГАСЯ, 78, 2268-2270 (1956), При энергичном перемешивании медленно, в течение 2 ч добавляют 1,92 г (0012035 моль) брома. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнато ной температуре и затеи при 50 С в течение 1 ч. Полученный янтарный раствор перегоняют при атмосферном давлении, получая одну основную фракцию 4,41 г (76%), т,кип. 94-97 С. Масс-спектральный анализ подтвердил структуру, показав спаренные ионы при 240 и 242, соответствующую СЙВгРО (2 изотопа Вг). Б. Получение 2-(2,4-дифторфенил) -3,3,4,4-н-пентафтор-(1 Н,2,4-триазолил)бутанол.н-Бутиллитий (3,32 мл 1,5-молярного раствора в гексане 0,00498 моль)в серном эфире (5 мл) охлаждают иоперемешивают при -78 С. Медленно втечение 15 мин добавляют раствор1,0 г (0,00519 моль) 2,4-дифторбромбензола в 8 мл серного эфира. Реакционную смесь выдерживают 15 мин при-78 С. Затем в течение 15 мин добавляют при -78 С 1,0 г (0,00415 моль)1-бром,3,4,4-4-пентафторбутанолав б мл эфира. Смесь перемешивают30 мин при -78 С. Добавляют 0,7 г укбсусной кислоты с 5 мл эфира, а затем8 мл воды. Смеси позволяют принятькомнатную температуру, Эфирный слойотделяют, и водный слой промываютдважды по 15 мл эфиром. Объединенныеэфирные слои сушат над сульфатоммагния и упаривают, получая масло, К маслу добавляют 0,86 г(0,0415 моль) оезводного карбонатакалия и 15 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают и перемешивают при 80 С в течение 3,5 ч, охлажадают до комнатной температуры и вливают в 50 мл воды. Затем смесь экстрагируют Зх 60 мл метиленхлорида, иобъединенные органические экстрактысушат над сульфатом магния, упаривают и остаточное коричневое масло хроматографируют, предварительно испаряя на силикагеле (230-400 меш).Элюирование проводят смесью этилацетата и гексана (60:40 об,), получаяцелевое соединение в виде белоготвердого вещества (400 мг, 28%),Т.пл. 95-96 С после перекристаллизации из циклогексана, 5 14Найдено, 7: углерод 41,8; водород2,3; азот 12,0.Вычислено, Е: С 42,0; Н 2,3;М 12,2.П р и м е р ы 9-13. Используясоответствующке исходные вещества,получают соединения (примеры 9-13)аналогично примеру 8,Данные по примерам 9-13 сведеныв табл.2,П р и м е р 4. Получение 2-(2,4 дкфторфенил)-3,3,45,5,5-гептафтор 1-(1 Н 1,2,4-триазолил)-пентанолаК растору 0,5 г (0,017 моль) гептафторпропилйодида в 20 мл эфира, охлажденному до -78 С, по каплям добавляют фенилмагнийбромкц (5,6 мл3-молярного раствора в эфире,0,017 моль) с такой скоростью, чтотемпература реакционной смеси не преовышает -50 С. После добавления всего фенклмагнийбромкда, смесь перемешиоваст при -50 С 30 мин и вновь охлаждают до -78 С. По каплям добавляютраствор 3,6 г (0,019 моль) 2-хлор-.2,4-дифторацетофенона в 20 мл серного эфира с такой скоростью, чтобыотемпература не поднялась выше -50 С.После завершения добавпения реакцион-ной смеси дают возможность нагретьося до -20 С и при этой температуреперемешивают 2 ч. Добавляют раствор3 мл ледяной уксусной кислоты в5 мл серного эфира, а затем 15 мл .воды. Смеси дают возможность нагреться до температуры примерно 5 С, Водную фазу отделяют и экстрагируют сер -ным эфиром (2 х 50 мл). Объединенныеэфирные экстракты сушат над сульфатом магния к упаривают, получая 6,7 гбледно-желтого масла, Полученноемасло добавляют к смеси 5,87 г(0,127 моль) безводного карбонатакалия в 60 мл диметилформамида, иосмесь перемешивают при 80 С 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, выпаривают дкметилформамид и остатокэкстрагируют смесыс воды (200 мл) и50 мл этилацетата. Водный слой отделяют и экстрагируют трижды этилацетатом (Зх 150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты последовательнопромывают водным бисульфитом натрияи водой, сушат над сульфатом магния,упаривают, и остаток хроматографируют при мгновенном испарении на сили 68416 6кагеле (230-400 меш), эгпокруя смесьюгексана и кзопропкпового спирта и0,88 аммонийгидроксида (РО:20:5:1 5 об,). Выход целевого соединения после однократной перекристзллк -зации из гексана, дихлорметана 1:5 г(23 ь). Т.пл. 128 С,Найдено, Ж: углерод 398; вода 1 О род 2,0; азот 0,6.С 1,Г,ЦО.Вычислено, 7: углерод 39,7; водоРод 2,1; аот 10 7П р к м е р 1 5Аналогично приме 15 ру 14 получаст 2-(4-фторфенкл)-3,3,4,4,5 5 5-геп;афтор-(1 Е-,2-4-триазолкл)-пентапол, используя соответствующие исходные материалы,Выход 7/, Т.пл. пр"дукта 126-127 С.20 Найдено, Е: углерод 41,9," водород2,4; азот 113.С, 11 Р,-.Х СВычислено, Е. "С 41,6; Н 2,4:И 11,2.25 Фармацевтически приемлемые солисоединений формулы (1) включают те,которые получают из сильных кислот,дающих нетокскчные соли кислот, например хлористоводородная, бромисЗО товодородная, серная, щавелевая иметансульфокислоты.Соли получают стандартным способом, напркмер, перемешивая растворыэквимолярных количество свободного основания и требуемой кислоты; целевойпродукт отделяют фильтрованием, если соль нерастворкма., кли выпа 1 иванием растворителя.Также можно применять соли шелоч ных металлов, полученные стандагтнымспособом. Соединения формулы (Т) к кх фармацевтически приемлемые соли являются 45 противогрибковыми препаратамк, которые мсжно использовать для подавления грибковой инфекции у животных,в том числе к у человека, Например,их можно применять для лечения мест ных гркбковьгх заболеваний у человекавызванных среди прочих видами СапйЫа, ТгхсЬорЬуоп, Мсгозрогшп илиЕрЫеппорЬу 1 оп, или грибковых заболеваний, вызванных СапдЫа а 1 Ь- сапз (например, молочницы и вагинального кандидоза). Также возможно применение предлагаемых соединений длялечения системных грибковых заболеваний.Для оценки ин-витро антифунгицидной активности соединений определяют минимальную подавляющую концентрацию (м,п,к.), равную концентрации испытуемого соединения в подходящей среде, при которой подавляется рост определенных микроорганизмов, На практике ряд агаровых пластин, содержащих испытуемое соединение в определенной концентрации, заражают стандартной культурой, например, СапйЫа а 1 Ь 1 сапз и каждую пластину выдерживают при 37 С 48 ч. Пластины затем проверяют на присутствие или отсут ствие роста грибков и определяют соответствующее значение минимальной подавляющей концентрации (м.п.к,),Оценку ин-виво соединений по изобретению осуществляют при разных дозах 20 внутрибрюшинных или внутривенных инъекций или перорального введейия на мышах, которые заражали штаммом СапйЫа а 1 Ьсапз. Активность оценивают по выживаемости подвергнутой лечению группы мышей после смерти группы мышей, которых не лечили, и последующего наблюдения в течение 48 ч, Определяют дозу, при которой соединение обеспечивает 507-ную выживаемость: З 0 при заражении (РВэ, ).В лечебной практике в дерматологии противогрибковые соединения формулы (1) можно использовать одни, но обычно их применяют в смеси с Фармацев- З 5 тическим носителем, выбираемым в зависимости от принятой схемы лечения и существующей фармацевтической практики.40При пероральном или парентеральном введении человеку суточная доза противогрибковых соединений формулы (Т) составляет от 0,1 до 10 мг/кг (в отдельных дозировках) при пероральном введении, либо при парентеральном введении. Так, таблетки или капсулы будут содержать от 5 мг до 0,5 г активного соединения для приема по отдельности или сразу двух или нескольких, как это требуется, В любом случае действительную дозировку определяет состояние пациента и она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациентаУказанные выше до зировки отвечают среднему значению;конечно, возможны отдельные случаи, когда выгоднее применять более высокие или более низкие дозировки. Соединения формулы (1) и их солитакже активны против различных патогенных грибов растений, например,ржавчины, милдью и плесеней. Такимобразом, предлагаемые соединения можно применять для обработки растенийили семян с целью предотвращения илиподавления таких заболеваний.Оценку активности соединений против грибов, паразитирующих на растениях ин витро проводят по минимальной подавляющей концентрации соединений рассмотренным способом, за исключением того, что растения выдер"оживают при температуре 30 С в течение 48 ч или дольше перед их проверкой на наличие или отсутствие роста.Результаты испытаний в виде величин РП р, полученных при пероральном введении мышам против грибкаСапдЫа а 1 Ь 1 сапв,.а также характеризующие токсичность величины Л)р приведены в табл,З.Как видно из табл.3, соединения,получаемые в соответствии с изобретением, обладают значительно болеевысокой противогрибковой активностью,чем наиболее эффективный среди применяемых в настоящее время препаратов - кетоконазол,Формула изобретенияСпособ получения Фторсодержащихпроизводных 1,2,4-триазола Формулыгде и = О, 1 или 2;Х - дифторфенил, 2,4-дихлорфенил,4-бром,5-дифторфенил, 4 трифторметилфенил, 4-Фторфенил, 2-фторфенил, 24,6-трифторфенил, 2,5-дифторфенилили 2-фтор-хлорфенил,или их метансульфонатных солей, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что 1,2,4 триазол в присутствии щелочного агента подвергают взаимодействию с соединением формулы1468416 мости до 130 С с последующим вы.1 е.1 снкем целевого продукта в виде сгободного ОснОвания или метан сульфона 1 НОЙсоли5о признакам: 2. Таблица Пример Элементный анализ (теоретический в скобках) ВыходТ . Пл)ОЬО95-9 14 13 12 13 4-Фторфенил 5,9 95-97 где,., и п имеют указанные значения;а 1 - хлор или бром,в среде органического растворителя при нагревании в случае необходиПриоритет и14,08.82 при п=О;02.1).82 при п=1 или 2,4-Дихлорфенил4-Бром,5- дифторфенил 4-Трифторметилфенил 2-Фторфенил 35,9012 14 б 841 б Таблица 3 РЭ , мг/кг ЛР ,мг/кг Соединение по примеру Болеее 750 б 20 Составитель О.Смирнова Редактор Н.Тупица Техред Л.Сердюкова Корректор . илипенкоЗаказ 12 О/5 Ь Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина, 101 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Кетоконазол (известный препарат) 0.,1 0,1 1,5 1,5 0,1 1,1 0,1 0,15 0,2 0,2 0,1 0,2 0,4 0,1 0,2