433670

О П И С А Н И Е (1 ц 433670ИЗОБРЕТЕНИЯСоюз СоветскихСоциалистическихРеспублик АТЕНТ ый к патенту полнит 1 1,71(21) 1715000/2(33) Япония 0(31) 98919 Гасударственный канитвт Юаввта Министров СССР аа делам иэссрвтвний и открытий,5 14.4888.8) о 25.06.74,бюллетень 23 ковання описания 06,01.76 ата опуб Иностранцыоно, Фусае Ком 72) Авторы изобретени и ,Масаки Ханши (Япония) аса Иностранная фирмаОно Фармасьютикал Ко, Лтд 71) Заявите ния) ЭФИРОВ АГЛАНДИНО(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПР рич о, или ст тносится к способу полу:остаглаидиновых эфищих сбй эфиры проста .2 26 1кой физиологи затруд л внуне олучения эфиров, соответствуюер простаглан ль с помощью п или АЕеской ак-,риэтиламина,еакпии с ния де звестен способ пол а простагландина А цилового щийся, ргают 1 заключаюА подв щийся при слоты подвер- том или феот природы различные тагланди то ействню диазодеканом. за влений таких споь непосредственной гетероатом, наили гидроксильную о дегидратируется О днако при осущестнельзя получиспирта, содержащиер атом азота,, которая Ъер сэфирприм группу я уравне таглан Изобретение очения новых пр. ров, представляюгландинов Е, Еобладающих высотивностыо. 21 римолекулярннный спирт,Предложен , способзаключающийся в том, чтощий простагландин, напримдин, Е , превращают в с1 третичного амина, например тполученную соль подвергают р; пивалоилгалогенидом, образуюэтом смешанный ангидрид кигают взаимодействию со спириолом, причем в зависимостиспирта илн фенола образуютсяэфиры простагландинов,В качестве примера приводиние реакции получении эфира продина Е433670 3О 1 ГСООНТрещичный аминСН 11пИалпилгалпгена 3 НОИНь) ОН 5 НдО НО иэтиламин, трипиридин и т. п. третичных амижно быть равно ытке по срав, А иженного сп и проведении предл ала добавляют к и раствору в органи третичный амин, а ла ба сна или ег рителе ство, аложческом иола должно со-,ль простагланем пи галоид.Реакцию ведут при перемешивании при комнатной температуре или при ох-: ,лаждении льдом. Через несколько минут добавляют большой избыток спирта или фенола, а затем пиридин, после чего смесь перемешивают при комнатной тем пературе 5 мин - 1 час.По окончании реакции реакционную смесь промывают водой, органический слой упаривают в вакууме и получают сырой продукт, который отделяют и очищают хроматографией на силикагеле.В качестве органического растворителя для растворения простагландина можно применять любой растворитель, который не участвует в реакции, например мети- л оси мого и фенола, составагландина. рямоцепочли циклоод или ол енхлорид, эфир или хлороформ. В качестве третичного амина лучше,1 60 еноламиТаким же образом полостагландинов Е , У применять триметиламин, трбутиламин, триоктиламин,Количество каждого из нов и пивалоилгалоида дол или быть в небольшом изб,нению с простагландином. Количество спирта или ставлять 1-50 моль на 1 дина Количество пиридина ле добавления спирта или 1 ляет половину объема просВ качестве спиртов или фенолов мож-, но применять разные соединения, так как реакцию можно проводить с любым спиртом или фенолом независимо от химического строения последних. Могут с успехом применяться алкилспирты, замешенные алкилспирты, моноатомные спирты или фенолы. Алкилспиртами могут быть п ные или разветвленные спирты и алкилспирты, содержащие до 14, ных атомов, например метиловый тетрацециловый спирт, циклогекс циклогексилметиловый спирт; а5фенол, ч -нафтол, м-трифтормвтилфеноли т. п.Предлагаемый способ можно применятьдля получения известных"простагландиновых эфиров. Кроме того, по изобретению,,4,4,5,5-октафтор-фениловый эфир, 8-карбоксиэтоксиэтиловый эфир, 9-карбоксиэтоксинониловый эФир, 11-карбоксиэтоксиундециловый эфир, простагландин(у Д;нафтиловый эфир, 9-карбоэтоксиниловыйэфир.П р и м е р 1. 22,3 мг простагландина Е растворяют в 1 мп сухого метилен. 1хлорида и к раствору добавляют 7 мг триэтиламина, Через 5 мин добавляют 8,3 мгпивалоилхлорида. Смесь перемешивают прикомнатной температуре 10 мин и затемдобавляют 0,18 мл 2,2,33,4,4,5,5-октафтор-пентанола и 0,99 мл пиридина,после чего смесь перемешивают при комватной температуре 1 час. Затем в реакционную смесь добавляют 25 мл этилаце-,.тата и смесь промывают водой, Этилацетатный слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, потом упаривают в вакууме.Полученный концентрат очищают путемхроматографии на колонке с силикагелем.Продукт сначала элюируют смесью циклогексана и этилацетата (2:1), а затем очишают с помощью тонкослойной хроматографии, после чего элюируют смесью цикло-,гексана и этилацетата (1:1), получают24,7 мг 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-пентилового эфира простагландина Е с вы 1ходом 69% в виде бесцветных кристаллов. .В ИК-спектре имеются полосы поглощения (хлороформный раствор) при 3380(гидроксильная группа), 2920, 2850,1740 (эфир, кетон), 1450, 1230, 1150,1 1110 (С-У) 1080 и 970 см 1 Вычйслено, %; С 52,81;, Н 6,38;Г 2673С Н 0 Р25 36 5Найдено, %; С 52,99; Н 6,49;26,58,П р и м е р 2, 44 мг простагландинаЕ растворяют в 3 мл сухого метилен 2хлорида и к раствору добавляют 14 мг10триэтиламина и 16,6 мг пивалоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 10 мин и добавляют 400 мг октаметиленгликоля и 0,2 млпиридина, Затем смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 1 часа.Реакционную смесь разбавляют 50 млциклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагеля. Побочный продукти спирт элюируют смесью циклогексана иэтилацетата сначала при соотношении 4:1,а затем при 3:2. Затем продукт элюируют этилацетатом и получают 35,3 мг 8-оксиоктилового эфира простагландина Е2с выходом 58,6% в виде бесцветных кри 25 сталлов.В ИК-спектре имеются полосы поглощения при 3380 (гидроксильные группы)2920, 2850,1740 (эфир, кетон), 14601245, 1160, 1080 и 970 см 1.Вычислено, %: С 69,6; Н 10,07.Найдено %: С 69,84; Н 10,31.П р и м е р 3. 3 1,0 мг простагландина Уг( растворяют в 3 мл сухогометиленхлорида, К раствору добавляют35 9,73 мг триэтиламина и 11,6 мг пивалоилхлорида, После перемешивания смеси втечение 10 мин при комнатной температурев нее добавляют 250 мг О -нафтола и0,13 мл пиридина. Далее смесь перемешива40 ют при комнатной температуре еще 1 час.Затем раствор разбавляют 50 мл циклогексана и, хроматографируют на колонкес 10 г силикагеля, Сначала элюируют побочный продукт последовательно смесью4 б циклогексана и этилацетата при соотношениах 4:1, 3:2 и 1:,1. Затем продукт по-,следовательно элюируют смесью циклогек-.сана и этилацетата (2:3) и этилацетатоми получают 29,4 мг Ч -нафтилового эфи50 ра простагландина У с выходом 70%гав виде бесцветных кристаллов.В ИК спектре имеются полосы поглощения (хлороформный раствор) при 3380гландина А растворяют в 1 мл сухого метиленхлорида, затем к раствору добавляют 12,2 мг триэтиламина и 14,5 мг пиеалоилхлорида, после чего раствор пе-,5 ремещивают при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляют 0,2 мл ди метиламиноэтанола и 0,1 мл пиридина, Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температу ре, после чего ее растворяют в 50 мл этилацетата и промйвают водой. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, состоящей из 5 г силикагеля, и получают при элюировании этилацетатом 27,2 мг 2-диметиламиноэтилового эфира простагландина А с выходом 61%. Получа 1 10 15 1460 и 970 см8С 70,96; Н 10,23; Найдено, %;Й 3,18,П р и м е р 5. 33,4 мг простагландина А растворяют в 1 млсухого метиленхлорида и к раствору добавляют 11,1мг,триэтиламина и 13,2 мл пивалоилхлорида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют к нему 0,2 мл н, децилового, спирта и 0,1 мл пиридина, Смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатнойтемпературе, Затем реакционную смесьразбавляют 50 мл циклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагеля, Спирт элюируют сначала циклогексаном, а затем смесью циклогексана и этилацетата (последовательно при соотношении10; 1 и 8: 1 ), Получают 2 8,0 мг. н, децилового простагландина А с выходомо2594 в виде светло-желтого маслянистоговещества,В ИК-спектре имеются полосы при3415 (гидроксильная группа), 2935,2860, 1735 (эфир), 1710 (кетон), 1590,1460 и 975 см 1.Вычислено, %: С 75,90; Н 10,62,Найдено, %: С 75,72; Н 10,91,Аналогично получают следующие эфиры,приведенные в таблице.Ищорл О 1 ор Ю с Щ р сЧ 11 Яс оао ОЩщо ЩоГ Гчй о ао Щ (- СЯ Ж оо л Ж л оо О 1 ф сО л о О Щ Я оо Оо ИЯ л о; с в ооО оо й сО О) ( я л овож сс 4 О) оо Я ср оо ос 3 л ощ оо сч щ О) л я л оо Щ тф Л сЧл о О с с 0 я л л.й оо Щ Л О щ л оо Ол ооЩ КЛР 3 л 1 оо СОЩ й О о Фо Ю л е О о Г Ю ло Ю с 9 сО лл о О сО К л сО л сЧ .о ол Л сЧ Я л 13. щц аВф фа 8дадае Ф с) Оэ ор) Зщл ъФ 11сО 7 фаЧ г.3 433670 о о Я лЯЖ о СО О л сО о о р- " ,О) ооО Осс 9 лофоо оа Ф л щ л ооФ СОФ лФ оо Ф (О Р) л Э о сч Э а о о о И о ж Э 3 5 Л 3а жв ЭаФ лаа д о 1" м Ю ф д а о ж М о Э а о 34о ж и о 3 С Ед 1 3 а о о, В Мо "о 1 ю. а Ч И оо асОлл л а осОЯл л а о Ф с Г л о о,ао сО сО с о яо оо сОсФ а - а оа д л оооо Ф ФС 0. сО ОсО с 9 лсО СО ю а Г- а с сО СО оФс, аьоор лооФСО ЖоЭйа оо оэ ай 31жа жФаф ло 34 аС 3 б 1 ощ 1 т 1О)о,1 Ю 0 о тОЖо.РФ о тсЧ Ф о оО)10Г Я о Г о О) Я о т 1 10 Я т 1 С 1во1 1сЧ Ж С 1 (О СО Я оо я сО СО т 1 СЯ тоо СЧ Ю (Э 3 ф С тоа 10 Ф с я Ст; т"тоо 3Заказ (фО Изд. М Щр Тираж 506 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам иэобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб 4Предприятие Патент, Москва, Г, Бережковская наб., 24 Предмет изобретения 1, Способ получения простагландиновых эфиров, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что простагландин подвергают взаимодейст вию с третичным амином, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогенидом, образуюшийся при этом смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию . со спиртом или фенолом с последуюшим выделением целевого продукта известным способом.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю шийс я тем, что применяемый в качестве исходного простагландин представляет собой 1 простагландин Е , простагландин Е1 2простагландин У , простагландин А2 О 1или простагландин А5, 2 3. Способ по п. 1, о т л и ч аюшийс я тем, что в качестве третичного амина примейяют триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, триоктиламин или пиридин.104 С.Способ поп, 1 отличающ и й с я тем, что взаимодействию с ангидридом кислоты подвергают спирт или фенол в количестве 1-50 моль на 1 мсаь 15 простаглайдина.1