Способ получения этиленненасыщенных гидроксиацеталей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 801011047 С 07 С 43/303 С С 4 /267 Н 4) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕННЕСЫЦЕННЫХ ГИДРОКСИАЦЕТАЛЕЙ общейрмулы Мяв); где В - лийейный алкил С -С,1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что этиленненасыщенный кетон общей Фо мулы аник Нф 12438260.11670078,670769,ЮМОВ) 2 т указ взаим мвср ра при гидролског 4 Р еМ ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ САНИЕ ИЕНТУ(71) АЕС Сосьете де Ши з Биоложик (Франция)где К им подверга ниихлори лового э1011047 ствии водного раствора соляной кислоты.Согласно этому способу необходимо для получения альдегида витамина5А (ретиналя) иметь в качестве исходного соединения продукт общей формулы (111), в которой и 2. Соединениеобщей формулы (111) получают согласно известному способу 121 из общейформулы (111), в которой п 1.Недостатком известного способаполучения ретиналя является много"стадийность процесса: используя вкачестве исходного продукта Ъ-ионон,15требуется осуществить шестистадийныйсинтез для получения-гидроксиацеталя С 2 о(соединение общей формулы Ч).Цель изобретения - получение новых соединений, являющихся промежуточ.ными для получения, ретиналя, использование которого упрощает способ получения конечного продукта,Поставленная цель достигаетсясогласно способу получения этилен 25ненасыщенных гидроксиацеталей общейФормулы 1 н (е)2(1) бнО авное 1, 2 и " целое число;или 3,.м взаимодействияй формулы Н-СООВл, содержащий 1 и метилкетона об алкилформиата в которой В- атома углероей Формулы0 алк аа,где и имеет вышеуказанные зыачения,с получением-кетоацеталя обий Фор 3мулы фненасы 10 В), з( 1 У) гицные значения, аннным выше,ганометалличеобщей формулетилгидрок где В и и имеюуказДействием о динения продук переводят в Ъ- общей Формулы кого сое где Вс метиного эс послго магкислойИсхполучаформул таль 10 й кетон -ионона логичные 5 деВи форму лы (11 ции т группызовани" идрорисутИзобретение относится к способуполучения. новых этиленненасыщенныхгидроксиацеталей общей формулы где Й - линейный. алкил, содержащий1-4 атема углерода.Известен способ получения веществ,относящихся к семейству каротиноидовобщейформулы г и имеют значения, а указанным выше. Переход соединения общей(Ч) в соединение, общей форм осуществляют путем дегидрат тичного спирта и гидролизом ацеталя с промежуточным обр ем ретроацеталя 1 1). В основном дегидратацию лиз осуществляют в ацетонеде В - линейный алкил Сутем взаимодействия этилого кетона общей формулыО имеет укаэанные значения, магнийхлоридом в среде безво илового эфира при (-25)-(-30 дующим гидролиэом полученноийорганического комплекса в среде.дный этиленненасыщенны т при взаимодействии 3 ацетальальдегидом общей формулы оСн, Ен,де В имеет вышеуказанные значения3Конденсацию осуществляют в присутствии агента анионизации,Агент ионизации представляет собой основной агент, обладающий активностью, достаточной для анионизации ЗР-ионона, В качестве агента анионизации используют гидриды, амидсодержащие соединения, алкоголяты илигидроокиси щелочного металла, в основном натрия, Предпочтительно ис фпользовать метилат натрия, Целесообразно применять 0,05-1,5 моль агентаанионизации на моль использованного-ионона. Процесс обычно ведут в среде растворителя. 1Природа растворителя не влияет наусловия процесса, однако выбранныйрастворитель должен быть инертнымпо отношению к используемым реагентам, предпочтителен менее полярный щрастворитель.Особенный интерес представляюталифатические жидкие растворители,такие как гексан; циклоалифатическиетакие как циклогексан, ароматичес- р,кие, такие как бензол, галогенсодержащие производные, такие как 1,2-дихлорэтан простые эфиры, такиекак диэтиловый, тетрагидрофуран идиоксан; спирты, такие как метанол;нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как диметилформамид илиМ-метилпирролидон В том случае,когда используют гидроокись щелочного металла, можно процесс вести в воде,предпочтительно в смеси вода-органиический растворитель, или в присутствии гидроокиси четвертичного аммония (гидроокиси тетрабутиламмония),В любом случае необходимо энергичноно перемешивать реакционнуе смесь,Обычно используют 3-10 объемов растворителя по отношению к .-ионону.При выбранном растворителе агентионизации выбирает таким образом,чтобы в присутствии -ионона реак 4 бционная смесь приобрела окраску от.коричнево-красной до темно-коричневой,1011 Исходный ацетальальдегид исполь зуют в количестве 1-17 моль на моль использованного-ионона.Значение температуры реакции не является критическим, поэтому возможно осуществлять процесс от -50 С я6 до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от -30 до . +60 фС,017 4Продолжительность реакции может изменяться в достаточно широких пределах и в основном зависит от использованных реагентов. Обычно продолжительность процесса составляет 0,25- Ь ч, что достаточно для достижения хорошего высода этиленненасыщенного кетона.Полученный этиленненасыщеиный кетон может быть выделен известными методами. В основном, реакционную смесь, если это необходимо после охлаждения, выливают в воду, содержащую кислоту, :такую как уксусная кислота, целевой продукт экстрагируют с помощью органического растворителя, например гексана.Полученный загрязненный продукт может быть очищен физическими методами, например молекулярной дистилляцией.Исходный ацетальальдегид получают при взаимодействии в присутствии кислоты Льюиса алкил орто-формиата общей Формулы Н-С(ОН), в которой к имеет значение, аналогичное указанному выше, с 1,3"диеноксисиланом общей Формулыд где к 1 - углеводород или линейный или.разветвленный алкил, содержащий 1-1 атома углерода, циклоалкил, например цикпопентил или циклогексил, Фенил или аралкил, например тензол или -фенилэтил, а и целое число, равное 1, 2 или 3Конденсацию алкил орто-Формиата с диеноксисиланом осуществляют либо в среде органического растворителя, инертного по отношению к использованным реагентам, либо при отсутствии растворителя, В первом случае используют алифатицеские углеводороды (гексан, гептан), циклоалифатические (цик. логексан), ароматические Гбензол), простые эфиры диэтиловый эфир, тетрагидрофуран , галогенсодержащие производные (метиленхлорид, хлороФорм), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил), карбоксамиды (диметилформамид, диметилацетамид), Й"метилпирролидон.Температурапри которой осуществляют реакцию, может изменяться в широких пределах в зависимости от используемых реагентоа, природы и количества катализатора и состав"5 101лять от -40 до +150 цС, предпочтительно 0-100 фС.Оптимальная температура +10+70 фС. Однако можно вести процесси при температуре, значение которой 5выходит из указанного предела. Давление может быть равно, выше или ниже атмосферного давления,В качестве кислоты Льюиса как катализатора используют галогениды бора и их комплексы с простыми эфирамии галогениды переходных металлов(металлы групп 1 вв и 8 группы периодической системы элементов), Наиболее подходящими соединениями являются галогениды цинка и олова, которыев основном и используются. Кроме того, используются также хпорид и бромид цинка, хлориды и бромиды двухвалентного и четырехвалентного олова. 20Количество катализатора, выраженное в числе молей кислоты Льюиса надиеноксигруппу, содержащейся в диеноксисилане, может изменяться в широких пределах. 8 основном достаточно И1.10 05 моль кислоты Льюиса, в частности галогенида цинка или олова,на диенокси группу. Целесообразно,чтобыз это количество составляло1 10 -0,2 моль на диенокси группу, 30Время реакции зависит от выбранных условий и природы реагентов иможет колебаться от нескольких минутдо нескольких часов,Используемые 1,3-диеноксисиланы ззв основном известны и могут быть легко получены взаимодействием моно-,ди- или тригалогеносилана общей формулы (К 1) И 1 (Х)4 н в которой й,1 ии имеют значения, аналогичные ука- . 40занным выше, а Х - галоген (хлор илибром), с альдегидом или со способнымк енолизации А ,-или Я -этиленненасыщенным кетоном в присутствиихлорида и акцептора водородной кис- млоты, согласно известному способу 1 31,Переход этиленненасыщенного гидроксиацеталя общей формулы (1) в ретиналь включающий дегидратацию треЯ тичного спирта и гидролиз ацеталя с получением в качестве промежуточного продукта ретроацеталя, можно осу" ществлять в один или несколько этапов. Известно осуществление дегидратации третичного спирта с помощью15 минеральной кислоты.Гидролиз ацеталя можно осуществлять с помощью водного раствора галогенво 1047 4дородной кислоты в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, в котором обрабатываемое соединение и кислота растворимы (напримерв ацетоне). Переход гидроксиацеталяобщей формулы Д) в ретиналь осуществляют. предпочтительно в ацетоне спомощью водного раствора соляной илибромводородной кислоты,П р и м е р 1, К раствору, содержащему 5,88 г очищенного 894"ного9-/2 6,6 -триметил-циклогексенил - 1, 1-диэтокси-метил,58-нонатриен 7-она(или диэтилового ацеталяС) в 20 мл безводного диэтиловогоэфира, приливают при -30 дС в течение40 мин раствор метилхлоридмагния(полученный из 1,34 г магния) в 17 млбезводного простого эфира. Смесь оставляют реагировать в течение еще15 мину затем реакционную смесь выливают в раствор, содержащий 0,59 гацетата натрия и 3,54 г уксусной кислоты в 47,2 мл воды. После декантирования и сепарации водную фазу экстрагируют 60 мл этилового эфира. Собранные органические фазы промываютв 15 мл воды, а затем двухкратно15 мл водного 34-ного раствора бикарбоната натрия, Таким образом выделяют5,81 г (выход 813) 9-/2,66 -триметил)-циклогексенил/ - 1,1-диэтокси,7-диметил,5,8-нонатриен-олаили диэтилового гидроксиацеталя Со,имеющего следующие характеристики:Уф-спектр;Хмакс 241 нм, Е :531(изопропанол).Диэтиловый ацеталь С 10используемый в качестве исходного продукта,получают следующим образом.оВ суспензию, охлажденную до 0содержащую 2,10 г (38,9 моль) метилата натрия в 150 мл безводного гексана, вводят смесь 30 г (161 ммоль)1,1-диэтокси-метил-пентен-аляи 28,14 г (147 ммоль) Ъ-ионона. Через 30 мин перемешивания при температуре, близкой к ОС реакционнуюсмесь приливают в 300 мл воды, содержащей 2 уксусной кислоты. Водную фазу с рН 4-5 экстрагируют в 300 млгексана. Органический слой промываютв 150 мл водного раствора бикарбонатанатрия, а затем в воде до нейтральной реакции. Органическую. фазу собирают, высушивают на безводном сульфате натрия, после чего концентрируютнасухо при пониженном давлении(12 мм рт,ст,) до достижения постоянного веса. Таким образом получают54,1 г масла оранжевого цвета, которое содержит по результатам количественного анализа, осуществленного путем жидкостной хроматографии при высоком давлении с использованием инертного этанола, 6334 диэтилового ацеталя С и 84 Ъ-ионона,Степень превращения 843, выход по 10отношению к использованному-ионону80 54После очистки, осуществленной жидкостной хроматографией йри высокомдавлении, получают диэтиловый ацеталь С,ъимеющий следующие характеристики:Уф-спектр: ). 30 нм; Е.=683Мо(изопропанол):, 1 смКоличество этоксигрупп (ОС 2 Н)20определенное методом Зейзеля, 3:Расчетное 25.Найденное 23,37.1,1-Диэтокси-метил-пентен-аль получают следующим образом, ЬВ трехгорлую колбу емкостью 250 мл,снабженную мешалкой, холодильникоми выводящей трубкой, вводят в атмосфере аргона 22,2 г этилортоформиата(1,5 1 О моль) в 15 мл безводного1 35ацетонитрила. Смесь нагревают, Кипение устанавливается при 76 С. Через45 мин нагревания смесь охлаждают до5 С и осуществляют дистилляцию, улавОоливая при давлении 20 мм рт,ст, легкие продукты и растворитель, Количественно определяют и идентиФицируютпутем хроматографии паровой Фазы10,9 г триметилсилилоксиэтан в дистил.ляте и уловленных соединениях.45Остаток растворяют в 50 мл диэтилового эфира и нейтрализуют прибавлениемк нему 25 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, Органическую 50фазу декантируют,промывают в 25 млхдистиллированной воды и высушиваютна карбонате калия, После фильтрациии концентрирования насухо ведут количественный анализ и идентифицируют 55путем инфракрасной спектрографии, хроматографии паровой Фазы и магнитноядерного резонанса 19 г 1,1-диэтокси 047 8"3-метил-пентен-аля во Фракции дистиллята между 75-80 фС при давлении 0,3 мм рт,ст. После ректификации1,1-диэтокси-метил-пентен-альпредсталяет собой светло-желтую жидкость, кипящую при 73 С и давлении0,2 мм рт.ст. и имеющую показатель преломления п=1,4602.П р и м е р 2. К раствору", содержащему 17 г 9-(2 ,6,61-триметил-цикло-гексенил(-1 1-диэтокси-метил,5,8-нонатриен-она (или диэтилового ацеталя С 1очищенногопутем молекулярной дистилляции, и содержащего 81 укаэанного соединенияв 55 мл безводного диэтилового эфира приливают при -25 С в течениеоч раствор, содержащий магнийметилхлорид (полученный из 2,58 г магния)в 33 мл безводного диэтилового эфира.Смесь оставляют реагировать еще втечение 15 мин, а затем выливают втечение 1 О мин реакционную смесь враствор, образованный 83 мл воды,8,43 мл концентрированной солянойкислоты (0=119) и 10 мл диэтилового эфира, поддерживая температуру реакции равную ДвС. После декантирования и сепарации органическую Фазу промывают в 30 мл воды, двукратно в 30 мл воды, содержащей 0,85 г бикарбоната натрияа затем в 30 мл воды, содержащей 0,12 г бикарбоната натрия, Эфирсодержащий раствор сушат. над сульфатом натрия, После Фильтра- ции и концентрирования насухо при пониженном давлении и температуре равной 35-40 С получает 17,72 г (выход 88) 9-/2 6 ,6 -триметил-циклогексанил/-11-диэтокси-диметил- -3,5,8-нонатриен -7-аль) или диэтиловый гидроксиацеталь С имеющий слеподующие характери.тики:Уф-спектрф,о 241 нм; Е 530.1 смП р и м е р 3. Раствор, содержащий 2,0 .г диэтилового гидроксиацеталя С вв смеси 48,0 мл ацетона с 253 воды и 0,68 мл воды, содержащей 0,020 г ионола, нагревают до кипения в атмосфере азота. Затем быстро вводят 0,6 мл раствора бромводородной кислоты (полученной из 1 мл водной 482-ной бромводородной кислоты и 47 мл ацетона) . После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 ил воды, После двукратной экстракции 50 мл гексана органическую фазу собирают и промывают в 50 мл водного 5 Ф-ного раство 9 1011047 10ра бикарбоната натрия, а затем До тем 1 мм рт,ст) получают 1,69 г (вынейтральной реакции в 25 мл воды, - ход 873) ретиналя, имеющего следующие после чего сушат над сульфатом натрия. характеристики:,После фильтрации и концентрирования. Уф-спектр:В е 380 нм, Е =853 при пониженном давлении (12, а за- з (изопропанол).1 смСоставитель В.Жестков Редактор А.Лежнина Техред Т.Маточка Корректор Ю.Макаренко Заказ 2513/44 Тираж 4.16 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5