Способ получения физиологически активного гель-полимера

СОЮЭ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 51) С 081 2 08 Р 222/О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делдм изов етений и отнРыт ОПИСАН БРЕТЕНИЯ ОМУ СВИДЕ ТВУ(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ГЕЛЬ-ПОЛИМЕРА,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью продления биологически активного действия фиэиологически активного гель-полимера, сополимер винилэтилового эфира с малеиновым ангид"ридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атропина и малеинового ангидрида1: 10-2:10 в среде ацетона при 5060 С с последующим добавлением в реакционную среду гликоля или ггицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида.-СН - СН - СН - / -СН-СН-СН - СН - СНг - СН-СН - СН где- - ОСН, ОС,Н,;К. - остаток атропина ,К - СН -СН, СН-СН-СН 220б;Сй-С,ОиИзвестен ряд способов получения25Физиологически активных гель-полимеров пролонгированного действия,в которых в качестве пролонгирующейосновы применяются редкосшитыеполимеры, не растворимые, но набухающие в воде. В качестве сшивающихагентов в таких полимерах применяются диизоцианаты, диэфиры акриловой(метакриловой) кислоты и многоатомных спиртов, биополимеры, полиэтиленииины 1, 35Действие атропина пролонгируетсяс помощью полимеров и сополимеровметакрилатов нли винилсульфокислот,сшитых диметакрилатами иногоатомныхспиртов. Физиологически активное 4 Овещество (атропин) инкапсулируетсяв оболочки, изготовленные из названных сополи еров, и по мере набухания в Физиологической жидкости полимеров, высвобождается из них. 45 Недостатком способа является сложность получения нерастворимых матриц, ,которые в дальнейшем необходимо заполнять фиэйологически активным ве О ществом, а также то, что для сшивки полимеров применяются малодоступные и не индеферентные к организму биФункциональные мономеры, не устойчивые при хранении (дяметакрилаты мно гоатомных спиртов, диизоцианаты, полиэтиленимины), а также недостаточФИзобретение относится к областиполучения физиологически активногонерастворимого вещества пролонгнроно длительное действие физиологически активного гель-полимера.Цель изобретения - продление биологически активного действия физиологически активного гель-полимера.Эта цель достигается тем, что сополимер винилэтилового эфира с маленковым ангидридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атронина и малеинового ангидрида 1: 10-2. 10 в среде ацетона при 50- 60 С с последуацим добавлениеи в реакционную среду гликоля или глицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида.Получение нерастворимых набухающих в воде полимерных веществ сводится к следующему: сначала синтезируют сополимер винилэтилового (винилбутилового) эфира с малеиновым ангидридом в абсолютном бензоле. Полученный сополимер растворяют в ацетоне и прибавляют при кипячении и перемешивании раствора сополимера раствор атропина в виде основания в том же растворителе в количестве 0,1 моля на каждое звено малеинового ангидрида. После прибавления раст- вора основания атропина при перемешивании и нагревании прибавляют сшивающий агент - физиологически безвреДные гликолн или полиспирты в количествах О, 1-0,2 моля на каждое звено малеинового ангидрида.Реагирующую смесь нагревают при перемешивании до получения геля, после этого охлаждают, отмывают этиловым эфиром и сушат в вакуум-сушильном шкаФу.Схема реакции:671305ты в 100 мл бензола. Реакцию ведут вв колбе с эффективным обратным холодильником. Через 10-20 мин начинает выпадать бесцветный порошок,Реакция заканчивается за 2,5-3 ч.Порошок отфильтровывают, дваждыпромывают этиловым эфиром, сушатвначале на воздухе, а затем в вакуум-сушильном пкафу при температуре60-70 С. Выход около 60 г (75%). 10Найдено кислотное число 645, 640,Вычислено кислотное число дляэлементного звена 1:1 - 658,Аналогично получают сополимервинилбутилового эфира с малеиновымангидридом.Получение гель-lолимера, содержащего атропин. 10 г полученного сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид растворяют в ацетоне , 20в трехгорлом реакторе на 100 мл,снабженном обратным холодильником,мешалкой и капельной воронкой, изкоторой при перемешивании по каплямприбавляют раствор из 3,5 г основания атропина в 20 мл ацетона, После прибавления всего раствора атропина прибавляют 2,5 г свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона.Перемешивание и нагревание продолжают до образования геля. Гелеобразный осадок переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешиваютпалочкой до получения белого аморфного порошка. Порошок отфильтровывают, промывают 2-3 раза этиловым эфиром и сушат в вакуум-сушильном шкафуопри температуре 60-70 С. Выход 15 г., Найдено,%; Й 0,65;0,71.Вычислено,% Й для сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид::атропин:этиленгликоль 10;1:1 - 0,61.В соответствии с этими данными,в полученном сополимере около 25%основания атропина, 45Аналогично получают гель-полимер,содержащий в качестве сшивающегоагента глицерин, вместо 2,5 г этиленгликоля берут 3 г глицерина, растворяют в 30 мл свежеперегнанногоацетона в трехгорлой колбе на100 мл, снабженной обратным холодильником,П р и м е р 2. 10 г сополимеравинилэтиловый эфир-малеиновый ангид рид растворяют в 30 мл свежеперег.-.энного ацетона в трехгорлом реакторе ня 100 мл, снабженном обратным б1холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 1,7 г (О,1 моля на звено сополимера винилэткловый эфир-малеиновый ангидрид) основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавле ние раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани, в которуюф погружен реактор, при 50После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 г (0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид) свежеперегианного этиленгликоля в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образования геля, Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют труды, а затем сушат вначале на воздухе (чч) а после - в вакуум-сушильУо ном шкафу при температуре 60 С. Выход 15 г,Найдено,%: И 0,68; 0,75.Вычислено,% Й для сополимера винилэтиловый эфир-малеинат атропинамалеинат этиленгликоля 1:О, 1:0,7 0,58.В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 10% основания атропина.П р и м е р 3. 10 г сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ан" гидрид растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацеточа в трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 3,5 г (0,1 моля на звено сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид). основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавление раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани,ь в которую погружена колба, при 60 С.После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 г (0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловый эФир - малеиновый ангидрид) свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образоваСоставительТехред Т,Дубинчак Корректор Н,Король Редактор С.Титова Заказ 1673/2Тираж 475 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССРФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 7 6ния геля. Полученный гель переносятв стакан, прибавляют этиловый эфири перемешивают стеклянной палочкойдо получения белого аморфного порошка, Промывку порошка повторяюттрижды, а затем сушат вначале навоздухе (4-5 ч), а после - в вакуум-сушильной шкафу при температуре60 С. Выход 16 г.Найдено,З: Й 0,60, 0,68.Вычислено,7 5 для сополимера винилэтиповый эфир - малеинат атропина - малеинат этиленгликоля1:0,2:0,7 - 0,89.В соответствчи с этими данными,в полученном сополимере около 207основания атропииа,П р и м е р 4. 10 г сополимеравинилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацетона в трехгорлой колбена 100 мл снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 3,5 г (0,2 моля назвено сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид) в 20 мл ацето, на основания атропина, Прибавлениераствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагре 71305 8вании водяной бани, в которую погружена колба, при 60 С.После прибавления всего раствораатропии в реакционную смесь прибавляют 3 г свежеиерегнанного глицерина(0,6 моля на каждое звено сополюкера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид) в 10 мл ацетона, Реакцию ведут при перемешивании и нагреваниидо образования геля. Полученныйгель переносят в стакан, прибавляютэтиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белогоаморфного порошка. Промывку порошкаповторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а после "в вакуум-сушильном шкафу при темпер атур е 60 С . Выход 1 5 г .Найдено,7: Й 0,95; 1,15.Вычислено,7 М для сополимера винилэтиловый эфир-малеинат атропина -малеинат глицерина 1:0,2:0,6 - 1,0.В соответствии с этими данными,в полученном сополимере около 207 2 основания атропина. Таким образом, изобретение позволяет получать новый физиологически активный гель-полимер, с длительным биологически активным действием.