1, 1, 1, 3-тетрафтор-3, 3-дихлорпропан, проявляющий наркотическую активность и способ его получения

ОПИСАНИЕ, ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл.2 С 07 С 19/08 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(54) 1,1,1,3-ТЕТРАФТОР-З,З-ДИХЛОРПРОПАН,ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НАРКОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ,И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1 2Изобретение относится к новому химическому соединению класса фторхлорсодержащих углеводородов пропанового ряда - к 1,1,1,3-тетрафтор- -З,З-дихлорпропану и не известному ранее способу его получения.1,1,1,3-Тетрафтор-З,З-дихлорпропан обладает высокой наркотической активностью и может быть использован в медицине как ингаляционный анестетик,Ближайщий его аналог в 11,3,3- -тетрафтор,2-дихлорпропан, который получают Фотохимическим хлорированием 1,1,3,3 ;тетрафторпропана (11, 15Основным недостатком этого спосо- ба является сложность технологии процесса, что позволяет вести его только в лабораторных условиях.При сравнении токсических свойств 20 1,1.,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропана и 1,1,3,3-тетрафтор,2-дихлорпропа" на видно, что первое соединение имеет более низкую токсичность, чем второе. Так, Ьсо для предлагаемого соединения составляет 3,6 об.% при экспозиции в течение 30 мин, в то время как его аналог вызывает гибель 50 подопытных животных уже в первые 5 мин при 2,78 об.З. Цель изобретения - получение химического соединения, обладающего наркотической активностью, малой токсичностью и не оказывающего побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему и Функциональное состояние печени при использовании его,в качестве ингаляционного анестетика, иэ доступного сырья методом, пригодным для технологического оформления,Предлагается Фторхлорсодержащеесоединение ряда пропана - 1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропан ФормулыСГ - Сн - СГС 1,проявляющий наркотическую активность.1,1,1,3-Тетрафтор-З,З-дихлорпропан по предлагаемому способу получают хлорированием 1,1,1-трифтор-З-хлорпропана при температуре, постепенно повыщающейся от 10-15 до 45-50 ОС,при облучении лампой. накаливания споследующим Фторированием полученноГо1,1,1-трифтор-З,З,З-трихлорпропанадействием трехфтористой сурьмы в при"сутствии пятихлористой сурьмы при60-100 С и молярном соотнощении межоду трехфтористой сурьмой и 1,1,1-трифтор-З,З,З-трихлорпропаном, пятихюористой сурьмой и трехфтористой,8 73 сурьмой 0,4-1:1 и 0,03-0,3:1 соответственно.1,1,1,3-Тетрафтор-З,З-дихлорпропан представляет собой бесцветнуипрозрачнуи жилкость с не резко выраженным специфическим запахом,мол.вес185,т.кип.б 4 С,удельный вес 1,51 г/см,упругость пара при 20 С 215,4 ммрт.ст. Хорошо смешивается со спиртом, эФиром, маслами. Предлагаемоесоединение не горит, не образуетвзрывоопасных смесей с воздухом, химически инертно, не разлагается поддействием света, кислорода воздуха,при нагревании до 300 С,не гидролизуется водой даже при температуре кипения. Благодаря высокой химическойстойкости соединение согласно изобретении сохраняется длительное время без добавления стабилизатора(вотличие от Фторотана) 2.Проведенные токсикологические исследования и расчеты показали, что1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропанимеет относительно невысокую токсичность 1 Со = 175,0 мг/л. Это соединение обладает высокой наркотическойактивностью (средненаркотическая концентрация ЕС, 0,88 об.), а широтанаркотизирующего действия (терапевтический индекс) на 30 больше, чем уизвестного наркотического средстваФторотана. Коэффициент воэможностиингаляционного отравления у предлагаемого соединения в 2,8 раза Ъиже,чем у фторотана, поэтому оно менееопасно для лиц, находящихся в операционной,Клиническая картина наркотического действия 1,1,1,3-тетрафтор,3 Чистый продукт выделяют ректификацией. Фторирование проводят в стеклянной колбе емкостью 1,5 л, снабженной мешалкой и обратным воздушным холодильникомВ колбу загружают 177,5 г трехфтористой сурьмы,добавляют. 15.,5 г пяти- хлористой сурьмы и 500 г 1,1,1-трифтор,3,3-трихлорпропана. Смесь нагревают при постоянном перемешивании 60 до 60"80 С и эту температуру поддерживают в течение, всего опыта. Продукты Фторирования через воздушный холодильник отгоняют в два последовательно соединенных приемника, пер-лихлорпропана для белых крыс и мышей характеризуется быстрым периодом(1,5-2 мин) вхождения в наркоз безвидимого периода возбуждения и быстрым пробуждением с восстановлениемисходного состояния после прекращения полачи анестетика. При изучениихарактера воздействия на сердечнососудистуи систему установлено, чтопредлагаемое соедйнение в концентрациях, применяемых для вводного наркоза (2,5-3,0 об.), не оказываетсущественного влияния на уровень артериального давления и. электрокардиограмму подопытных животных, Его действие на ультраструктуру печеночныхклеток белых мышей незначительно,П р и м е р 1. В стеклянный барботер емкостью 2,5 л загружают 1200 г1,1,1-трифтор-З-хлорпропана, затемдобавляют 50 мл дистиллированной воды в качестве катализатора и начинают подачу газообразного хлора. Скорость подачи хлора регулируют такимобразом, чтобы не было проскока егона выходе из барботера. Реакционнуюзону освещают лампой накаливания мощностью 300 Вт. Температуру в барботере постепенно повышают от 10-15(в начале синтеза) до 45-50 С (в конце)Образующийся хлористый водородотводят с верха барботера и нейтрализуют раствором целочи. По окончании хлорирования реакционнуи смесьпромывают 5-ным раствором щелочии высушивают над прокаленным хлористым кальцием. Всего пропускают 1352 гхлора, Получаит 1810 г 1,1,1-трифтор 3,3,3-трихлорпропана сырца (см.состав в табл. 1),вый из которых охлаждается до ОС, второй - до -70 С, По окончании отгонки реакционнуи смесь, собранную в приемниках, промывают соляной кислотой (1:4)ф, затем 5-ным раствором щелочи и высушивают над прокаленным хлористым кальцием.Получают 435 г сырца, : 1,1,1- -трифтор-З,З,З-трихлорпропан 1,71 1,1,1,3-тетрафтор"33-лихлорпропан 93,5; 1,1,1,3,3-пентафтор-З-хлорпропан 4,8. Целевой продукт выделяют из смеси ректификацией, Лополнительные данные стадии Фторирования приведены в табл, 2.601912 О Таблица 3 Изучаемоесоединение 1,1,1,3-Тетрафтор-З,З-дихлорпропан 152,5 175(165-185,5) 192,0 12,8 65,0 83(66,4-103,7) 106)0 37 рО фторотан Изучаемое соединени 1,1,1,3-Тетра фтор-З,З-ди- хлорпропан,71-1,11) 2,84(2,3-3,торотаы о Для обоснования возможности применения 1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропана в качестве ингаляционного анестетика изучены, его наркотические свойства.Наркотическую активность и токсичность предлагаемого соелинения изучают в острых экспериментах длительностью 30 и 120 мин на белых мышах и крысах при статической и динамичес" кой затравке в специальных камерах емкостью 30 и 100 л по общепринятым Сравнение наркотизирующей активности, токсичности и терапевтического индекса соединения согласно изобП р и м е р 2. Изучено влияние 1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропана на артериальное давление (АД) и влек трокардиограмму (ЭКГ) белых крыс. АД измеряют ртутным манометром на левой сонной артерии, ЭКГ регистрируют на чернильно-пишущем электрокардиограФе (модель 061) в трех стандартных отведениях, Животных готовят к эксперименту под легким гексеналовым наркозом. Изучаемые показатели регистри" руют через каждые 10 мин, Исходный уровень кровяного давления в опытах 120-125 мм рт.ст. В период .введения животногов состояние наркоза давле; ние практическине изменяется, через 10 мин оно равно 115 мм рт. ст. и через 30-45 мин - то же. К концу эксперимента АД снижается до 105 мм рт.ст. Дальнейшее понижение АД (ниже 100 мм рт.ст,) не наблюдается. В то же время при воздействии .Фторотана А уже через 10 мин снижается до 88,в фармакологии и токсикологии методам. Критериями при сравнительной оценке служат, величины средненаркотических (ЕСо) и среднесмертельных (СЬконцентраций, терапевтический индекс.и коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) .Сравнение токсичности 1,1,1,3- -тетрафтор-З,З-дихлорпропана и Фторотана в острых опытах при ингаляционной затравке в течение 2 ч дано в табл. 3. ретению и фторотана при ингаляционном воздействии в течении 30 мин дано в табл4,Таблица 4 через 30 мин до 70 и в конце опыта 5 равно 60 мм рт,ст, Наркоз 1,1,1,3 тетрафтор-З,З-дихлорпропаном сопровождается.умеренно выраженной бради- .кардией. Нарушение ритма и другиепобочные явления изучаемого соединения на ЭКГ не выявлены. Прекращение ивдачи анестетика приводит к быстрому-З,З-дихлорпропан оказывает значительно меньшее токсическое влияние на пе"чень, чем Фторотан. В оцытах на белых мышах изучено действие предлагаемого соединения на структуру и Функцию печеночных клеток. После однократного ингаляционного воздействия1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропана вконцентрации 2,5-3,0 об% животныебыли забиты декапитацией через 1, 4, 65 2.4 ч, 3 и 6 суток. В качестве основ10 601912 Формула изобретения Составитель Н,Гоэалова Редактор Л,Письман Техред С.Мигай Корректор В.СиницкаяЗаказ 2766/68 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д.4/5Филиал ППП 1 Патент 1, г,ужгород, ул,Проектная,4 ных методов исследования используютэлектронную микроскопию и гистоавторадиографию (введение меченой аминокислоты - Я -метионина), Полученные95данные сравнивают с результатами воздействия на печеночную паренхиму известного анестетика - фторотана, 5проведенного в аналогичных условиях.В первые 4 ч после ингаляции Фторотана в печени подопытных животныхнаряду с гепатоцитами, имеющими нормальную ультраструктуру, имеется значительное число клеток с выраженнойредукцией гранулярной цитоплаэматической сети (ответственной эа синтезэкспортного белка) и деформацией митохондрий, Уменьшается число зеренгликогена. Через 24 ч от начала опы"га определяют гибнущие гипатоциты.На автографах в цитоплазме неповрежценных печеночных клеток выявленоувеличение включения Я -метионина,что расценивают как компенсаторнуюреакцию в ответ на повреждение. Кпервым суткам (в момент наиболее выраженной деструкции) количество радиоактивной аминокислоты в гепатоцитах снижается по сравнению с печеньюИнтактных животных, В последующиесроки (3-6 сутки) отмечается норма-лизация ультраструктуры печеночныхклеток, однако уровень белкового обмена не возвращается к контрольному 30уровню вплоть до конца опыта,По сравнению с Фторотаном ингаляция 1,1,1,3-тетрафтор-З,З-дихлорпропана вызывает значительно меньшиенарушения ультраструктуры гепатоцитов, Редукция гранулярной цитоплазматической сети и повреждение митохондрий выявлены в немногих печеночных клетках и менее выражены, чем прифторотане, Как правило, в таких клетках сохраняется гликоген, В первыесутки гепатоциты с необратимыми повреждениями клеточных органелл не выявлены, В дальнейшем (3-6 сутки) раэвиваются репаративные процессы, которые приводгт к восстановлению субмикроскопической организации печеночных клеток. При авторадиографическом изучении белкового обмена в течение всех сроков опыта количество треков меченого предшественника над цито- плазмой гепатоцитов не отличается от контрольных значений.Следовательно 1,1,1,3-тетрафтор- -З,З-дихлорпропан оказывает по сравнению с фторотаном слабо выраженное действие на ультраструктуру печеночных клеток белых мышей. Наблюдаемые изменения клеточных органелл (грануляряой цитоплаэматической сети и митохондрий) обратимы и не оказывают заметного воздействия на уровень белкового обмена печеночной ткани,1. 1,1 1,3-Тетрафтор-З,З-дихлорпропан ФормулыСГэ - СН- СРС 12,проявляющий наркотическую активность.2. Способ получения соединения поп. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что 1,1,1-трифтор-З-хлорпропан хлорируют при температуре, постепенноповышающейся от 10-15 до 45-50 С,при облучении лампой накаливания споследующим Фторированием полученного 1,1,1-трифтор-З,З,З-трихлорпропана действием трехфтористой сурьмыв присутствии пятихлористой сурьмыпри 60-1006 С и молярном соотношениимежду трехфтористой сурьмой и 1,1,1-трифтор-З,З,З-трихлорпропаном, пятихлористой сурьмой и трехфтористойсурьмой 0,4-1;1 и 0,03-0,3:1 соответственно.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе1. Патент США 9 3444249, кл. 260653, 13.05.69.;2, Машковский М.Д. Лекарственныесредства. М., 1964.