Спсоб получения 1-аминометил2, 2 диарилциклопропанкарбоксамидов

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ М.;:.Юйтенно-: .ФиливЮР т Ф,)1) М. Гос 1/дарственный комитеСовета Министров СССРяо делам изобретенийи открытий бликовано 15.10.75. Бюллетень38 53) УДК 547.298.1.07(088.8 Дата опубликования описания 18.08,76 2) Автор изобретенг 11 нострацец Жан-Клод Коньякый гещий вющиеСпампцо способу получео 1-аминометплса мидов, котов фармацевтичегероцпкл, содержаторой гетсроатом ценными свойствособ заключается нптрил общей фо ержабл адащип 1 ли це содилп цх соли, оами.в том, что этил)мулы 11 ювыи лучения произприсоединения зосоединений к получение амидов 1 Оизом соответствуюприемов в пре;.- овые 1-аминомербоксамиды обе зца парил в кот ченпя дпаз Сг 1, М(1 КСОН,обой во га 25 вкв с выше значсцпс, го растворптецл хлорофорпослсдпсго с ЗУ 1 ОЦСГОС Спев ые цлкил, зятые членразличинизшийвместе вс ними а1 яти-сем од,и йцымнный 11 зобретснпе относится кппя новых амидов, а пмеьп-2,2-дпарп.цпклопрогапкарборые могут найти применениеской промышленности.Известен общий способ поводцых циклопропана путедиазометана или других дизамещенным этиленам.Также общеизвестнокарбоновых кислот гидролщих нитрилов.На основе общеизвестныхлагаемом способе получаюттил,2-диарилциклопропапкащей формулы 1 в которой К представляет логен или низший алкил;Й и К, - одинаковые представляют собой водор арил или аралкил; или Я образуют вместе со связа 1 замещенный или незамеще)ой Я и Ео п)1 с 101 Указипые вь 111подвергают взацмодествпо с д1 етаном общей формулы 111 оторой К имеет указацнос реде инертного органцческо я. преимущественно гептана а, прп тл 1 пср;туре кипени оследующцм гидролизом обр иненпя общей формулы 17в которой К, К, и Ка имеют указанные выше зиачсиия) с помощью концентрированной соляной кислоты и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными прие. мами.В формулах 1 - 17 галоген представляет собой фтор, хлор, или бром, йод, преимущественно фтор, хлор или бром,Низшая алкильная группа представляет сооой линейную или разветвленную углеводородпую цепь, содержащую 1 - 5 атомов углерода, преимущественной аралкильной группой является бепзильная группа.Х-Гетероциклические группы КК,Ка могут содержать второй гетероатом, например О) ) Я и г; они могут быть замещены низшими алкильными или алкоксильными группами.В качестве примера могут быть названы: пирролидиновая, морфолиновая, тиоморфолиновая, 3,5-диметилморфолиновая, пиперидиновая, 4-метилпиперидиновая, пиперазиновая, 4-метилпиперазиновая, 4+оксиэтилпиперазииовая и азепииовая группы.Соли целевых соединений общей формулы 1 получают известными приемами, например взаимодействием их с органической или минеральной кислотой, например соляной, серной, фосфорной, щавелевой, янтарной, метансульфоновой, циклогексилсульфамидной, муравьиной, аспарагииовой, глютампновой, Х-ацетиласпарагиновой, К-ацетилглютаминовой, аскорбиновой, малеиновой, яблочной, фумаровой, молочной, оеизойной или коричной кислотой.Из аммонийных солей получают преимущественно йодметилат.Гидролиз соединения общей формулы 1 Ъ проводят в течение 15 ч при 50 С при взаимодействии 0,2 моль нитрила ГЧ с 200 мл концентрированной соляной кислоты. Гидролиз можно проводить как с нитрилом общей формулы 1 Ъ, так и с его солью, например хлоргидратом или малеатом.Целевой амид общей формулы 1 затем вывыделяют известными приемами: подщелачиванием едким натром, экстракцией хлороформом, сушкой над сульфатом магния, удалением растворителя и перекристаллизацией.Промежуточные продукты общей формулы 1 Ч и их соли, например хлоргидраты или малеаты, также являются новыми соединениями.Исходные аминонитрилы общей формулы 11 могут быть получены по реакции Манниха из ииаиуксусиой кислоты и соответствующего амина НЩКа с использованием диоксана в качестве растворителя.Примеры 1 - 3 относятся к получению ами мула П; 1 К Фор Ка я 0 Н 5 К 0,5 моль циануксусной кислоты в 150 млполучению О диоксана прибавляют при 0 С 0,5 моль К-метилпиперазина, поддерживая температуруоколо 0 С, Затем прибавляют 1 моль формальдегида в виде 30%-ного водного раствора.По истечении теплового эффекта смесь остав 15 ляют при перемешивании до окончания выделения газа, содержащего углерод (2 ч) .Затем прибавляют 200 мл воды, экстрагируютэфиром, сушат сульфатом магния, отгоняютэфир в вакууме и перегоняют.20 Выход 81%; т. кип. 120 - 123 С/11 мм рт. ст.Найдено, %: Х 25,47.Вычислено, %: Х 25,4.П р и м е р 2. 2-Азепинометилакрилонитрил.Формула 11; ККДа-азепино.25 Работают по методике примера 1, заменивХ-метилпиперазин азепином (0,5 моль).Выход 83%; т. кип. 115 - 120 С/15 мм рт, стНайдено, %: Х 16,96.Вычислено, %: М 17,08,З 0 Пример 3. 2- (К-Метилбензиламинометил) -акрилонитрил.Формула 11; ХК 1 Ка - К (СН:) СНаС 6 Н.Работают по методике примера 1, заме.цив М-метилпиперазин на И-метилбензиламин,35 В ыход 79%; т. кип, 110 - 115 С/0,1 ммрт. ст.Найдено, %: И 15,09.Вычислено, %: К 15,05.Примеры 4 - 13 относятся к40 иитрилов общей формулы ГЧ.П р и ме р 4, 1-Диметиламинометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил. Формула 1 Ч;К - Н, ИККа - К (СНз)аК 0,4 моль дифенилдиазометана 111 в45 250 мл гептана прибавляют 0,4 моль 2-диме.тиламинометилакрилонитрила 11, затем кипятят с обратным холодильником до обесцвечивания ( 6 ч), Выпаривают гептан экстрагируют петролейным эфиром, продукт кристал 50 лизуют, фильтруют, промывают пентаном исушат.Выход 76%; т. пл. 98 С.Найдено, % М 10,19.Вычислено, %: К 10,01.55 П р и м е р 5. 1-Диэтиламинометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил.Формула 1 Ч; К - Н, ХККа - У (СаНь) аРаботают, как указано в примере 4, но заменив 2-диметиламинометилакрилонитрил на50 2-диэтиламинометилакрилонитрил (0,4 моль).Приготовление хлоргидрата (солянокислойсоли), Остаток после выпаривания гептанаэкстрагируют 200 мл диэтилового эфира, затем подкисляют, добавляя эфирный раствор65 соляной кислоты до рН 1. Продукт кристал488402 62-днметилдминометилдкрплонптрпл на 2- (1- -мстплпп;гердзинометнл 1 -дкрплонитрнл (0,4мо,гь), полученный согласно 11 рнмеру 1. 11 осле выпаривания гептана остаток крнсталлизу 5 ют из смеси эфир: петролейный эфир (70: 30),Выод 69 О; т. пл. 118 С,Найдено, %: Х 12,68.Вычислено, %: ; 12,70.П р ц м е р 11. 1-Лзсш пометил,2-дифенилцпклопропапкарбонптрнл.Формула 1, К - Н, К,К.азепнно.Работают по методике примера 4, заменив2-диметиламинометнлд крплонптрпл Fа 2-азепннометилакрилонитрил (0,4 моль), получен 15 ный согласно пример 2. Остаток ослепаривания гептана кристдллпзуют из смесинзопропилацетата и пентанд (70: 30).Выход 6%; т. Fл. 114"С.Найдено, %. Х 8,57,20 Вычислено, %: К 8,48.П р и м е р 12. 1-Днметплдмнпомстил,2-ди-гг-толгглцпклопропанкарбонитрил.Работают по методике примера 4, с тойразницей, что вводят в реакцию 0,4 моль ди-гг 25 -толилдиазометана в 250 мл лороформа с0,4 моль 2-диметиламинометилакрилонптрилд.После выпаривания хлороформа остаток экстрагируют 250 мл пентана, продукт кристаллизуют, фильтруют, промывают пентаном и су 30 шат.Выход 65%; т. пл. 97 С.Найдено, %: М 9,13.Вычислено, %: 11 9,2,П р и м е р 13. 1-Пиперидиномстил,2-дп-нЗ 5 -хлорфенилциклопропанкароонитрил.Формула 11, К - Н, ХКгК; -40 00 Работают по методике примера 4, заменив 65 5лизуют, фильтруют, промывают эфиром и сушат, Затем перекристаллизовывают из изопропанола,Выход 75%; т. пл. 220 С,Найдено, %: М 8,3.Вычислено, %:8,22.П р и м е р 6, 1-Пирролидонометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил. Формула 1 Р;К - Н, МКгК - пирролидоно.Работают по методике примера 4, но заменив 2-диметиламинометилакрилонитрил на 2-пирролидинометилакрилонитрил (0,4 моль).Приготовление малеата. Остаток после выпаривания гептана экстрагируют 0,4 моль малеиновой кислоты в 250 мл этанола, затемприбавляют 250 мл эфира, продукт осаждается, его фильтру ют, промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола.Выход 71%; т. пл, 13 С.Найдено, %: М 6,63,Вычислено, %: И 6,70,П р и м е р 7, 1-Пиперидинометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил.Формула 17; К - Н,11 К 1 К - пиперидино,Работают по методике примера 4, заменив2-диметиламинометилакрилонитрил на 2-пиперидинометилакрилонитрил (0,4 моль).Выход 70%; т. пл. 12 ГС.Найдено, %: К 8,70,Вычислено, %: Х 8,85,П р и м е р 8. 1-Морфолинометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил.Формула 1 У; К - Н, МК,К - морфолино.Работают по методике примера 4, заменив 2-диметиламинометилакрилонитрил на 2-морфолинометилакрилонитрил (0,4 моль).После выпаривания гептана остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (70: 30).Выход 69%; т. пл. 144 С.Найдено, %: Х 8,83.Вычислено, %: Х 8,79.П р и м е р 9. 1- (-метилбензиламинометил) -2-,2-дифенилциклопропанкарбонитрил.Формула 1 Ч; К - Н,КгКаХ (СН,) СНСбНь.Работают по методике примера 4, заменив 2-диметиламинометилакрилонитрил на 2(Х - метилбензиламинометил) акрилонитрил(0,4 моль), полученный согласно примеру 3.После обесцвечивания продукт кристаллизуют из реакционной смеси на холоду, фильтруют и перекристаллизовывают из метилэтилкетона.Выход 70%; т. пл. 168 С.Найдено %: Х 7,87.Вычислено, %: М 7,95.П р и м е р 10. 1- (Х-метилпиперазинометил) -2,3-дифенилциклопропанкарбонитрил.Формула 1 Ч; К - Н; МКгК -Работают по методике примера 4 с тем отличием, что вводят в реакцию 0,4 моль ди-гг-хлорфенилдиазометана в 250 мл хлороформа с 0,4 моль 2-пиперндипомстнлдкрнлоннтрнлд.Получение хлоргпдрдтд (солянокислой со ли). После выпаривания хлороформа остаток экстрагируют 200 мл этанола, добавляют эфирный раствор соляной кислоты до рН 1, потом 200 мл эфира, продукт крпстдллизуют, фильтруют, промывают эфиром и ггерскрпс таллизовывают пз спирта (95, -ггого 1 Вьг ход 63%; т. пл. 245 С.Найдено, %: Х 7,00.Вычислено, %: Х 6,85.П р и м е р 14. 1-Диметпламнномстггл,2- -дифенилциклопропанкарбоксамид форму,гьг 1; К = Н ХКгК - Х (СНз),.Нагревают в течение 15 ч при 50"С смесь 0,2 моль нитрила 11, приготовленного согласно примеру 4, и 200 мл концентрированной соляной кислоты (сУ = 1,18). Подщелачнвагот едким натром, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и отгоняют хлороформ в вакууме. Кристаллнзуют остаток пз, , . 151 155 С11 айдепо, о, , 9,42.Вычислено, Ь: Ц 9,51.П р и м е р 15, 1-Диэтиламинометил,2-д 11 фепилциклорона нкярбоксамид формулы 1;1( = Н 1 К 1 К 2(1-фгН 5)2Работают по методике примера 14, но заменив 1-димстиляминометил,2-дифенилциклопропапкарбонитрил на хлоргидрат продукта примера 5 (0,2 моль).11 олу чение метансульфоната. После выпаривания хлороформа экстрагируют остатоксмесью эфира и петролейного эфира. Продукткристаллизуют, фильтруют, сушат. Кристаллыэкстрагируют 100 мл изопропапола, затемприбавляют 0,2 моль метянсульфокислоты в200 мл эфира, тщательно растирают, продукткристаллизуют, фильтруют и перекристаллизовывают из смеси изопропянол; эфир (70;30) .Выход 31"о; т. пл, 208 С,Найдено, 7 о. Х 6,63.Вычислено, эо. Х 6,70.Приготовление йодметилата. Зкстрагируют0,1 моль метансульфоната, полученного ранее,110 мл 1 н. раствора ХаОН. Экстрагируютхлороформом, сушат над сульфатом магния иотгоняют растворитель в вакууме. Остатокэкстрагируют 150 мл ацетона, к этому раствору прибавляют 0,1 моль йодметила и оставляют на 3 ч. Фильтруют, промывают ацетоном и сушат.Выход 92%; т. пл. 260" С,Найдено, Ъ: М 6,10.Вычислено, 7 о. М 6,04,Таким же образом полу чают хлоргидратпродукта примера 15.П р и м е р 16. 1-Ппрролидипометил,2-ди.фенилциклопропакарбоксамид, Формула 1;К = Н, 11 К 1 К 2 - пирролпдипо.Работают по методике примера 14, заменив 1-диметиламинометил,2-дифепилциклопропанкарбонитрил па малеат 1-пирролидопометил - 2,2 - дифенилциклопропанкярбонитрил(0,2 моль), олученпый согласно примеру 6.11 осле выпаривания хлороформа экстрагируюто" г ггок смесью хлороформ: петролейныйэфир (65; 35),Выход 37,о; т, л. 182 С.11 айде 1 ю, : Х 8,87.Вычислено, Ъ;8,5,П р и м е р 17. 1-Пиперидинометил,2-дифеппл циклоп 1 эоюнкярбоксампд. О Формул;1 1; К - 1-1 ХК 1 Кг Работают по методике примера 14, заме. пив 1-диметиламинометил,2-дифенилцикло. пропанкарбопитрил на 1-пиперидинометил,2.-дифенилциклопропанкарбонитрил (0,2 моль), полученный согласно примеру 7. После выпа 1 эив 21 пи 51 хлороф 01 эма экст 1 эяги 1 эуют эфи 1 эом продукт кристаллизуют, фильтруют, потом пе. 811 ск 1 пс: я.1 пиовыьа 1 оэ п смеси хлороформ: 1 ст 1 эолсйпый эфир (65: 35).Выход 44.; т, 11 л, 215 С.Найдено, 1 о, Х 8,40.Вычислено, 7 о. Х 8,37.П р и м е р 18, 1-Морфолинометил,2-дифенилциклопропанкарбоксамид, Формула ;1 о К - Н, К 1 К 2 - Я 0.lРаоотяют по методике 1 эиме 1 эя 14, заменив 1-диметилампометпл,2-дифепилциклоропанкарбонптрил пя 1-морфолинометил,2-д 51 фенплциклоп 1 эопяпка)эоонит 1 эи,1 (0,2 моль)полученный согляспо методике примера 8.После выпаривания хлороформа экстрагируютостаток эфиром, продукт осаждают, фильтру 1 от и перекристяллизовывают пз смеси хлороформ: петролейшяй эфир (70: 30).Выход 57,"о; т. пл. 216 СНайдено, "о: Х 8,21.Бычисле 1 ю, Ъ:8,33.11 р и м е р 19. 1- (Х-метилбензиламиноэ 1 е.тил) -2,2-дифенилциклопропанкарбоксамид.Формула 1; К = Н, ХКК 2 = И (СНз)СНгСНь,Работают по методике примера 14, заме 30пив 1-диметиламинометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил на 1- (Х-метилбензиламинометил) - 2,2-дифенилциклопропанкарбонитрил (0,2 моль), полученный согласно примеру 9. После выпаривания хлороформа остаток перекристаллизовывают из этилацетата,Выход 49 Оо; т. пл. 160 С.Найдено, о: Д 7,49.Вычислено, %: Х 7,56.П р и м е р 20. 1- (Х-Метилпиперазинометил) -2,2-дифенилциклопанкярбоксамид.Формула 1; К . Н, .К 1 К 2 М( Х-(Н/г545Работают по методике примера 14, заменив 1-диметилаь 1 ипометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрил па 1- ф-метилпиперазинометил) - 2,2 - дифенилциклопропанкарбонитзо рил (0,2 моль), полученный согласно примеру10. После выпаривания хлороформа остатокэкстрагируют эфиром, продукт кристаллизуют, фильтруют и перекристаллизовывают изэтанола,Выход 38%; т. пл. 226 С.Найдено, %: 1 ч 12,17.Вычислено, Ъ: 1 ч 12,01.П р и м е р 21. 1-Лзепинометил,2-дифе.нилциклопропанкарбоксамид.Формула 1, К - Н, ХК 1 К 2 - азепино.Работают, как указано в примере 14, за.менпв 1-диметилампнометил,2-дифенилциклопропанкарбонитрила на 1-азепинометил,2-дпфенилциклопропанкарбонитрнл (0,2 моль),полученный согласно примеру 11. После выпа488402 10 ривания хлороформа остаток экстрагируют эфиром; продукт кристаллизуют, фильтруют, перекристаллизовывают из смеси хлороформ: : петролейный эфир (60: 40).Выход 39%; т. пл. 146 С.Найдено, %: Х 7,98.Вычислено, %: 8,05,1 РВРг собой водород, гаП р и м е р 22, 1-Диметилами -ди-и-толилциклопропанкарбоксам ла 1; й -- СНз МЯ,К, - .(СНз) гометилтд. Форь Работают по методике пример ни 1-диметиламннометил,2-диф нроианкарбонптрил на 1-диметила -2,2-ди-и-толилциклопропанкарбон моль), полученный по методике пр 14, заме- енилцикломинометилтр (0,2 огера 12,1 - МК,Е П р и м е р 23. 1-Пиперидинометнл,2-ди н-лорфепилциклопропанкарбоксамид,в котор в среде Формула 1; К - С 1, Мйгйз -Работают по методике примера 14, заменив 1-диметиламинометил,2-дифенилциклопропанкарбоннтрил на 1-пиперидинометил,2-ди-л-хлорфеггилциклоггропанкарбонитрил (0,2моль), полученный по методике примера 13.После выпаривания хлороформа остаток экстрагируют эфиром, продукт кристаллизуют,фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформ: петролейный эфир (70: 30).Выход 28%; т. пл, 21 ГС.Найдено, %. 11 7,03.Вычислено, %: Х 6,95,ля при следую пения общей формулы 1 У. Щ ЯуфЮ (17) в которой В, Йг н Кз имеют указанные выше значения, с помощью концентрированной со 50 ляной кислоты и выделением целевого про. дукта или переводом его в соль известными Ния приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что метил,2-ди- в качестве инертного органического раствориобщей фор теля в процессе используют гептан или хлоро. форм.Тираж 529комитета Совета Министрретений и открытий35, Раушскаи наб., д. 4/5 каз 106 Изд.1914 ЦНИИПИ Государственного по делам из 113035, Москва, ЖПодписноеСР ОТ, Загорский филиал Получение малеата. хлороформа остаток э продукт кристаллизуют Остаток экстрагируют 0,2 моль малеиновой к пропанола, затем приб продукт осаждается, его кристалл изовывают из иола.Выход 41%; т. пл. 20 Найдено, %: Х 6,27.Вычислено, %: М 6,3 После в сстрагиру фильтру кипящим слоты в 1 вляют 20 фильтру 95%-ного ыпаривания ют эфиром, ют и сушат,раствором 50 мл изо мл эфира, ют и пере- изопропав которой К представляет логен нлн низший алкпл;0й, и К - одинаковыепредставляют собой водор арил илн аралкпл; илп Р, образуют вместе со связан замещенный или псзамс членный гетероцикл, соде держащий второй гетероа отличающийся тем, что эт рпл общей формулы 11 илн различные, н од, шгзший алкил, и Кз вместе взятые, шгми с ними азотом щснный пяти-семиржащпй илн не сотом, плн исолей, гленовый аминонпт. в которой Йг и К, имеют указанные выше зна.чения, подвергают взаимодействшо с диарилдназометаном общей формулы 111 ой К имеет указанное выше значение, инертного органического растворите- температуре кипения последнего с пощим гидролизом образующегося соеди