406363

Союз С ИГРАНИ оветских Социалистимеских Республик40636 О ПИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ Зависимый от патента-но 29.Х.1969 ( 1377102/23 М, Кл, С 07699 Заяв Приоритет 07.Х 1,1968,16591/68,Швейца Государственный комитет Воввта й 1 инистрав СССРоо делам изооретвний и открытийК 547 869 1 07(08 Опубликовано 05,Х 1,1973, Бюллетень4 публикования описания 22.11.1 ат вторызобретенияРолф Бос Иностранцыехтиг, Иоханнес Ми Ханс Бикел,Швейцария) ллер, Хайнрих Петер рун Иностранная фирма Циба-Гейги АГявит Н СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-Д ЦЕфАЛОСПОРАНОВЫХ к способу получе- иламиноцефалоспое превосходят по аналоги, применяромышленности. Изобретение относится ния новых производных ац рановой кислоты, которы своим свойствам известные емые в фармацевтической п,ООЯ,ой реакциями ацилирбоновыми кислособными производполучения О-дезоспорановых кис- мулы Р 1 - В 1, в котором ащищена отщепляем его соль дезацетили и и полученное соеы свободная аминогруп ой защитной группой руют известным спо динение общей форна известиединений к кционноспо мый способаминоцефалй общей фор де ли обо ул, 5Е,НЗМСЧООС Н 00111 С - 1н СОО заметы, со- томом где К, - ацильныи остаток циклическищенной низшей алканкарбоновой,кислодержащей аминогруппу, связанную с ауглерода алифатической цепи;К, - водород, незамещенный,или заный на один,или несколько атомов гнизший алкил;и - Оили 1,заключается в том, что цефалоспоринформулы-И=С=0и0 п ещен- лоида последую- известныв свободы м спосощейз Основа,нныи рования оксисо тами или их ре ными предлага ацетил-К- аци лот или их соле АЦЕТИЛ-М-АЦИЛАМ ИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛ где К, имеет вышеуказанные значения, или его соль обрабатывают изоцианатом обще формулы где К, и п - как указано выше, с щим отщеплением защитной групп ми приемами. Продукты выделяю ном виде,или в виде соли извес5105 20 25 30 35 40 45 50 55 бо 65 бом, При необходимости полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изомеры.Циклически замещенной низшей алканкарбоновой кислотой является, например, соответственно замещенная муравьиная, пропионовая, масляная, изомасляная, валериановая, изовалериановая, метилэтилуксусная, триметилуксусная или капроновая кислота, предпочтительно уксусная кислота.Циклический заместитель низшей алканкарбоновой кислоты может быть насыщенным ,или ненасыщенным, циклоалифатическим или ароматическим и может содержать гетероатомы, такие, как сера, кислород или азот.Циклические заместители представляют собой замещенные циклоалифатические остатки, содержащие 3 - 8, лучше 5 или б атомов углерода в цикле, например циклопропил, цикло. бутил, циклопентилциклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-, 2- или З-циклопентил, 1-, 2- или З-циклогексенил, 1- 2-, 3. или 4-циклогептенил.Из циклических ароматических заместите. лей можно назвать фенил, пиридил, тиенил или фурил.Циклические остатки могут быть замеще. ны на низший алкил, такой, как метил, этнл, н-пропил, изопропил, я-бутил, трет-бутил, низшую алкоксигруппу, такую, как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, галоид, например фтор, хлор, бром, трифтометил и нитрогруппу. Аминогруппа может находиться как в остатке низшей алканкарбоновой кислоты, так и в циклическом циклоалифатическом заместителе.Остаток К, представляет собой незамещенный или замещенный,на галонд низший алкил, в котором заместитель находится предпочтительно в р- или у-положении.Для защиты аминогруппу обычно ацили,руют, например сложным лолуэфиром угольной кислоты, ацилыный остаточек котороно можно отщеплять в кислой среде, например при обработке сильной органической карбоновой кислотой, такой, как галоидалканкарооновая кислота, в первую очередь трифторуксусной кислотой, Ацильные остатки, например карбалкоксиостатки, в которых низший алкил содержит в а-положении алифатические или циклические заместители ароматического характера, такие, как фенил, бифенилил (4-бифенилил), или гетероциклические группы ароматического характера, например 2-,фурил, в частности карбо-трет-бутилокси-, карбо-трет".ечтилокси-, карбодифенилметокси-, карбо- (4-бифенилил) -2-пропилокси-, карбо,1-дифенилэтокси-карбо-фурфурилокеи- или карбоциклоалкокеиостатки, в которых циклоалкил представляет собой предпочтительно полициклический циклоалкил, в частности карбоадамантилоксиостаток. Ацильные остатки сложных полуефиров угольной кислоты можно отщеплять при восстановлении водо".одом в присутствии никелевых,или пазла,иевых катализаторов или водородом в момент выде. ления, который образуется при обработке металлов, например цинка, их сплавов, амальгам,или солей кислотой, в частности низшей алканкарбоновой кислотой, в первую очередь уксусной кислотойили спиртом, таким, как низший алканол, в котором низший алкил замещен в а-положении ароматическими группами, в частности фенильными остатками, или в ф-,положении атомами галоида, в частности ,хлора, и предста 1 вляет собой карбо,2,2-трихлорэтокси-, карбо-йодэтокси- или карбобензилокси- остаток, Карбо низшую алкоксигруппу, в которой низший алкил содержит в к-положении низшую алкоксигруппу, например метоксифенил, в первую очередь м-метоксифенил, предпочтительно 3,5-,диметоксифенил, можно отщеплять фотолитическим путем, например при освещении УФ-лучами.Защитными группами могут быть полиарилметильные группы, в которых арил - замещенный фенил, в частности тритил.Такие группы можно отщеплять обычным образом, например при обработке сильной неорганической кислотой, например соляной, или органической кислотой, например муравьиной или уксусной.При воестановлении водородом с лрисутспвии катализатора или в момент выделения можно лереводить авидо- и нитропрулпы в свободную амвнэгруллу и этерицифрованные карбоксигр 1 уллы в свободную карбоксилыную группту.Предлагаемые соединения могут быть вы. делены в виде соли щелочного металла, например натрия или калия, щелочноземельного металла, например магния или кальция, соли аммония, включая аммониевые соли,с органическими основаниями такими, как триметиламин, триэтиламин, 1-метилпирролидин, 1-этилпилеридин, дибензилэтилендиамин или,про каин. Их можно получать, налример, обработкой овобод 1 ных оснований или внутренних солей основными соединениягми, в данном случае с помощью ионообмевников.Кислотно-аддитивные соли образуются при обработке оснований неорганическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная или серная, или органическими кислотами, такими, как метансульфоновая, 2-оксиэтансулцфоновая, п-толуолсульфонновая, триф горуксусная. Внутренние соли образуются при обработке кислотно-аддитивных солей слабоосновным ионнообменником, при титровании основания до изоэлектрической точки или обработке кислотой соли с основанием. Получаемые смеси изомеров можно разделить известным слоообом на отдельные изомеры,Предлагаемые соединения получают в присутствии или отсутствие разбавителей или растворителей или,их смесей, в присутствии конденсирующего агента и/чли катализаторов, при охлаждении или нагревании, в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например азота.Для анализа веществ во всех примерахиспользуют тонкослойоу ю хроматографию на силикагеле (проявление в парах йода) в системе 1 - этилацетат - пиридин - ледяная уксусная кислота - вода (62: 21: 6: 11) .и системе 2 - н-бутанол - ледяная уксусная кислота - вода (67; 10: 23).П р и м е р 1. К суспензии 1 г (2 ммоль) 7-1 Х-Х-карбо-трет-бутилокси -Р- ( - ) -а-фенилглицил-аминоцефалоспорановой кислоты в 80 мл дистиллированной воды прибавляют 20 мл (2 ммоль) 0,1 н, едкого натра, к полученному раствору добавляют 0,05 г ацетилэстеразы из Васгйиз АТСС 6633 и перемешивают 2 час при 37 С, поддерживая рН 7,3, Выделяющуюся при ферментативном расщеплении уксусную кислоту нейтрализуют .20 мл 0,1 н. едкого натра, фильтруют раствор по окончании омыления через инфузорную землю, подвергают фильтрат лиофильной сушке и получают натриевую соль О-дезацетил-1 х 1- "гч-карбо-трет-бутилокси -Р- ( - ) -а- фенилглицил-аминоцефалоспорановой кислоты. К раствору 2,27 г (4 млголь), содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-Б-К-карбо-трет-бутилокси-Р- ( - ) -а-фенилглицил - аминоцефалоспорановой кислоты в 20 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 5,6 мл (40 ямоль) абсолютного триэтиламина, прибавляют 3,36 мл (40 ммоль) р-хлорэтилизоцианата, взбалтывают 30 мии прп 25 С, выпаривают в высоком вакууме досуха и дигерируют остаток 3 раза, употребляя по 100 мл простого эфира, Остаток, не растворившийся в простом эфире, обрабатывают 50 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), прибавляют этилацетат, доводя рН до 2,5, и экстрагируют ЗХ 200 мл этилацетата.Органические экстракты промывают водой,и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на ЗО-кратном количеством силикагеля (размер зерен 0,05 - ,0,2 мм), элюируя смесью бензол - этилацетат (6; 4), и получают чистую О-дезацетил-О- (1 Х 1-Д-хлорэтилкарбамоил) -7-1 Х 1- 1 ч-карбо-трет-бутилокси -Р-( - )-а- фенилглицил-аминоцефалоспорановую кислоту,При 5 С и хорошем перемешивании растворяют 0,57 г (1 л,чоль) О-дезацетил-О-(Щ- хлорэтилкарбамоил) -7-,Хх-карбо -трет- бутилокси-Р- ( - ) -а-фенилглицил - аминоцефалоспорановой кислоты в 1,91 мл (25 ммоль) трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа (-3 мин) выливают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют центрифугированием объемистый аморфный осадок, который промывают 4 раза свежим простым эфиром,и сушат в высоком вакууме, Получают трифторацетат О-дезацетил-О- (1 Ч- р-хлорэтилкарбамоил) -7-1 ч -Р-( - ) -а- фенилглицил - аминоцефалоспорановой кислоты.К, 0,08; К 0,24.Раствор 0,1 г (0,173 ммоль) полученноготрифторацетата в 0,4 мл (0,2 ммоль) 0,5 и, со 5 10 г 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ляной кислоты промывают ЗХ 1 мл этилацетата, промывают органические,растворы 1 мл воды и выбрасывают их. К объединенным водным растворам добавляют 2 и, водный раствор карбоната натрия до,рН 4,6 (изоэлектрическая точка), отфильтровывают осадок, промывают его очень небольшим количеством воды и получают О-дезацетил-О- (1 ч-р-хлорэтилкар ба мо ил) -7-М-Р ( - ) -а- фен илгл ицил- аминоцефалоспорановую,кислоту в виде внутренней соли. Кг 0,08; Кг 0,24.УФ-спектр (0,1 н. водный раствор бикарбоната натрия); 258 ммк (я 8050).ИК-спектр (вазелиновое масло), лгк: 3,13;5,62; 5,69; 5,85; 5,91; 6,20; 6,45; 6,60; 7,40; 7,78;7,98; 8,42; 8,78; 9,35; 9,67; 10,30; 12,27; 12,97 и 14,43.П р и м е р 2. К раствору 113 г (20 ммоль) ссдержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-1 Х 1-М-карбо -трет бутилокси -Р-( в )-а- фенилглицил.амипоцефалоспорановой кислоты в 200 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 28 мл (200 ммоль) абсолютного триэтиламина, прибавляют 11,8 мл (200 .ч,чоль) метилизоцианата, взбалтывают 30 мин при 25 С, выпаривают раствор в высоком вакууме досуха, добавляют к остатку 600 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), прибавляют этилацетат, доводя рН до 2,5, и экстрагируют (ЗХЗОО мл .этилацетата. Органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют,на 30-кратном количестве силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 мм), элюируя смесью бензол - этилацетат (1: 1), и получают чистую О- дезацетил-О- (Х-хетилкарбамоил) -7-К- "гч-карбо-трет-бутилокси -.Р- ( - ) -а- фенилглицил-аминоцефалоспорановую кислоту, К, 0,50; Кд 0,50.При 5 С и хорошем перемешивании растворяют 0,50 г О-дезацетил-О-(М-метилкарбамоил) -7- ч-К-ка рбо-трет - оутилокси -Р- ( - )- а-фепилглицил-аминоцефалоспорановой кислоты в 2,0,чл трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа ( - 3 мин) выливают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют ооъемистый аморфный осадок центрифугированием, громывают 4 раза свежим простым эфиром,и сушат в высоком вакууме. Получают трифторацетат О-деза, -. л- О- (Х - метилкар ба поил) -7-Ы-Р- ( - ) -а-фенилглпц;л - аминоцефалоспорановой кислоты,Кт 0,05; Кт: 0,13.1,66 г (3,1 млголь) трифторацетата О-дезацетил-О-(гх 1 - метилкарбамоил) - 7-К-Р-( - )- а-фенилглицил-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 40 мл метанола и 40 мл воды, добавляют 0,1 н. 50%-ный метанольный раствор едкого,натра до рН 4,5, прибавляют этанол и выпаривают досуха. Остаток дигерируют 10 раз, употребляя по 5 мл спирта, растворяют в 40 мл метанола,и 40 мл воды и5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 обрабатывают 400 мг,норита ЯХ=1.1 После фильтрации через гифло, удаления метанола,в высоком вакууме и лиофильной сушки водного раствора О-дезацетил-О-,(М-метилкарбамоил)-7-К-Д-( в )-афенилглицил 1 - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутренней соли, К, 005; К 2 0,13.Уф-спектр (вода): Х, 260 ммк ( 7900).ИК-спектр (вазелиновое масло), мк: 3,08,5,65, 5,91, 6,24, 6,42, 7,93, 8,85, 9,36, 9,72, 10,33, 12,26.П р и м е р 3, К раствору 19,8 г (35 ммоль)содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата .натриевой соли 0-дезацетил-Х-М-карботрет-бутилокси-О. ( - ) -а-фенилглицил 1 - аминоцефалоспорановой кислоты в 300 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 49 мл (350 ммоль) абсолютного триэтиламина, приоавляют 27,7 мл (350 ммоль) этилизоцианата, взбалтывают 30 лсин при 25 С, выпаривают в высоком вакууме, досуха, дооавляют к остатку 600 лил 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), приоавляют эти лацетатдоводят рН до 2,5 и экстрагируют ЗХЗОО мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой и пасы- щенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на 30- кратном количестве силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 мм), элюируя смесью бензол-этилацетат (6: 4), и получают чистую О-дезацетил- О-(К-этилкарбамоил) - 7-М - И-карбо-трет-бутилокси - В-( - ) -а-фенилглицил 1 - амнноцефалоспорановую кислоту, Ку 0,55; Ку, 0,52.При 5 С и перемешивании растворяют0,50 г О-дезацетил-О-(Х-этилкарбамоил) -7-МК-,карбо-трет-бутилокси-В- ( - ) - а-фенилглицил 1-аминоцефалоспорановой,кислоты в 2,0 лл трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа (3 мин) выливают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют объемистый аморфный осадок центрифугированием, промывают его 4 раза свежим простым эфиром и сушат в высоком вакууме, Получают трифторацетат О -дезацетил-О - (К-этилкарбомоил-М-д- ( - ) -а-фенилглицил 1 - аминоцефалоспорановой кислоты, К;, 0,07; К,2 0,18.3,10 г (5,6 ммоль) полученного трифторацетата растворяют в 80 мл метанола,и 80 мл воды, добавляют 0,1 н. 50%-ный метанольный раствор едкого натра до рН 4,3, удаляют метанол в высоком вакууме и проводят лиофильную сушку, Остаток дигерируют 4 раза, используя 30 мл этилацетата, и 8 раз, употребляя 15 ял спирта, добавляют 30 ял метанола и 30 мл воды и обрабатывают 400 мг норита ЯХ=1.Г. После фильтрования через гифло, удаления метанола и лиофильной сушки получают О - дезацетил-О- (И-этилкарбамоил) -7- Х-П- ( - ) - а-фенилглицил 1 - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутренней соли, Ку 1 0,07; К, 0,18.УФ-спектр ( вода):1 261 ммк (2 7800).ИК-спектр (вазелиновое масло), лк: 3,10;5,63; 5,90; 6,23; 7,98; 9,00; 932; 9,68; 12,25,и 14,4,П р и м е р 4. К раствору 11,3 г (20 ммоль) содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-г 1-К-карбо-трет-бутилокси - 0- ( - ) - а - фенилглицил- аминоцефалоспорановой кислоты,в 200 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 28 мл (200 ммоль) абсолютного триэтиламина, прибавляют 15,6 мл (200 ммоль) ацетилизоцианата, взбалтывают 30 мин при 25"С, выпаривают в высоком вакууме досуха, обрабатывают остаток 600 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), прибавляют этилацетат, доводя рН до 2,5, и экстрагируют ЗХЗОО мл этилацетата.Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 мм), элюируя смесью бензол - этилацетат (1: 1), и получают чистую О-,дезацетил-О- (-ацетилкарбамоил) - 7-Х-,Х- карбо-трет-бутилокси- ( - ) -а-фенилглицил 1- аминоцефалоспорановую кислоту,При 5 С и перемешивании растворяют 0,-50 г О-дезацетил-О-(И-ацетилкарбамоил) -7- Х-М-карбо-трет-бутилокси-.О - ( - ) -а - фенилглицил 1-аминоцефалоспорановой кислоты в 2,0 лл трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа ( - 3 люин) вылизывают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют объемистый аморфный осадок центрифугированием, промывают 4 раза свежим простым эфиром и сушат в высоком вакууме. Получают трифторацетат О-дезацетил-О-(И-ацетилкарбамоил) -7-К - О-( - ) -а-фенилглицил 1- аминоцефалоспорановой кислоты,1,5 г полученного трифторацетата растворпот,в 40 мл,метанола и 40 мл воды, добавляют 0,1 н, 50% -ный метанольный оаствор едкого натра до,рН 4,5, прибавляют этачол и выпаривают досуха, Остаток растирают 10 раз " 5 мл спирта, обрабатывают 40 мл метанола и 40 мл воды, затем 400 мг норита ЯХ - Ь).", фильтруют через гифло, удаляют метанол в высоком вакууме и подвергают водный раствор лиофильной сушке. О-дезацетил-О- (К- ацетилкарбамоил) -7-Ы-,Р-( - ) - фенилглицил- аминоцефалоспорановую кислоту получают в виде внутренней соли.Предмет изобретенияСпособ получения О-дезацетил-Х-ациламиноцефалоспорановых кислот,или,их солей общей формулыБ К,НХу М СНОСОКН(СР 1 ОСООН О и406363 КНЮ Ю СН,ОН СООН где К, имеет вышеуказанные значсоль обрабатывают изоцианатоммулы ия, или его бщей форВ,Н- ( С 1 - Я=С=О 11( Оп СН ОСОСНСООН Составитель С, Полякова Редактор Т. Шарганова Техред 3, Таранепко Корректор Л. ЦарькеТираж 523 Подписно сударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5аказ 236/13ЦИИИПИ Тпп. Харьк. фил. пред. Патент где Й - ацильный остаток циклически заме- щенной низшей алканкарбоновой кислоты, содержащей аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи;К, - водород, низший алкил, незамещенный или замещенный на один или несколько .атомов галоида;а - О или 1,отличающийся тем, что цефалоспорин общей формулы де Г, - Кь в котором свободная аминогруппа защищена отщепляемой защитной группой, или его соль дезацетилируют известным способом,и полученное соединение общей фор- мулы где К, и п - как указано,выше, с птослеХующим отщеплением защитной группы и выделением продуктов,в свободном виде,или в виде соли, или разделением смеси пзомеров на отдельные изомеры известными приемами.