Сшитый полимер на основе поливинилового спирта и способ его получения

ЮЗ СОВЕТСКИХ ЦИАЛИСТИЧЕСКИ 5 9)А 1 ЕСПУБЛИ ОСУДАРСТВЕЮ(ЫЙ Г)О ИЗОБРЕТЕНИЯМ РИ ГКНТ СССР МИТЕТОТКРЫТИЯМ ЗО ОП М ИДЕТЕЛЬСТВ К АВТО 1оЦ остан Пние относится нове поливини особу их получ вано в медицин меры обладаютдействием Иэобрете имерам на ос а также к сп быть испольэо ученные поли ливающим применения. ым полспирта, и может как пол- останав- стного сши свого ения е, так крове Осм винияную ство- мользалив ловог кисло ра гл(56) Авторское свидетельство СССР ЛЬ 1183114, кл. А 61 К 31/715, 1983,Александрова М,Н. Новый препарат из крови-биологический антисептический тампон и возможность его применения в клинике. т Автореф. дис. на соискание уч. ст, к.м.н Л., 1957.Вгацп О., чча 1 тег Е. 1 птга ).) 1 п 1 егао 1 е 1 соаге Чегпе 1 гопд чоп Роуч 1 пу 1 асо)о 1 а 11 01 абе)убеп. - Со 1 о 1 б апб Роуа Зс 1, 1980, т. 258, М 7, с. 795-801. (54) СШИТЫЙ ПОЛИМЕР НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛОВОГО СПИРТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 55 С 08 Г 216/06, А 61 Е 13/08 А 61 . 15/24(57) Изобретение относится к сшитым полимерам на основе поливинилово о спирта, а также к способам их получения и может быть использовано в медицине, Улучшение кровоостанавливающего действия сополимеров достигается структурой сшитого полимера на основе поливинилового спиота формул ы С Н(ОН)-С Н 2)лСН(СН 2)О-С 6(О)- (СН 2)з-СН О СН(СН 2)1 С Н- СН(СНЩСН 2 СН(О-СО-СНз), где и - р + а = 30-125 при Р/Р+ гп -0-0,2, а также способом получения полимера в водном растворе путем взаимодействия поливинилового спирта с глутаровым альдегидом в статических условиях с последующими измельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой полярным органическим раство рителем, при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль поливинилового спирта, В качестве недегидратирующей среды используют воздушнур среду, воду, смесь воды с растворителем, выбранным иэ группы, включающей ацетон, этанол.диоксан, метанол, при массовом отношении воды к растворителю от 1:0,5 до 1:2. 2 с. и 1 э,п. ф-лы, 1 табл,ль изобретения - улучшение к вливающего действия. р и м е р 1. В форму емкостью 3 ют 200 г водного раствора поли спирта (ПВС), добавляют соту до рН 1-2 и 3,6 мл 25-ного р тарового альдегида (на 100055 звеньев ВС - 80 моль альдегидных рупп или 40 моль глутарового альдегида).Смесь перемешивают и выдерживают при 60 С. Полученный блок геля помещают в шаровую мельницу и измельчают Получают порошок полимера, который промывают водой до рН 6-7, отфильтровывают, дегидо ратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих - 8. Получают порошок с О = 100 мкм, водонабуханием 650 мас.6. содержанием ацетальных групп 6,7 мол,7 ь, в структуре химической формулы и " 30, р = О.П р и м е р 2, В форму емкостью 300 см3 заяивают 200 г водного раствора ПВС, добавляют соляную кислоту для создания рН 1-3, затем 1,4 мл 25-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев ВС 30 моль альдегидных групп и 15 моль глутарового альдегида), смесь перемешивают и выдерживают при 60 С,Полученный блок гидратированного геля помещают в реактор-иэмельчитель, добавляют 350 г воды и гидрогель измельчают, Порошок полимера отфильтровывают, промывают водой до рН 7, дегидратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих 87 ь. Получают порошок со средним размером частиц б - 150 мкм, водонабуханием 1500 мас, 6, содержанием ацетальных групп 3 мол,0 ь, в структурной формуле и = 67, р-О,П риме р 3, В форму емкостью 300 смз заливают 200 г водного раствора поливинилового спирта. содержащего неомыленные винилацетатные звенья (18 мас,ф ), добавляют соляную кислоту до рН 1-3 и 0,73 мл 256-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев сополимера 1 б моль альдегидных групп и 8 моль альдегида), выдерживают при 60 С. Полученный набухший блок геля помещают в реактор-измельчитель, добавляют 210 г воды и 140 г ацетона и измельчают, Порошок отф 1 лльтровывают, промывают водой до рН 7 дегидратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих 8;ь, Получают порошок геля с размером частиц б = 300 мм, водонабуханием 2000 мас,ф и содержанием 1,6 мол. 6 ацетальных групп,Данные о количественных значениях и, гп, р, условия получения сшитых сополимеров по остальным примерам, а также характеристика структуры приведены в таблице, Технология осуществления остальных примеров в отношении режимов аналогична примеру 1.Полученные сшитые сополимеры были подвергнуты ИК-анализу на спектрофотометре РегЫп-Егпег - 1710, При этом уста 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ноелено, что имеются различия в ИК-спектге исходного и сшитого ПВС.1. Изменения в области валентных С-Н колебаний, Увеличилась интенсивность полосы 2924 см, появилась полоса 2855 см Эти полосы относятся к антисимметричным и симметричным колебаниям в последовательности СН 2 групп, и С-Н антисим. = 2926 см; и С-Н симметр. = 2853 см.1, -12. Наблюдаются изменения в области валентных колебаний групп С- в простых эфирах и спиртах 1050-1200 смПримеры 14-24 иллюстрируют использование полученных сополимеров в качестве кровеостанавливающего средства,П р и м е р 14. Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ (поливиниловый спирт сшитый), содержащий 3,0 мол,70 ацетальных групп, полученной по примеру 2, Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе по б животных. Измеряли время прекращения паренхиматоэного кровотечения после частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч, печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства.После применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной БАТ, через 36+ 5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ. через 12.2+1,2 с,БАТ - биологический антисептический тампон. содержащий нативные белки плазмы донорской крови, желатины, хлорид кальция и натриевую соль бензилпенициллина.П р и м е р 15, Для оценки гемостатического эффекта применяли порошок ПВССШ, полученный по примеру 1.Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по б животных. Собакам под общей барбитуровой анестезией наносили несмертельное (огнестрельное) ранение черепа и головного мозга,В группе леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 17-25 с, а в группе, леченнои порошком ПВС-СШ, через 5-7 с, Суммарная кровопотеря, определенная по весу животных, на 20+ЗАменьше в случае применения ПВС-СШ по сравнению с БАТ,П р и м е р 16, Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ. полученной по примеру 11,Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по 10 животных, которым под барбитуровым наркозом наносили стандартное открытое проникаю1705304 40 45 50 55 щее ранение черепа и головного мозга в правой лобной области.В группе, леченной порошком ПВС-СШ, гемостатический эффект наблюдали уже через 3,0+0,8 с, Полимер в течение 1-2 мин пропитывается кровью, и одновременно происходит образование сгустка.Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (0,9+0,17) 10 шт/см,В группе. леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60+14 с. Тампон в течение 5-8 мин пропитывается кровью, и одновременно происходит образование сгустка,Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (1,7 ч:0,32) 10 шт/см .Суммарная кроеопотеря, определенная по весу животных, в случае ПВС-СШ была в 1,8+.0,2 раза меньше по сравнению с БАТ.У всех животных, е ходе операции которых применяли порошок ПВС-СШ, отмечено визуально уменьшение объема мозга, что проявляется в отчетливом западании в зоне трепанационного дефекта. появление активной пульсации мозга. Морфологические исследования тканей мозга, леченного ПВС-СШ, показывают, что препарат не увеличивает эоны вторичного некроза в ране,П р и м е р 17. Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ, полученный по примеру 2.Клинические испытания проводили в 2 группах больных по 5 человек в каждой, оперированных по поводу удаления опухолей легких и грудной стенки, для гемостаза в пддкожно-жировом и мышечном слоях при капиллярном кровотечении,В группе, леченной БАТ. гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, а в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через 25-40 с. П р и м е р 18, Для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ полученный по примерам 7 и 12,Клинические испытания проводили в двух группах больных по 4 человека в каждой, оперированных по поводу удаления липомы маделунга, для гемостаза в подкожно-жировом слое при капиллярном кровотечении.В группе, леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, в группе, леченной ПВС-СШ, через 25-38 с.П р и м е р 19, Для оценки гемостатического эффекта применяли порошок ПВССШ, полученный по примеру 6,5 10 15 20 25 30 35 У больного ф.(15 лет) в области проекции подколенника была длительно незаживавшая рана с участком постоянного кровотечения. Для лечения применяли БАТ и проводили прошиеание кровоточащего участка. Кровотечение остановить не удалось. После применения порошка ПВС-СШ, содержащего 2.5 мол. ацетальных групп. кровотечение прекратилось через 40 с.П р и м е р 20. Для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ, полученный по примеру б.Клинические испытания проводили в 2 руппах больных по б человек в калкой, оперированных по поводу хронического гематогенного и послеоперационного остеомиелита бедра и голени, для гемостаза в подкожно-жировой клетчатке при капиллярном кровотечении.У больных, леченных БАТ, кровотечение прекратилось через 60-100 с, у больных, леченных порошком ПВС-СШ, через 25-40 с.П р и м е р 21, Для оценки кровеостанаеливающего эффекта применяли ПВССШ, полученный по примеру 8. Клинические испытания проводили у б больных для гемостаза капиллярного кровотечения при черепно-мозговых повреждениях.Двум больным с открытыми проникающими черепно-мозговыми ранениями, сопровождавшимися краевыми повреждениями сагиттального синусав средних его отделах, после наложения швов на рану венозного синуса осуществляли аппликацию БАТ. Ушивание раны синуса атравматической нитью не привело к остановке кровотечения, что было обусловлено массиеной пред- и интраоперационной кровопотерей, возмещенной 3-3,5 л консервированной и свежегепарфнизированной крови, причем последнее повлекло за собой серьезные изменения в свертывающей системе крови. Аппликация БАТ оказалась неэффективной, кровотечение продолжалось. Гемостаэ в обоих случаях был дополнен нанесением порошка ПВССШ, содержащего З.бо/. ацетальных групп, в количестве 0,7-1 г. В обоих случаях достигают окончательной остановки кровотечения.ПВС-СШ. содержащий 3,6 ацетальных групп, был применен 4 пациентам во время операций на черепе и головном мозге. После ушиеания твердой мозговой оболочки еенозное кровотечение продолжилось из-под кости из поврежденных венозных выпускников, соединяющих кость и твердую мозговую оболочку, Двухтрехкратная аппликация БАТ оказалась неэффективной, кровотечение продолжалось. Гемостаз был достигнут после нанесенияПВС-СШ на кровоточащие участки в количестве 0,7-1,0 г. Окончательная остановка кровотечения наступила через 15-17 с момента нанесения порошка ПВС-СШ.П р и м е р 22 (контрольный) Для оценки кровеостанавливающего действия применяли порошок ПВС-СШ. содержащий 1,3 мол.70 ацетальных групп, полученной по примеру 9,Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе 6 животных, Измеряли время прекращения паренхиматозного кровотечения после частичной гепатзктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства.После применения гемостатика в группе, леченной БАТ, кровотечение прекращается через 36+5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ, содержащим 1,3 мол. ацетальных групп, через 50-60 с.П р и м е р 23. Опыт выполняли аналогично примеру 14, только для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ, полученный по примеру 13 (гп + р = ЭО, р - 1, гп - 29),После применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной укаэанным ПВС-СШ, через 11,5 ф.2,3 с, в группе, леченной БАТ, через 33+4,7 с.П р и и е р 24, Опыт выполняли аналогично примеру 14, только для оценки кровеоствнаеливвющего эффекта применяли ПВС-СШ, содержащий 1.6 мол.игр ацетальных групп (гп + р - 125. р - 22, в - 103), полученный по примеру 3.После применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной указанным ПВС-СШ. через 12,6+1,8 с, в группе, леченной БАТ, через 33.4,7 с.гП р и м е р 25(контрольный). Для оценки кровеостанавливающего действия применяли порошок ПВС-СШ, содержащий 7,4 мол. ацетальных групп, полученный по примеру 10,Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе 6 животных. Измеряли время прекращения паренхиматозного кровотечения послв частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства, После применения гемостатика в группе, леченной БАТ, кровотечение прекращалось через 36+5,5 с, в группе, леченной порошкогл ПВС-СШ, через 40-50 с,5 П р и м е р 26 (сравнительный), Способосуществляют по известному способу. В водный раствор ПВС (Р-О) вводят 3,1 моль глутароього альдегида на 1000 моль винил- спиртовых звеньев, Получают плотно сши тый полимер с и - 325-330, Полученныйполимер в условиях примера 14 (в порошкообразном виде) использовали для оценки гемостатического эффекта. Паренхиматоэное кровотечение печени не удалось остано вить в течение 3 мин.Формула изобретения 1, Сшитый полимер на основе поливинилового спирта формулы 20(СН.; СНКСН-СЮ. (СИ -СН) 25 30где п = гпр - 30.120 при - и - 0.0,2р+вв качестве порошкообразного кровоостанавливающего средства местного применения,35 2. Способ получения сшитого полимврана основе поливинилового спирта в водныхрастворах путем взаимодействия поливини-,лового спирта с глутаровым альдегидом, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью получения40 материала, обладающего кровеостанавливающим действием, взаимодействие проводят в статических условиях с последующимиизмельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой по 45 лярным оргачическим растворителем, приэтом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль-звеньев поливинилового спирта.Э, Способ по п.2, о т л и ч а ю щ и й с я50 тем, что в качестве недегидратирующей среды используют воздушную среду, воду.смесь воды с растворителем. выбранным изгруппы, включающей ацетон, зтанол. диоксан, метанол, при массовом отношении во 55 ды к растворителю 1;0,5-1;2,,а ОО О Ф,О О ОО фф- С 4 (Ча5Й - хО Уе еа г О О Осч о оМ Р 4 ОО О ОО О т- М)- О е О.О Э ф с( О с с е Я аз с ЕО О д с О О х - д леЭ, ец: . - О еО е Офее (О с сО О Ю Ю с с О О д д е е чещ О ЭО дЭ ДФ фсОООдООеО-Эед"ОсОООс еОЗ х Ел а с с О О (2 О 3;1еф а элффделО да - ОЭ сф Ее Ос с З О Э Ч с е О Фс О х 2 д Ю О Л Л О Л - СЧ М О О ф М О Ю Ф- ГЧ М Ф ,й О Л ф О)О - СЧ Мг Б Э О Б д с Э а Г )а О о Э д Э Е е О с О С О л е аЭЙ Э ссаос д О е с О Ш с О еОее Ч сО Ш с О О е Ю ес О йСОа аО Ох д с е О О Д х е О д Э д е х О е О й О х д