Способ разделения смеси и -энантиомеров 4-1-(2, 3 диметилфенил)этил-1н-имидазола

воз аст ов н наргади+)-ниннои кислоты метанола. Растворы творитель упаривавСмесь помещают в олучавт 9 г осадка садок суспендируют смесь подвергают астворяютсмешива 10,5 г (в 50 мл ют и рас ма 50 мл баню и и до объледянуюбелого е н 25 мл течени цвета. О этанола,ра ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕпО изОБРетеииям и ОтнРьтПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ СМЕСИ с 1- И 1-ЭНАНТИОМЕРОВ 4-(1-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛ) ЭТИЛ -1 Н-ИМЩАЗОЛА ретение относится к способу поновых оптических изомеров 4 З-диметилйенил)этилН-имида-,едетомидина), который известенективный сильнодействующийтор 0(2-рецептора,изобретения - получение Й- ииомеров медетомидина, значиповынающих 02-селективность ив К -реЦепторов по сравнению2матом медетоиидина.и м е р. 14 г медетомидина (ос) растворявт в 50 мп метанола. 51)5 С 07 1) 233/64 // А 61 К 31/495(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, н частности разделения смеси й- и 1-энантиомерон 4 в 1 в (2,3-диметилАенил)этила в -имидазола, являющихся селективными сильнодействуищими стимуляторами ф 2 - рсцетора. Пель - получение более активныхэнантиомеров указанного вещества.Разделение рацемата ведут обработкоего оптически активной (+)-ниннойкислотой с последующей Фракционнойкристаллизацией, Эти условия позволяют получить 4- и 1-стереоизомеры,имеющие более высокие, чем рацемат,селектинность и потенцию Ж 2 -рецепторов. 1 з.п. А-ли, 7 табл. 14 мин воздействию ультразвука ифильтровынавт. Осадок растворяютсмеси 20 мл абсолютного спирта и60 мп метанола при нагревании наровой бане, 5 г осадка (степень ртации +55) получают после охлаждния, После перекристаллизации из60 мп метанола получают 4,1 г прта со степенью ротации +60 . Персталлизацив повторяют до тех порка степень ротации не перестаетрастать. Тартрат о-энантиомера рворяют в воде, раствор подщелачиют и й-энантиомер растворяют в оническом растворителе, напримерхлорметан или диэтилоный эйир. Стпень ротации Й-энантиомера н )ормооснования равна +75 . 1-знантиомеможет быть выделен из маточногоствора. й- и 1-энантиомеры мепетодина являются сейективными и сильно"действующими стимуляторами 0( -рецепторов.Адренергические рецепторы являются дизиологически важными связующими5участками, специфичными по отношениюк норадреналину и адреналину и расположены на поверхности клеточных мембран, Адреноцепторы симпатическойнервной системы классифицируют какдва различных субтипа - альа (00 ибетарецептора, которые далее могут быть подразделены на субгруппы,а именно 0(, н Ои 3, и РяСреди 15этих рецепторов ф 3 и 0, в основном локалиэуится постсинаптическина поверхности, например, гладкоймышцы и, таким образом, влияют наконтрактацию или релаксацию гладкоймышцы: в это же время Оф-рецепторыв основном локализуются пресинаптически на окончаниях норадренергических нервов, Если 0 -рецепторы сти,мулируются норадреналином в Ьизиологических условиях, то освобождениенорадреналина приводит к понижениюактивности Ф-рецепторов, т.е. вданном случае наблюдается отрицательная обратная связь, Этот феномен отрицательной обратной связи может бытьтакже вызван некоторыми синтетическими О-стимуляторами, подобными медетомидину, и некоторыми близкими емупр ои зв одными.В экспериментах на животных предлагаемые д- и. 1-энантиомеры, особенно Л-энантиомер, показали себя,каквещества, значительно повышающие 0-селективность и потенцию К 2-рецепто 40ров по сравнению с рацеиатом (т.е.медетомидином), Й-энантиомер можетиметь значение в качестве, например,препарата, обладающего седативноанальгетическим действием, антидепрессанта, средства, понижающего дав"ление. Кроме того, он может быть использован в качестве Фармакологического инструмента при изучении Аиэиологии и фармакологии К -адреноцеп 50тов.фармакологическую активность предлагаемых соединений определяют следующим образом,Стимулирование альа -2 1 п чсго.М -стимулирование определяют на55изолир ованных, электрически стимулируемых препаратах, выделенных изсосудов мычей. В данной модели Ф-сти мулятор способен блокировать мьппечную контрактации, индуцированную электричеством, благодаря активации 0-адреноцепторов пресинаптических и,таким образом, приводя к снижениювлияния секреции на двигательныйнерв. В качестве образца используютизвестные М-стимуляторы: детомидин,медетомидин и клонидин. Результатыприведены в табл,1, в которой эффектстимулирования ф -рецептора представлен выражением р 1) (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, вызывающей 50 Х максимума ингибирования) Таблица 1 Соединение М 2"стимулированиеп чсго (сосуды иэрИ -мьппей)2 й-энантиомер1-энантиомер 9., 36,0 (частичныйстимулятор)9,08,58,5 МедетомидинДетомидинКлонидин Ф,".селективность,Селективность Й-энантиомера как,стимулятора Оз-рецепторов изучают вопытах по связыванию рецепторов сиспользованием мозговых мембран крыс,Способность Й-изомера и базисных соединений конкурировать с Н-клониди.ном (для Й-рецепторов) и с Н 0(-праэосином (для О( -рецепторов) изучают по известной методике. Результаты этого тестирования представленыв табл.2, в которой способность изученных препаратов конкурировать сН-клонщином и Н-празосином за свя 3зывание выражена величиной 1 С о (молярная концентрация конкурирующеголиганда, необходимая для замещения50 Х радиактивного лиганда). Результаты, представленные в табл.1, показывают, что д-энантиомеру медетомидина принадлежит верхний предел активности стимулирования К-рецепторов, По сравнению с другими препаратами Й-энантиомер проявляет повышенную активность в стимулировании 0 -рецепторов.)2/С(1 1 М замещение Н-клони- дина пМ Соедине 10,замещение5 Н-празосина п 1 Таблица 4 ние селективность) Е 1)оо, мг/кг Соединение Й-энан 1,2 55019 45849 0,01Р 1 0 0,02 0,02 0,03 й-знантиомер1-энантиомерМедетомидинДетомидинКлонидин ти омер1-энан 46 189975 4129 16700 5060 тиомерМедетомидинЛетомидинКлонидин 3,3 232 656200 969 3,7 6,4 Таблица 5 Среднее число вькодов (и6) Лекарственная дозаиг/кг обод- Связан- Гуимаргнй ннй ный Свободный/суниарный аблица 3Результаты,видетельствую яеденные в табл том, что 11-энан единенииой падает Приведенные в табл.2 результатысвидетельствуют об экстремальной селективности энантиомера как стимулятора (-рецепторов в сравнении с медетомидином и другими базисными соединениями,Седативно-анальгетические эффекты,Седативно-анальгетические свойства,предлагаемых препаратов изучают путем тестирования спонтанной подвижности и мышечных судорог у мышей, Спонтанную подвижность мышей икрыс измеряют с использованием прибора, определяющего АЬЬ 1 ех-активность,Тестируемые соединения вводят за30 мин до 2-минутных периодов измерения интраперитониально.При изучении воздействия соединений на мышечные судороги соединенияи соль вводят крысам под лопатку ичерез 45 мин вводят 1 мл 1 Х-ной уксусной кислоты интраперитониально.,Число судорог записывают через каждые 25 мин (Казсес ес а 1., Тгес 1.Ргос, 18, 412, 1959). Результатыприведены в табл,З и 4,Примечание,етствует дпя изученныхой концентрации,при кот наполовину самопроизвольная подвижность у мышей. 15 П р и м е ч а н и е. Е соответствует для изученных соеднйений той концентрации, при которой происходит падение судорожных сокращений, вызываемое у мьппей уксусной кислотой, 20 в два раза.Результаты, приведенные в табл.Зи 4, свидетельствуют о том, что с 1- -энантиомер обладает, по сравнению с рацеметом (медетомидином) и другими 25 родственными препаратами, повышеннымиседатично-анальгетическими свойствами. Седативно-анальгетический эффект медетомидина обусловлен Й-энантиомером.30 Анксиолитический эффектАнксиолитическое действие предлагаемых соединений изучают по известной методике: изучается способ эксплорации свободных и связанных лап укрысы в подвешенном с-лабиритне. Установлено, что анксиолитические средства увеличивают относительную эксплорацию свободных лап. Крысу помещаютв центр с-лабиринта и в течение 5 мин записывают число открытых и закрытых-21 -40 -47 -48 -50 амер в тесте с подвешенным с-лабиринтом обнаруживает анксиолитическое действие.Чувство тревоги (состояние страха), связанное с симптомами отвода, вызывается норадренергической сверхактивностью. Вследствие этого такие симл;томы можно легко устранить (излечить) с помощью лекарственных препаратов, снижающих уровень норадреналина, например клонидина, Эксперименты, проведенные на крысах, показывают, что Й-энантиомер способен снищать выделение норадреналина и, таким образом, укреплять симпатический, нерв как периферической, так и центральной нервной системы. Это продесмонтировано путем измерения после введения с 1-энантиомера С 8 Р-концентраций МНРГ,1 (основного метаболита централь 20 ного норадренялина) у крыс. Результаты приведены в табл,6. тензивным и брадикардическим дейст - вием.Й- и 1-энантиомеры и их нетоксичные, юармацевтически приемлемые кислые соли присоединения или смеси на их основе можно вводить парэнтерально, внутривенно или орально. ЭААективное количество соединения сочетают с подходящим Аармацевтически приемлемым носителем. ЭАЬективное количеТ а б л и ц а 625 СБР МНР(:-804 / к контролю (4 ч после введения Л-энантио 30 мера) Доза д-энянтиомера, мг/кг 0 3 10 30 100 100 -10 -20 -30 -65 35 Результаты, представленные втабл.7, показывают, что Й-энантиомеробладает ярко выращенным антигиперЛнтигипертенчивный эААект.Способность предлагаемых соедине 40 ний понижать давление изучают следующим образом,Крыс Зрга 8 пе-Пап 1 е 8 нормального веса вначале подвергают анестезии с помощью уретана. После этого бедерную45 артерию связывают полиэтиленовой труб кой с датчиком кровяного давления,После этого тестируемое соединение вво" дят в бедерную вену и регистрируютс помощью записывающего устройства давление крови и частоту пульса. Антигипертензивный э 1 ект Й-энантиомера на анастезированных крысах приведен в табл.7.55 ство - такое количество, которое приводит к желательному эААекту, не вызывая побочных явлений. Точное количество, используемое н конкретных ситуациях, зависит от многочисленных Факторов; метод введения, тип млеко- питающего, условия,в которых используется производное и другие, я такще от структуры производного.Фармацевтически приемлемые носители, которые испольчуются с предлагаемыми соединениями, могут быть жидкими, твердыми и обычно выбираются в зависимости от планируемого способа введения лекарства. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, а жидкие носители включают воду, сироп, оливковое и арахисовое масла. Для тех, кто работает в области приготовлениялекарственных препаратов, хорошо известны и другие подходящие носители. Сочетание производного и соответствующего носителя может привести к созданию большого числа разнообразных фармацевтически приемлемых Аорм: таблетки, капсулы, растворы, пыльца, эмульсии и порошки,Формула и з о б р е т е н и я1. Способ рячделения смеси Й- и 1-энантиомеров 4- 11-(2,3-диметилйенил)этилН-имидязола, о т л и ч а ю щ и й а я тем, что ряпемический 4- 1-(2,3-диметилАенил)- 1-атил -ими1648248 Составитель Г,ЖуковаРедактор И.Дербак Техред А.Кравчук Корректор А.0 Заказ 1416 тиран 250 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,301 даэол обрабатывают оптически актив"ной кислотой с последующим разделением смеси диастереоизомернык солейпутем Фракционной кристаллизации. 2. Способ по п.1, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что в качестве оптически активной кислоты используют (+)-винную кислту.