Способ получения кальциевой соли 10-пропил-2, 8-бис-(1н тетразол-5-ил)-4н, 6н-бензо(1, 2: 5, 4 )дипиран-4, 6 диона

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ТЕН АНИЕ ИЗ ДТЕНТУ Н ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫГИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Кеннет Джон Гоулд (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙЛИ 10-ПРОПИЛ,8-БИС-(1 Н-ТЕТРАЗОЛИЛ)-4 Н,6 Н-БЕНЗО(1,2-Ь; 5,4-Ъ)ДИЛИ4,6-ДИОНА Изобретение относится к способу получения нового соединения - кальциевой соли 10-пропил,8-бис-(1 Н- тетразол-ил)-4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь;5,4-Ь )дипиран,6 -диона, который обладает антиаллергической активностьюЦель изобретения - получение нового производного 2,8-бис-(1 Н-тетразол-ил)-4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ъ; 5,4-Ь ) дипиран,6-диона, обладающего ценным биологически активным действием с отсутствием какого-либо неприятного вкуса и побочного действия.П р и м е р 1. Динатриевую соль 10-пропил,8-бис(1 Н-тетразол-ил)- 4 Н,6 Н-бензо-(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипиран,6-диона (988 г) растворяют я деионизированной воде (примерно 11 л). и фильтруют в колбу, снабженную 1641192 А 3 1)5 С 07 Р 405/14, 493/04//А 61 К 31/359 31/45 (С 07 Р 405/1257:04, 31174) (С 07 Р 493/04,311:74) 2(57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности к получению кальциевой соли 10-пропил,8-бис-(1 Н-тетразол -5-ил(-4 Н, бН-бензо(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипиран,6- диода, кбторая обладает антиаллергической активностью. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью с отсутствием неприятного вкуса и побочного действия. Получают реакцией раствора соли 10-пропил,8-бис-(1 Н-тетраэол-ил)-4 Н, 6 Н-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ъ)дипиран,6- диона с соответствующим раствором кальциевой солиэффективнои мешалкои. Гексагидратхлористого кальция (836 г) растворяют в деионизированной воде (примерно 2,6 л) и полученный раствор быстро добавляют к раствору натриевойсоли. Примерно через одну минуту начинается осаждение соединения. Смесьперемешивают в течение ночи.Продукт медленно отфильтровывают,промывают свободной от волокон водой,сушат отсасыванием (48 ч) и сушатв вакуумной печи в течение 30 ч прио75 С. Получают кальциевую соль 10 пропил,8-бис-(1 Н-тетрдзол-ил)4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ъ 5,4-Ь)дипиран 4,6-дион (1) . Выход 913 г (94%),содержание влаги 8,5%. Т разложения 130 С,Сумма связанных примесей, % 0,300,06 0,05 Содержание натрия, %Содержание хлора,Остаточное содержаниерастворителя менее,О, 1Содержание железа,ч./млн Менее 1Анализы проводят на анионнуючасть (определенную как общий тетразол) и на общий кальций. Полученыследующие результаты,: общий анион99,5; общий кальций 100,0. Эти результаты подтверждают структуру :соединения 1.Соединение 1 является ценным веществом, поскольку оно обладает фармакологической активностью на животных, Ценность соединения 1 заключается в ингибировании выделенияи/или действия фармакологических медиаторов, которые являются результатом хп ухало комбинации некоторыхтипов антитела и специфического антигена, например комбинации реакционноспособного антитела и специфического антитела. Установлено также,что соединение 1 препятствует рефлекторным путям обмена у экспериментальных животных и людей, в особенности тем рефлексам, которые свя- ЗОэаны с деятельностью легких. У людейкак субъективные, так и объективныеизменения, являющиеся результатомвдыхания специфического антигенаобъектом с повышенной чувствительностью, ингибируются в результатепредварительного применения соединения 1. Таким образом, соединение 1показано для использования в лечениисостояний, известных под общим названием обратимые заболевания, связанныес закупоркой дыхательных путей. Такиесостояния включают аллергическую астму, так называемую внутреннюю астму(для которой не может быть продемонстрирована чувствительность к внешнему антигену), бронхиты и заболеванияносоглотки, а также бронхиальные затруднения связанные с обычной простудой. 50Соединение 1 также может быть полезно для лечения других болезненныхсостояний, которые вызываются реакциями в системе антиген - антитело илиизбыточным секретированием слизи,или к которым они могут прилагаться,например таких заболеваний, как кашель; сезонные риниты, напримерсенная лихорадка, круглогодичные риниты, носовые полипьц аллергические проявления нософаринкса; некоторые болезненные состояния глаз, например трахома, пищевая аллергия, например острая и смещенная экзема, а также болезненные состояния желудочно-кишечного тракта, например аллергия желудочно-кишечного тракта, особенноу детей, например молочная аллергияили язвенные колиты,При применении соединения 1 в качестве медикамента применяемая дозировка меняется в зависимости от типаприменения и желательного лечения, Однако удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединение 1 применяют в дозе 0,001-.50 мг/кг веса тела животного. В случае использования на людях предписанная общая дневная дозировка составляет 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,01-600 мг и более предпочтительно 1-200 мг и может применяться 1-8 раз в день или использоваться в пролон- гированной форме.Соединение 1 обычно применяется в виде композиции, содержащей одну илиболее дополнительных фармацевтически применимых присадок. Соединение 1может применяться различными путями, например орально, ректально или локально. Местное применение включает применение на коже, оральную ингаляцию, применение в нос или в глаза.Предпочтительно, чтобы соединение 1применялось местно в нос, в глазаили, что особенно предпочтительно,путем оральной ингаляции в легкие. Для применения на легких соединение 1 может быть сформировано в видеводного раствора или более предпочтительно в виде порошка. Порошковыерецептуры могут выполняться в видепрепаратов без давления или, что более предпочтительно, в виде препаратов под давлениемТаким образом, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 в тонкоизмельченном состоянии в смеси с находящимся под давлением фармацевтически применимым пропеллентом. В герметизированной порошковой композиции пропел- лент и вся композиция таковы, что соединение 1 не растворяется в ней в сколь-нибудь значительной степени.Герметиэированная порошковая композиция предпочтительно содержит ме 5 1641 нее 5 ., более предпочтительно менее 2,5 и еще более предпочтительно менее 1,5 вес,%/вес соединения.Пропеллент представляет собой газ при комнатной температуре (20 С) и атмосферном давлении, т.е. он должен иметь при атмосферном давлении температуру кипения ниже 20 С. Такой пропеллент не должен быть токсичным. К подходящим пропеллентам, которые могут использоваться для такой цели, относятся диметиловый эфир и алканы, содержащие до пя - ти атомов углерода, например бутан или пентан, или низшие алкилхлориды, например метил-, этил- или пропилхлориды, Наиболее употребительными сжиженными пропеллентами являются фторированные и фторхлорированные алканы, например "Фреон". Могут использоваться также и смеси указанных ,пропеллентов.Герметизированная композиция может также содержать поверхностно-активный агент. В качестве поверхностно- активного агента может использоваться жидкий или твердый . неионный поверхностно-активный агент или твердый анионный поверхностно-активный агент. Предпочтительными твердыми анионными поверхностно в активны агентами являются соли докузата, например докузат кальция или докузат натрия. Требуемое количество поверхностно-активного агента может бытьсвязано с содержанием твердых веществ в суспензии и размером частиц твердого вещества.В случае применения жидкого, не- ионного поверхностно-активного агента последний должен иметь коэффициент гидрофильнолиофильного баланса (Н 1 В) менее 10. Можно использовать смеси поверхностно-активных агентов, причем такие смеси должны иметь коэффициент Н 1 В в пределах предписанного интервала. Эффективными являются те поверхностно-активные агенты, которые растворимы или могут диспергироваться в пропелленте. Поверхностно-активные агенты, обладающие наибольшей растворимостью в пропелленте, являются наиболее эффективными.Могут использоваться любые жидкие неионные поверхностно-активные агенты, например эфиры или неполные эфиры жирных кислот, содержащих 6-22 атомов углерода. Особенно предпочги 192тельными являются композиции, содержащие сорбит или эфир сорбита, например триолеат сорбита в смеси пропеллентов.Предпочтительными являются упаковки, содержащие 8-30 мл находящей. ся под давлением (герметизированной) порошковой композиции, напримераэрозольные балончики емкостью 10 мл.Такая упаковка имеет клапан, приспособленный таким образом, чтобы распределять единичные дозировки объемом 0,025-0,25 мл, предпочтительно0,05-0,1 мл композиции, Предпочтительным является такой клапан, который распределяет О, 1-5,0 мг соединения 1 при одном нажатии, предпочтительно О, 1-4,0 мг и более предпочти тельно 0,5-2,0 мг при одном нажатии,единичные дозировки таких количествсоединения являются другим отличительным признаком изобретения.Герметизированные композиции могут быть получены путем смешиванияразличных компонентов при температуреи давлении, когда пропеллент находится в жидкой фазе, а соединение 1 - втвердой фазе.30 При изготовлении упаковок с герметизированной порошковой композицией контейнер, снабженный клапаном,может быть заполнен пропеллентом,содержащим тонкоизмельченное соеди нение 1 в суспензии. Такой контейнерможет быть вначале заряжен взвешенным количеством сухого соединения,которое измельчено до определенногоразмера частиц, или суспензией порош ка в охлажденном жидком пропелленте.Контейнер может быть также заполненпутем введения порошка и пропеллентаобычным методом холодного заполнения,либо суспензия порошка в компоненте 45 пропеллента, который кипит выше комнатной температуры, может быть помещена в контейнер, клапан ставят наместо, а оставшееся количество пропеллента вводят под давлением через 50 клапанную форсунку, Согласно другомуметоду готовят всю массу композициии ее части;,.вводят в контейнер черезклапан. При изготовлении упаковкижелательно соблюдать меры предосто рожности с тем, чтобы минимизировать.поглощение влаги. При работе клапанапорошок распределяется в поток пропеллента, который испаряется с образованием аэрозоля порошка.Для ингаляции порошковой рецептуры без использования давления соединение 1 в мелкоизмельченной форме может использоваться в смеси с носи 5 телем с большим размером частиц.Диапазон размера частиц носителя зависит от конкретного ингаляционного устройства, из которого распреде- ляется рецептура. Однако желательно избегать использования частиц носителя с размером менее 10 микрон, в резупьтате чего уменьшается число нелекарственных частиц, глубоко проникающих в легкие. Большое число очень 5 крупных частиц может также вызвать у пользователя ощущение наличия песка во рту и поэтому менее предпочтительноИспользование носителя с большим размером частиц может также вызвать 20 проблемы, связанные с заполнением при использовании заполняющих устройств, которые включают дозатор, который собирает порошок путем погружения в слой порошка сверху. Однако использование носителя с большим размером частиц может облегчить заполнение при использовании машин, мундштук которых заполняется сверху, но может вызвать разделение 30 композиции в ходе транспортировки или хранения.Негерметизированные рецептуры предгочтительно содержат 2-50 вес. / /вес соединения 1 и 50-98 вес, /вес, более предпочтительно, 75-95 вес. / вес и особеннопредпочтительно 85- 90 вес.%/вес носителя.Носитель может быть получен сушкой распылением или размалыванием с 40 последующим отделением желаемой фракции, например классифицированием на воздухе или просеиванием. Негерметизированные порошковые рецептуры могут быть получены путем смешивания 45 ингредиентов в одну или предпочтитель" но более (например, две) стадии в миксере, например планетарном или другом миксере, снабженном мешалкой.Носитель может представлять собой 50 любой нетоксичный материал,-щидяющийВ.; ся химически инертным по отношенйМк, соединению и применимый для ингаляции или для приема в нос. Примерами носителей могут служить такие неорганические соли, как хлористый натрий или карбонат кальция, такие органические соли, как тартрат натрия или лактат кальция; такие органические соединения, как мочевина или пропилидон, такие моносахариды, каклактоза, маннит, арабиноза или моно- .гидрат декстрозы, такие дисахариды,как мальтоза или сахароза, полисахариды, такие как крахмалы, декстриныили декстраны. Особенно предпочтительным носителем является лактоза,например кристаллическая,Негерметизированные порошковыерецептуры обычно помещаются в закрытые желатиновые, пластмассовые илидругие капсулы. Контейнер свободнозаполняют менее чем на 80 объема,предпочтительно менее чем на 50 объема порошковой композицией.Для использования в герметизированных или негерметизированных рецептурах мелко измельченное соединение1 может быть приготовлено в виде порошка с желаемым размером частиц путем использования шариковой мельницы, жидкостной мельницы, путем осаждения или сушки распылением. Содержание воды в соединении 1 при использовании в таких рецептурах составляетпредпочтительно 15 , более предпочтительно б% например около10 вес. /вес.П р и м е р 2. Применение соединения 1 в виде аэрозоля.Дозировки соединения 1 (0,5-8 мг)применяют на 20 здоровых добровольцах путем орального применения налегких с использованием находящегосяпод давлением аэрозоля, В целях сравнения применяют водные растворы соответствующей динатриевой соли 10 пропил,8-бис-(1 Н-тетразол-ил)-4 Н,бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )-дипиран,6 дион (0,5-20 мг/мл) - аналог поструктуре и действию.Возникновение ощущения разогревания в качестве побочного эффекта значительно понижено в случае соединения1 по сравнению с натриевой солью. Положительный эффект кальциевой солипо сравнению с известной натриевойсолью состоит в том, что все три пациента, которым давали динатриевуюсоль, жаловались на неприятный вкус.С другой стороны, при всех изученныхдозировках не более чем 1 из 20 пациентов, которым вводили кальциевуюсоль, почувствовали какой-либо неприятный вкус.П р и м е.р 3. Изменение антиаллергической активности.0,50 1,00 1,00 Способ получения кальциевой соли10-пропил,8-бис -(1 Н-тетразол- 45 ил)-4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран,6-диона, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что раствор соли 10-пропил 2,8-бис(1 Ь -тетразол-ил)-4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ь 5,4-Ь)дипиран,6-дионаподвергают взаимодействию с соответотвующим раствором кальциевой соли. 1,44 9 1641192Активность соединения 1 оценива- противления дыханию, которые проводятют с использованием антиген-ингаля- следующим образом.ционного теста на людях-доброволь- Специально сконструированный спицах. Степень астматического действи рометр используют для измерения фор 5спРовоцированного ингаляцией антиге- сированного экспираторного объема зана, к котоРому чувствительны добро- секунду (РЕУ) перед и после заражевольцы, может быть определена по- ния антигеном. Антиаллергическую аквторными измерениями увеличения со- тивность соединения выражают следую-.щим образом:Д РЕУ. (контроль) -АРЕН (испытание)% защиты = 100 хЬ, РЕ 1 (контроль)где БРЕУ (контроль) - уменьшение РЕУ 15 Триолеат сорби 1после заражения антигеном та, вес.% 0,25без предварительного приме- Пропеллент 114,нения . соединения 1; вес.% 39,32 39, 32 39,02Й РЕУ (испытание) - уменьшение РЕУ Пропеллент 12,после заражения антигеном с вес.%2058, 99 58, 84 58, 54предварительным применением Получают в соответствии с метосоединения 1. дом примера 4 а.П р и м е р 4. Герметизированные в. Упаковки, распределяющиеаэрозольные рецептуры для оральной 2,0 мг на одно нажатие.ингаляции. Вещество А В Са. Упаковки, распределяющие Соединение 1,0,5 мг на одно нажатие.вес.%. 1,44 1,44 1,44Вещество А В Триолеат сорбиСоединение та, вес.% 0,25 0,50 1,00вес,% 0,72 0,72 0,72 30 Пропеллент 114,Триолеат сор- вес.% 39,32 39,22 39,02бита, вес,% 0,25 0,50 Пропеллент 12,Пропеллент 114,вес.% 58,99 58,84 58,54вес.% 39,61 39,51 39,31 Получают согласно методу примераПропеллент 12, 35 4 а с использованием измерительноговес.% 59,42 59,27 58,97 клапана на 100 мкл.Способ получения, Соединение 1 хорошо воспринимаТриолеат сорбита диспергируют в ется путем ингаляции на уровнепропелленте 12, охлажденном до 30 мг/кг в сутки.-60 С. Добавляют тщательно измельченное соединение и полученную смесь Формула изобретениятщательно диспергируют. Добавляютпропеллент 114, охлажденный до -60 С,смесь перемешивают и заполняют еюаэрозольные банки. Навинчивают измерительный клапан на 50 мкл.б. Упаковки, распределяющие1,0 мг на одно нажатие,Вещество А В ССоединение 1,вес,% 1,44 1,441