Способ получения биологически активной композиции

в фарс.65.ЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСЦИИотноситсяактивной к к полу омп о зи Изобретение атно ится к получениюекулярных соедиых поливинилоли карбоксиметилй-окси-.(медраксипрогеирролидона или Ка етилцеллюлозы и 6 прогестеро лацетат теронацетата), об тиновой и противо дающег о алевои ак тивностя Цельюзобретения я аратов, абла ется по щих прог вой акти чение престиновой противоопу лучшенными раметрами настя раств с мости сристалличе онацетата имер 1. 2 едроксипрогес 6 г паперечн ролидона (ПВ ского (МПА) того поли) перемешиваютщают в автовинилпирв миксер ем по ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НСМИТЕТпо изОБРетенияу и ОтнРытипРи Гкнт сссР(56) Тенцова А.Иперсные системыция, 9 2, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУАКТИВНОЙ КОМПОЗИ(57) Изобретение нию биологическ композиций высокомо ений на основе сши 1) С 08 .1 3/02, С 08 1, /28 39/06 па ас:.ове сшитых поли.:.-и:1 лппрролпло на или Ма-сали карбаксиметилцеллюлозы и 6-метилЫ-оксипрогестерона. етата (мецроксипрагестеронацетата Изобретение позволяет полусп 1 т.:.- -.аепараты, обладающие прагес 1 ппавой и противоопухолевой активностями с у: учшенными параметрамп растворимости за счет того, :та ук;.занные компоненты смешивают с посладующи." механическим измельчением пану 1 енпай смеси, прн ятом используют массагоа соотношение сп 1 птый полимер; медроксигрогестеранацетат,(3-5):1, а. механическое измсльчепие проводят до размера частиц 260 мкм. 5 табл. ма ическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч, Полученную системт МПА - поперечно сшитый ПБП пропу скают через сито с диаметрам отверстий 260 мкм и затем геремешивают в смесителе. Эту порашкаобразную систему МПА - паперечна сшитый ПВП затем можно преьратпть в любую желаемую твердую лекарственную форму (объемное набухание в воде сшитого ПВП равна б мл/г.Описанную в примера 1 систему МПА поперечно сшитьй ПВП используют для получения таблеток, имеющих следующую единую композицию, мг: размолотая система МПА в . попереч".а с 1 п.тый ПБП 200; поперечно сшитый ПВП 40, в которую чисгый паперечно спп:.ть.й ПВП добавлен только как напалнитель.Упомянутые ингредиенты тщательно перемеаот при помощ подходящего миксера и затем спрессовывают в таблетки при помощи пресса с плоским5 штампом диаметром 13 мм.Порошкообразную систему МПА - по- перечно сшитый ПВП, описанную в примере 1, используют для приготовления капсул, имеющих единую композицию, мг: размолотая система МПА - поперечно сшитыц ПВП 200; поперечный сшитый ПБП 40; стеарат магния 2,5.П р и м е р 2. 0,7 г кристаллического МПА и 3,5 г поперечно сшитой Ха-соли карбометилцеллюлозы перемешивают при помощи миксера, затем помещают в автоматическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч. Полученную порошкообразную систему МПА - поперечно сшитую Ба-соль карбометилцеллюлозы затем пропускают через сито с размером ячеек 260 мкм, а потом перемешивают при помощи соответствующего миксера. Эту порошкообразную систему МПА - поперечно сши"тую Иа-соль карбометилцеллюлозы мсжно затем ввести в любую требуемую твердую лекарственную форму (объемное набухание используемого полимера 8-9 мл/г). Характеристика .и ч.Сто системь МПА - набухающий полимер. Данные дифференциальной скаируюцей калориметрии, относящиеся к получению композиций измельчением, так как описано в примерах 1 и 2, приведены в табл:.1,Сравнением этих данных с анализом при помощи дифференциальной сканирую 40 щей калориметрии чистого МПА и тонко- измельченного чистого МГ 1 А можно сказать, что в случае размолотой смеси (1:3 вес.ч,) МПА и поперечно сшитого ПВП при размоле в течение 3 ч наб 45 людается 607.-ное сокращение первоначальной удельной теплоты плавления и сдвиг первоначальной точки плавления (205,6 С) к более низкому значению (196 О С) . В случае размолотой смеси50 (1:5 вес.ч.) МПА и поперечно сшитой Иа-соли карбометилцеллюлозы наолюдается 507.-ная степень аморфности после 3 ч помола.Методика получения данных по растворимости. Избыточное количество по 55 рошковых систем (эквивалент 100 мг МПА) помещают в раствор ацетатного буфера рН 5,5, перемепивают с помощью магнитной мешалки (400 об/мин)и определяют концентрацию МПА спектрофотометрцческцм путем после фильтрования. Как показано в табл,2, достигается соответственное повышениерастворимости МПА, в частности дляочень коротких периодов времени (перенасыщение). Концентрация МПА изсистемы МПА - сшитый ПВП является наивысшей.Изучение скорости растворения.Раствориепрерывпого потока" таблеток из композиции МПА - набухающийполимер измеряют, помещая эти таблетки в термостатический химический стакан, содержащий 150 мл буферногораствора фосфата (рН 5,5, 37 С), который перемешивают при помощи магнитного поля. Исследуемый раствор непрерывно перекачивают через мембрану в ячейку спектрометра, а затемоткачивают обратно в химический стакан. В табл.3 приведены концентрацииМПА, не превышающие 207-ную растворимость МПа.Биодоступность композиции проверяют,используя таблетки, приготовленные из промьшленной композициии из физической смеси, состоящей изМПА и поперечно сшитого ПВП. С этойцелью упомянутые композиции вводят(через рот,перевернутый план эксперимента) шести собакам из породы "коротконогая гончая" (мужская и женская особь, масса 9-13 кг), которыхне кормили в течение 17 ч до и в течение 4 ч после введения лекарства.В заданные промежутки времени послевведения взяли четыре пробы крови,поместили их гепаринизованные трубки ицентрифугировали (3000 об/мин,10 мин).Сепарированную плазму хранили замороженной (-20 С) до анализа,Уровни насыщения плазмы МПА определяли экстрагированием МПА н-гексаном, очисткой экстракта (перегородка с ацетонитрилом), разделеннием при помощи высокопроизводительной жидкостной хроматографии, подвижная фаза в метан:вода (75:25 об.ч,гфрасход 1 мл/мин) и ультрафиолетовоедетектирование (242 нм)На первом этапе собак лечили (через рот, "перевернутый" план эксперимента) 250 мг МПА в промышленнойкомпозиции и поперечно сшитым ПВП,наполненным МПА (50 мг),1605926 данные показывают, что уровни насыщения плазмы МПА после введения МПА и поперечно сшитых ПВП сравнимы или даже выше уровней, созданных промьпвленными таблетками в пятикратной дозе. Кроме того, значения А и С (7,ч) подтверждают значительно увеличеннуюбиопригодность МПА из системы МПА - поперечно сшитый ПВП, полученные при помощи различных операций по сравнению с биопригодностью МПА из промьпвленной композицииНа втором этапе собак лечили (через рот, перевернуть 1 й" план эксперимента) таблетками, полученными из физической смеси (1:3 вес.ч.) МПА (50 мг) и . поперечно свитого отдельно размолотого (3 ч) ПВП и таблетками., полученными из системы, состоящей из МПА, введенного (совместным помолом в течение Зч смеси (1:3 вес.ч,.) в поперечно сшитый ПВП. Полученные и приведенные в табл.5 данные показывают что лечение через рот при помощи системы МПА - поперечно сшитый ПВП приводит к значительному увеличению уровней плазмы и А и С (7 ч) по сравнению с пероральным введением физической смеси МПА и поперечно сшитого ПВП. Таблица ГТ.пл., С Остаток первоначальной удельной теплотыплавления, 7 205-206205,3195,9205,9 100 37,7 82,0 50,6 204,4% Микрокристаллическая целлюлоза Полученные и сведенные в табл.4 Исследуемое вещество Чистый кристаллический МПАТонкоизмельченный чистый МПА.1:5 (пример 4) Из этих наблюдений и из описанныхранее исследований можно сделать вывод, что системы МПА - набухающий 5полимер обладают свойством увеличи" вать характеристики растворения МПА и усиления его биопригодности. Формула изобретения10 Способ получения биологически активной композиции смешением нерастворимого, но набухающего в воде полимера с лекарственным веществом с последугющим механическим иэмельчением,полученной смеси, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью получения препаратов, обладающих прогестиновой и противоопухолевой активно О стяги с улучшенньгми параметрами растворимости, в качестве лекарственноговещества используют медроксипрогестеронацетат, в качестве нерастворимого, но набухающего в воде полимера 25 сшитый поливинилпирролидон или сшитуюБа-соль карбоксиметилцеллюлозы, примассовом соотношении лекарственное вещество:полимер, равном соответственно 1:3-5, и механическое измель чение проводят до размера частиц260 мкм.605926 Т а блица 2 Время Исследуемое вещество 0,04 0,32 0,68 2,31 3,00 Таблица 3 Скорость растворения, мг/мин Исследуемое вещество Промышленная таблетка (содержащая 250 мг кристаллического МПА)Физическая смесь, 1;3 вес,ч. размолотого кристаллического МПА и размолотого поперечно сшитогоПВП (3 ч.размола)ф Система МПА - поперечно сшитый ПВП, 1:3 вес.ч., полученная размолом в течение 3 чМ. 0,144 О, 041 0,428 Единая композиция промышленной таблетки содержит, мг: кристаллический МПА 250, лактаза 121,25, кукурузный крахмал 60,0, линейный поливинилпирролидон 22,50, Ма-соль карбоксиметилированного крахмала 31,25; стеарат магния 5.Система, содержащая 50 мг МПА. Та блица 4 Концентрация ИПА в плаэме, мг/млЙ Время, ч НПА - поперечно.: сшитый ВП, система 1:3 вес.ч. Я+ 1 Ф 50 мг160 ч 6 10 Табл нпа 5 Концентрация МПА н плазме, нг/мл Время, ч 123,57 (35,45) 467,7 (150,11) Единая композиция контрольных таблеток содержит, мг:физическая смесь (1:3 вес.ч.) МПА и отдельно размолотый в течение 3 ч поперечно сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПВП как наполнитель 40. Каждой собакедавали две таблетки, содержащие каждая 50 мг МПА. ФОбласть под кривой концентрация МПА в плазме-времям и 111 Составитель О. Рокачевская Техред Л.Сердюкова Корректор Н. Корол 1Редактор А.Мотыль Заказ 3458 Тираж 430 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 1 2 4 7 А и С (О - 7 ч) мкг/ч/мл Контрольная таблетка (физическая смесь, 1:3 вес.ч., размолотый МПЛ - размолотый поперечно сшитый ПВП) Среднее пяти собак2150 мгЧ 9,71 (3,91)13,24 (6,62)31, 19 (14, 30)11,01 (2,80) МПА - поперечносшитый ПВП 1:3 вес.ч.