Способ получения 17-галогенэтинилстероидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОФ (и) А(5 7 Л 10 ВСЕМИ)."1 ЧП:5. ".1В%611 нСТР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЕНТУ(33) 0 Е 46 15.04.88,ау"рт енриф Вих ЭТИия поГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(57) Изобретение касается получзамещенных стероидов, в частнослучения 17-галогенэтинилстероид(ГС) общей Формулы где К - СН э или С Н , КМО ; Х - Вг или Л; К - Н или СН; У - 7 С=О3 зили )СН-ОКд, К - Н или СНз, которые как промежуточные вещества использую в синтезе физиологически активного прегнана. Цель - создание новых промежуточных веществ указанного класса обеспечивающих упрощение процесса и повьппение вьиода в способе синтеза прегнана. Получение ГС ведут бромированием или иодированием соответствующего стероида (но Х-Н) в инертном растворителе в присутствии каталитических количеств солей серебра (А 8 ноз).Изобретение касается способа получения новых 17- галогенэтинилстероидов общей формулы ОВ;С -=СХ(1) 5 где К 1К2ХЕ метил или этил;нитроостаток;бром или йод;остаток стероида общей фор 10 мулы 5 их выход .б осуществляют следующим об овыс п ра П р и м е р 1. 1,0 г 17 Ы-этинил - -18-метилр-триметилсилилокси- -эстренонав 30 мл безводного ацетона смешивают при комнатной температуре с 550 мг И-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра, Через 45 мин реакционную смесь выливают в смесь воды и льда. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промыват водой, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор сушат над серно-кислым натрием. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана. В результате получают 950 мг 17 Ы-бромэтинил-метил -триметилсилило окси-эстренонас т,пл. 181,7 С.Получение исходного материала.2,0 г 17 р-этинил1-окси- -метил-эстренонав 40 мл пири- дина смешивают при 0 С с 10 мл триметилхлорсилана. Через 1,5 ч раствор выливают в смесь воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом 5 где 21 имеет указанные значения;20К - водород или метил;У - . С=О или, С-ОК, где К-водород или метил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных прегнана.Пель изобретения - получение новых промежуточных продуктов в синтезе производных прегнана, использование которых позволяет упростить про.З 0 цесс получения конечных продуктов и эфире уксусной кислоты, после чего раствор промывают водой. После пере- кристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,6 г 17 Ы-этинил-метил- -17 р -триметилсилилокси-эстренонас т,пл. 222,1 С.П р и м е р 21,0 г 17 -ацетоксиЫ -этинил-метокси - 1,3,5(10) - -эстратриена перемешивают в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре с 700 мг И-иодсукцинимида и 50 мг нитрата серебра в течение 45 мин, после чего реакционнуюсмесь обрабатывают по примеру 1. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,0 г 17 Р-ацетоксио- -иодэтинил-метокси,3,5(10)- -эстратриена с т.пл. 150,5 С (разложение)П р и м е р 3, 2,0 г 17 с-этинил-нитроокси-эндростенона- -3 в 40 мл ацетона перемешивают в течение 90 мин с 1, 1 г И-бромсукцинимида и 100 мг нитрата серебра. Реакционную смесь перемешивают в смеси воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 1,8 г17 Ы-бромэтинилр-нитроокиси- -4-андростенонав виде пенообразного вещества.П р и м е р ,4. 1,0 г 17 Ы -этинилр-трифторацетокси-андростенонав 30 мл тетрагидрофурана смешивают с 550 мг И-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 60 мин реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, Из реакционной смеси выделяют 960 мг 17 Ы-бромэтинилр-трифторацетокси-андростенонав виде пенообразного вещества.П р и м е р 5. 1,8 г 17 И-этинил- -17 -нитроокси-экстренонапо примеру 3 смешивают с И-бромсукцинидом и нитратом серебра. Из реакционной смеси выделяют 1,6 г 17 Ы-бромэтинилр - -нитроокси-эстренонав виде твердого пенообразного вещества.П р и м е р 6. 17 р-Ацетокси- -17 Ы-этинил-эстренонпо примеру 1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в присутствии нитрата серебра, примененного в качестве катализатора, в течение 40 мин с И-бром 13896сукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 877 17 р-ацетоксис(-бромэтинил-эстренонс т.разл. 150, 1 С.П р и м е р 7. 17 -Ацетокси--17 Ы -этинил-андростенонпо примеру 1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в течение 45 мин с И-бромсукцинимидом при применении в качестве катализатора соли серебра. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают. с выходом 837 17 р -ацетоксис-бромэтинил-андростенонс т.разл.133, 6 С.П р и м е р 8. 17 р -Ацетокси- -17 Ы-этинил-андростенонпо примеру 1 в ацетоне вводят во взаимодействие при применении трифторацетата серебра в качестве катализатора в течение 60 мин с 1,3-дибром- -5,5-диметилгидантоином, Затем реакционную смесь обрабатывают, в ре зультате чего получают с выходом 767. 17 Ы-ацетоксир-бромэтинило -4-андростенон-.З с т. Разл. 130,0 С.П р и м е р 9, По примеру 1 17 Ы -этинил- р -трифторацетокси- -4-эстренонв ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие с И-бромсукцинимидом в течение 90 мин. Затем реакционную смесь об 35 рабатыйают, в результате чего получают с выходом 867 17 Ы-бромэтинил- -17 8-трифторацетокси-экстренон- -3 в виде пенообразного вещества,П р и м е р 10По примеру 1 17 Ы-бензоилоксир-этинил-эстренонв толуоле при применении трифторацетата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 20 часов с И-бромсукцини 45 мидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего с выходом 687. получают 17 р-бензоилокси- -17 И -бромэтинил-эстренонс т.пл, 182,0 С.П р и м е р 11. По примеру 17 Ы-этинил-(2-тетрагидропиранилокси)-4-эстренонв ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 60 мин с И-бромсукцииимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего с выходом 757. получают 17 Ы-бромэтинил 814- 17 р-(2-тетрагидропиранилокси) -4- -эстренонс т.пл. 115,5 С.П р и м е р 12. По примеру 1 17 -ацетокси 17 с 1 -этинил-эстренонв тетрагидрофуране при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 30 мин с М-иодсукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 817 17 р -ацетокси-иодэтинил-экстренонс т.разл. 134,0 С.П риме р 13. По примеру 1 17 -ацетоксиЫ -этинил-андростенонв тетрагидрофуране при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 20 мин с И-иодсукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 77 Х 17 р-ацетоксиЫ -иодэтинил- -андростенонс т.разл. 157,0 С.П р и м е р 14. К 16,0 г 17 о- -этинил -нитроокси,4-андростадиенонав 80 мл 1-метил-пиррилидона прибавляют при комнатной температуре 8,5 г И-бромсукцинимида и 500 мг нитрата серебра. Через 45 мин реакционную смесь перемешивают с охлажденной льдом водой. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 15,6 г 17 Ы -бромэтинилр -нитроокси,4-андростадиенона-З в виде пенообразного вещества.П р и м е р 15. 800 мг 17 р -этинила-формилокси-эндростенона- -3 в 8 мл 1-метил-пирролидона смешивают при комнатной температуре с 500 мг Ю-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 45 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок .продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 890 мг 17 (3- -бромэтинилЫ -формилокси-эндростенонас т.пл. 202,5 С.П р и м е р 16, а), К 0,5 г 17 Ы-этинилр -окси,9 (11)-андростадиенонав 50 мл ангидрида уксусной кислоты прибавляют по каплям при -20 С 5,4 мл дымящей азотной кислоты. Затем реакционную смесь выли 138968120 вают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над серно 5 кислым натрием. В результате получают 4,8 г 17 Ы -этинилр -нитроокси,9(11)-андростадиенона -3 с т.пл. 134,6 С (разл,).10б), 4,0 г 17 -этинилр-нитроокси,9(11)-андростадиенонав 20 мл 1-метил-пирролидона вводят во взаимодействие при комнатной температуре с 2,3 г И-бромсукцинимида и 150 мг нитрата серебра, Через 30 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием, В результате получают 4,0 г 17 Ы-бромэтинил-нитроокси,9(11)- -андростадиенонав виде пенообраз ного вещества.Примеры 1 ав иллюстрируют применение продуктов, полученных предлагаемым способом.П р и м е р 1. а) 13,0 г 17 Ы- -бромэтинилр -нитроокси,4-андростадиенонав 20 мл 1-метило -пирролидона смешивают при 0 С со 100 мл концентрированной муравьиной кислоты, К смеси прибавляют 500 мг нитрата серебра, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре, через 6 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильт. ровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно- кислым натрием. В результате получают 9 5 г 21-бром-формилокси4 Уо 45 -прегнадиендиона,20, т,пл. 191,7 С (разл.)в). 4,0 г 21-бром-формилокси- -1,4-прегнадиендиона,20 в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в смеси, состоящей из 150 мл метилового спирта и 24 мл воды, с 1,3 г кислого углекислого калия. Через 1 ч реакционную смесь выли вают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают3,2 г 21-бром-окси,4-прегнадиендиона, 20, т.пл. 189,9 С (разл.).с) . 3,0 г 21-бром-.окси,4-пре гнадиендиона "3, 20 перемешивают в 60 мл ацетона с 3,0 г уксуснокислого калия при 50 С. Через 2 чреакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксуснойкислоты, раствор промывают водой исушат над серно-кислым натрием. Врезультате получают 2,6 г 21-ацетокси-окси,4-прегнадиендиона,20,т,пл. 214 С.П р и м е р 2. 500 мл 17 р -бромэтинило -формилокси-андростенонарастворяют в 1 мл 1-метил-пирролидона, после чего раствор приоО С смешивают с 5 мл концентрированной муравьиной кислоты. Непосредственно после этого к смеси прибавляют при комнатной температуре 50 мгнитрата серебра. Через 2 ч реакционную смесь выливают в охлажденнуюльдом воду. Выделившийся в осадокпродукт отфильтровывают, растворяютего в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над сернокислым натрием. Врезультате получают 380 мг 21-бром-формилокси-прегнадиона,20,т.пл. 192,0 С (разл.) .Пример 3. а). 45 г 17 Ы-бромэтинилр -нитроокси, 9(11)-андростандиенонарастворяют в10 мл 1-метил-пирролидина. К приготовленному раствору при 0 С прибавляют 50 мл концентрированноймуравьиной кислоты и 200 мг нитратасеребра. Смесь перемешивают прикомнатной температуре. Через 8 чреакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся восадок продукт отфильтровывают,растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промываютводой и сушат над серно-кислым натрием, В результате получают 3,6 г21-бром-формилокси,9(П)-прегнадиендиона,20, т.пл.195,3 ОС(разл,),в), 2,5 г 21-бром-формилокси,9(11)-прегнадиендиона,20 перемешивают при комнатной температурев атмосфере аргона в 100 мл метилового спирта и 18 мл воды с 1,3 г кисло1389 б 8181 де К 1 метил ичи этила енВ нит роос тато фт - бром или йод2 в остат стероида общей фор- мулы го углекислого калия. Через 45 минреакционную смесь выливают в охлаждную льдом и содержащую хлористый нарий воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, несколько разпромывают водой и затем сушат в вакууме. В результате получают 2,2 г21-бром-окси,9(11)-прегнадиендиона,20, которые в виде неочищенного продукта перемешивают при 50 С в50 мл ацетона и 2,7 г уксусно-кислоО Й го калия. Через 2 ч перемешивают в охла еакционную смесь денной льдом воадок продукт отряют его в этикислоты, растсушат над серультате получа 7-окси, 9 (11) - 2 От. пл. 235, 8 С. бретения 1ли метил; СК или метил, й с я тем й формулы о ОЯ 2С= СН Способ получения 17-галогенэтинистероидов общей формулы-=СХ оставитель И. Федосеева ехред М.Ходанич Корректор М. Максимишинец Редактор М. Недолужен аказ 2588/5 8 Тираж 348ВНИИПИ Государственного компо делам изобретений и от 113035, Москва, Ж, Раушская Подписноета СССР рыти д. 4/5 изводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,де, выделившиися в ос фильтровывают, раство ловом эфире уксусной вор промывают водой и нокислым натрием. В рез ют 1, 9 г 21-ацетокси-прегнадиендиона,20 Формула и з о где К, указан вышк - водород У - Сили где К Ф - водород отличающи этинилстероид общ где К К и Е указаны выше, в инертном растворителе обрабатывают бромирующим или йодирующим средством в присутствии каталитических количеств солей серебра