Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов

(9 (1 Р 311/3 ГОСУД АРСТ ПО ДЕЛАМ ПАТЕНТ где АК -з замещен шим килом, или низше мещенныйалкоксио т л и2-метокбатываютметанол руппой,ч а ю щ и й с я тем, чт и-метилбензоатметил об метилатом натрия в средполученный 3-метоксиме сибензоатметил конденсир м формулыАГ - С - СЙ 1а-мет с кето ь Фариауказанные з гидрида нат растворител 1,3-пропанди где АК имеет в присутстви органическог и полученный ачения,рия в средея при 80 С,он формулы ЕНИЯ 8-4 Н-/ АНОНОВ форм СНОСНзгде АК имеет указанн подвергают циклизаци бромистого водородао кислоты при 80 С. значения,в присутствиисреде уксусной А ВР ННЫЙ КОМИТЕТ СССРЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ИСАНИЕ И(72) Филипп Брие, Жан-Жак Вертели Франсуа Коллоюк (РК)12321Изобретение относится к способуполучения новых соединений - 8-4 Н-/1/-бромметил-бензопиранонов, которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных 4-оксоН-/1/-.бензопиран-ил-уксусной кислоты, которые обладают противоопухолевой активностью.Целью изобретения является получение новых соединений - 8-4 Н-/1/-бромметил-бенэопиранонов, которые позволяют синтезировать соединения, обладающие высокой противоопухолевой, активностью, особенно против карциномш 38, 15П р и м .е р 1, А, 2-Метокси-метилбенэоатметил С, Н, Оэ, ИВ =. 180,20.В реактор вводят раствор 852 г(21,3 моль) едкого натра в 10 л воды,затем раствор 1,05 кг (7 моль) 3-метилсалициловой кислоты в 10 л метиленхлорида, затем 212,7 г (0,68 моль)бензилтрибутиламмонийхлорида. Прибавляют 2,662 л (27,9 моль) диметилсульфата. Температура несколько повышается. Затем перемешивают реакционнуюсреду 24 ч при температуре окружающейсреды. Органическую фазу декантируют,обрабатывают при перемешивании 2 чв 10 л 157-ного раствора аммиака. 30Проводят декантацию, выпаривают ввакууме метиленхлорид, а полученноемасло растворяют в 7 л гекс,.на приперемешивании, сушат на Г 1 а 804 , выпаривают растворитель и получают жидкость, которую подвергают дистиллиорованию. Температура кипения 70-73 С.ППр : 1 с = 0 = 1720 см . Полученныйвес 1,131 кг (выход 89,7 Ж). ЯМР(СЛС 11) 8, ррм по отношению к ТМБ ; 40ЗН,25 (синглет); ЗН - 3,8 (синглет);ЗН - 3,85 (синглет); ЗН - 6,85 - 7,7(5,71 моль) 2-метокси-метилбенэоатметила, 1,118 кг (6,28 моль) Х-бромсукцинимида и 28,3 г азобис-изобутилнитрила в 10 л тетрахлорметане. Смесь выдерживают 7 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до 20 С и отфильтровывают образовавшийся сукцинимид. Растворитель выпаривают под вакуумом,. а образовавшееся масло оранжевого цвета диспергируют при перемешивании в 3 л гексана: по истечении 1 ч образовавшийся осадок белого цве 46 2та отжимают и сушат. Получают 1,05 кг(выход 73,77), Температура плавления49-53 С. ППр: 1 с .= 0 : 1720 смЯМР (СС 1)ррм по отношению к ТГЮ;ЗН - 3,85 (синглет); ЗН -3,90 (синглет) 1 2 Н - 4,55 (синглет); ЗН6,85 - ,85 (мультиплет),В. 3-Метоксиметил-метоксибензоатметил Си Н,О, ИВ = 210,23.В реактор помещают 1,205 кг4,65 моль) 3-бромметил-метоксибензоатметила и 5,39 л безводного метанола. Перемешивают, а затем медленновводят 1,5 л 203-ного раствора метилата натрия в метаноле (или 5, 38 мольметилата натрия) . Реакционную смесьзатем выдерживают 4 ч при кипячении.После выпаривания растворителей получают пастообразный осадок, которыйрастворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Проводят сушку, выпаривание и дистиппяцию осадка в вакууме,Температура кипения (0,06 мм рт.ст.).87-96 С. Получают 777,5 г (выход79,57). ИК: 1 с = 0 : 1725 см .ЯИР(СС 1), 3 , ррм по отношению к ТМЗ;ЗН - 34 (синглет): ЗН - 3,8 (синглет): ЗН - 3,9 (синглет): 2 Н - 4,5(синглет); ЗН - 6,95 - 7,8 (мультиплет 3.Г. 8-Бромметил-4 Н-(1)-фенил- -бензопиранон С НВгО , ИВ=315, 17.В реактор помещают 880 мл безводного диоксана и 84,5 г (1,76 моль) гидрида натрия. Выдерживают среду при 80 С, а затем пвибавляьт по кчплям при перемешиваниисмесь 277 г (1,32 моль) 3-метоксиметил-метоксибензоатметила и 105,7 г (0,88 моль) ацетофенона, Продолжают нагреваниеопри 80 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 7 л гексана. Смесь оставляют на ночь. Образовавшийся осадок отжимают и вводят небольшими порциями в смесь уксусной кислоты (1,3 л) воды (2,6 л) и бензола (2,6 л). Органическую фазу декантируют, промывают в растворе бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворитель в вакууме, Получено 227,4 г масла, которое можно использовать без предварительной очистки на следующем этапе. Это масло растворяют в 911 мл уксусной кислоты. Прибавляют 650 мл 623-ного бромистого водорода и выдерживают смесь 3 чо о при 80 С, Затем охлаждают до 40 С и выливают при перемешивании в 12 лз 123воды. Образовавшийся осадок фильтруют,промывают в воде и рекристаллизуют. в ацетоне. Получают 123 г (выход 51,37). Температура плавления182 - 183 С. 5П р и м е р 2.8-Броммотил-4 Н-(1)-(4-метилфенил)-4-бензопиранонС Н ц ВгО, МВ = 329,20.Получают в условиях, аналогичныхуказанным .в примере 1, стадия Б, из 1 О51,1 г (0,38 моль) 1-(4-метилфенил)-этанона, 120 г (0,571 моль) 2-метокси-метоксиметилбензоатметила. После вьаьеления полученное масло растворяют в 348 мл уксусной кислоты и 15348 мп 62 Х-ного бромистого водорода.Получают 52,3 г (выход 41,87.).Температура плавления 191 С (толуол).ППр:4 с = 0 (пирон): 1640 см . ЯМР (ДИЛО)8, ррм по отношению к ТМБ: ЗН - 2,4 Зо(0,38 моль) 1-(4-метоксифенил)-этанона, 120 г (0,571 моль) 2-метоксиметоксиметилбензоатметила. После выделенияполученного масла его растворяют в 457 мл уксусной кислоты и325 мл 62 -ного бромистого водорода.Получают 78 г (выход 59,47). Темпеоратура плавления 165 С (толуол). ИК:с 0 (пирон): 1640 см ,ЯИР (СДС 1.,)6, ррм по отношению к ТМБ: ЗН - 3,8(0,38 моль) 1-(4-хлорфенил)-этанона,120 г (0,571 моль) 2-.метокси-З-меток симетилбензоатметила. После вьщеления полученного масла его растворяютв 340 мл уксусной кислоты и 245 мл623-кого бромистого водорода. Получают 45,8 г (выход 34,4 Х). Температу ра плавления 228-230 С (толуол).ИК:с 0 (пирон): 1640 см. ЯМР(СДС 1), 8, ррм по отношению к ТМЗ 2146 42 Н - 4,8 (синглет): 1 Н - 6,8 (синглет) 7 Н - 7,2 - 8,2 (мультиплет).П р и м е р 5. 8-Бромметил-4 Н-(1)-ф.-пиридил)-4-бензопиранонС НВгИО, МВ 316, 16,Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в поимере 1,стадия Б,однако используют 46,1 г(0,38 моль) 1-(3-пиридил)-этанона и120 г (0,571 моль) 2-метокси-метоксиметилбензоатметила. После вьщеления образовавшегося масла его обрабатывают 400 мл уксусной кислоты и275 мл 623-ного бромистого водорода.Вещество вьщеляют в виде бромгидрата.С, Ни Вг ХО, МВ397,08. Получают 76,6 г (выход 50,8 Х). ИК:с=0 (пирон): 1640 см.Э МН + 2400 -2800 см . ЯИР (ДМБО),Б, ррм по отношению к ТМБ : 2 Н 5,2 (синглет);1 Н - 6,8 (массив, изменяемый на ДО);5 Н - 7-8,3 (мультиплет), ЗН - 8,8 -9,8 (мультиплет).П р и м е р 6. 8-(Бромметил)-2-4 Н-(1)-(3-метоксифенил)-4-бензопиранонСт Н ВгОэ, МВ 345,20,Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 1,стадия Б, однако используют 57,1 г15 8-Бромметил-(4-метилфенил)-4 Н- -(1)-бензопиран"4-он является проме" жуточным продуктом при получении 2--(4-метилфенил)-4-оксоН-(1)-бензопиран-ил-ацетонитрила, соответствующий 4-оксо-фенилН-(1)-бензопи-ран-ил 1 уксусной кислоты и проиэводСоединение получают в условиях,аналогичных укаэанным в примере 1,стадия Б, однако используют 105,1 г(0,5 моль) 2-метокси-метоксиметилбензоатметила и 85,1 г (0,5 моль)1-(2-нафтил)-этанона. После выделенияполученного неочищенного масла егорастворяют в 600 мл уксусной кислотыи 426 мл 627,-ного бромистого водоро Ода. В результате обработки обычнымиметодами получают 61 г (выход 307).Температура плавления 190 - 192 С(0,5 моль) 2-метокси-метоксиметилбензоатметила и 55 г (0,5 моль) 1-(2-фурил)-этанона. После выделения полученного неочищенного масла его раст воряют в 600 мл уксусной кислоты и426 мл 627-ного бромистого водорода.В результате обработки обычными методами получают 23,4 г (выход 153) .Температура плавления = 210 С. ИК: 30с (пирон) = 1660 см ,Соединение 8-бромметил-фенилН-(1)-бензопиран-он является исходным продуктом для приготовления 4-оксо-фенилН-(1)-бензопиран ил 1 ацетонитрила и промежуточнымпродуктом при получении 4-оксо-фенилН-(1)-бензопиран-ил 1 уксусной кислоты и ее производных.8-Бромметил-фенилН-(1)-бензо 40пиран-он является исходным продуктом для 4-оксо-фенил-4 Н-(1)-бензопиран-илацетонитрила и 4-оксо-фенилН-(1)-бенэопиран-ил 1 уксусной кислоты, а также производных: (2-диэтиламиноэтил)- 4-оксо-фенилН-(1)-бензопиран-ил 1 ацетата, 2-(4-морфолинил)-этил-оксо-фенилН-(1)-бензопнран-ил 1 ацеГтата 2-оксиэтил" 4-оксо-фенил 50-4 Н-(1) -бензопиран-илацетата. ного 2-(М,М-диэтиламино) -этил-(4- -метилфенил)-4"оксоН-(1)-бензопиран-ил 1 ацетата.8-Бромметил-(2-теинил)-4 Н-(1)- -бензопиран-он является исходным продуктом для получения 4-оксо-(2-теинил)-4 Н-(1)-бензопиран-ил 1-ацетонитрила, 14-оксо-(2-теинил)-4 Н-(1)- -бензопиран-ил 1 уксусной кислоты и производного 4-оксо-(2-теинил)-4 Н- -(1)-бензопиран-ил 1 ацетата.8-Бромметил-метокси-фенилН- -(1)-бенэопиран-он - исходный продукт для получения 2-3-метоксифенил-оксоН-(1)-бенэопиран-ил 1 ацетонитрила и производного 2-.(Я,В-диэтиламино)-этил-метокси-оксо-фенил- -4 Н-(1)-бензопиран-ил 1 ацетата.8-Бромметил-(3,4-диметоксифенил) - -4 Н-(1)-бензопиран-он является ис" ходным продуктом для синтеза 2-(3, 4-диметоксифенил)-4-оксоН-(1)-бен. - зопиран-ил 1 ацетонитрила и промежуточным продуктом при приготовлении 2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксоН-(1)- -бензопиранилуксусной кислоты.8-Бромметил-(2-фурил)-4 Н-(1)-бензопиран-он - исходный продукт для получения 2-(2-фурил)-4-оксоН-(1)- -бензопиран-илацетонитрила и промежуточный продукт при получении 2-(2-фурил)-4-оксоН-(1)-беизопиран-ил уксусной кислоты,8-Бромметил-(4-метоксифенил)-4 Н- -(1)-бензопиран-он служит исходным продуктом для синтеза 2-(4-метоксифенил)-4-оксоН-(1)-бензопиранил - -ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления 2-(4-метоксифенил)-4-оксо-4 Н-(1)-бензопиран- -ил 1 уксусной кислоты.8-Бромметил-метилН-(1)-бенэопиран-он является исходным продуктом для получения 2-метил-оксоН- -(1) -бензопиран-нл-ацетонитрила и промежуточным продуктом для получения (2-метил-оксоН-(1)-бензопиран-ил уксусной кислоты.8-Бромметил,3-дифенилН-(1)- -бензопиран-он служит исходным продуктом для синтеза (2,3-дифенил-оксоН-(1)-бензопиран-илацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления 2,3-дифенил-оксоН- -(1)-бензопиран-ил 1 уксусной кислоты.1232146 Составитель И.ДьяченкоТехред В.Кадар Корректор А.Обруфар Редактор И.Циткина Заказ 2666/61 Тираа. 379 й ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж, Раушская наб., д. 4/3Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагарод, щ. Преавтнаа, 4 Эти конечные соединения эффективны против карциномы 38 толстой кишки (в настоящее время нет действительно эффективного лекарства против этой опухоли, которая дает высокую смертность) .Против опухоли толстой кишки наиболее щироко применяют 5-фторурацил(5-ГП), хотя его применение приносит очень ограниченный успех. При испытании на мышах против карциномы 38 5толстой кишки 5-РП дает значение Т/С= =13,в товремя каку больиейчасти предлагаемых соедпневий знамение Т(СО, то есть они вызывают нолиое уничтожение опухоли.