Способ получения пенамкарбонового эфира

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 19) 1) 4 С 07 0499 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИИ САН АТЕНТУ фтал икарб(71) Фармиталия Карло Эрба С.л.А.(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНЕМКАРБОНОВОГО ЭФИРА общей формулы ьная, оксиметильная альфаэток тильна е тамидоме ти нзамиломе ная нли б ная групп ч а ю щ и а,йся тем,ч щей формулы отл ь сое 0 С 0 ХН,0 Ма подвергают этерифем общей формулы Сози е эначени имеет указанны алоген, твин диметилам формамиде при ной др 40 С. гд инопиридина температуре рисутиметил я, пивал метоксиметоксиком В - ацетоксиметильнаилоксиметильная, тильная, метокс ИЗОБРЕТЕНБ - ацетоксимеоксиетиль тильная, м тильная, ф альфаэтокс льная, пивало ая, метоксиметоксиэтоксиме алидильная,икарбонилокси этильная, ацетамидометиль"ная или бензамилометильнаягруппа,Изобретение относится к получению новых соединений, а именно пенемкарбонового эфира общей формулы 1209031 ХПИР(200 мГц, СБС 1), Я, ррах; 1. 21обладающего антибактериальной актив нос тью .Целью изобретения являет работка на основе известног способа получения новых сое Обладающих ценными Фармакол кими свойствами.П р и м е р 1, Пивалоилоксиметил-(5 К, 68)-2-карбамо"б(К) -оксиэтил 1-2-пенсилат. К. = -СН О СОС(1 Нэ ся раз" о метод динений огичесилоксиметилем-карбок)э ОСОКИН,СООЖО,775 мг (5 К, 68).-2-карбамоилоксиметил-б(К)-оксиэтил -2-пенемкарбоксилата натрия растворили в15 мл диметилформамида и обработалираствор 50 мг диметиламинопиридинаи 1,15 мл пивалоилоксиметилхлоридаопри 40 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом,промыли водой, высушили над сульфагом натрия и выпарили растворитель.Остаток включал 480 мг чистого целевого соединения,УФ"спектрограмма (95%"ный этанол).мс = 325 нм (Е 7000) .ИК-спектрограмма (дихлорметан):мокс.= 3600, 1795, 1725 см-3-карбоксилата натрия растворилив 30.мл безводного диметилформамидаи обработали раствор 0,65 г ацетоксиметилбромида при комнатной тем"пературе в течение 3 ч.Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили. Полученное сырое соединениекристаллизовали из смеси хлороформа З 5 с цжслогексаном, а затем из горядего хлороформа; температура плавлеК - СН ОСН,В ходе проведения эксперимента аналогично примеру 2, но с использованием метоксиметилбромидавместо ацетоксиметилбромида с дости"жением 65%-ного выхода получили целевое соединение,ИК-спектрограмма (дихлорметан):"(5 К, 6 Б)-2-карбамоилоксиметил-1(К)-оксиэтил 1-2-пенем-карбоксилатК = -СН,ОСН,СН,ОСН,В ходе проведения экспериментааналогично примеру Т, но с использованием метоксиэтоксиметилхлоридавместо пивалоилоксиметилхлорида сдостижением 58%-ного выхода получилицелевое соединение.ИК-спектрограмма ( дихлорметан ):макс = 3590, 1795, 1720 смП р и м е р 5. фталидил-(5 К,6 Б)-2-карбамоилоксиметил-11 (К) -оксиэтил-пенем-З-карбоксилат,К-фталидил.В ходе проведения экспериментасогласно примеру 2, но с использованием 3-бромфталида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 62 -ноговыхода получили целевое соединение.ИК"спектрограмма (дихлорметан:.акс= 3600 1795, 1750, 1720 см П р и м е р 6. Альфа-этоксикар-,бонилоксиэтил К,6 Б-карбамоипоксиметил- 11(К)-оксиэтил 1-2-пенем-З-карбоксилат.к - сн(сн,)О со Ос,н,В ходе проведения эксперимента согласно примеру 1, но с использованием хлордиэтилкарбоната вместопивалоилоксиметилхлорида с достижением 40 .-ного выхода получили целевое соединение,ИК-спектрограмма 1,дихлорметан)й4 макс= 3600 э 1795 1720 1420 смП р и м е р 7. Ацетамидометилв(5 К, 6 Б) -2-карбамоилоксиметил-11 (К)-оксиэтил 1-2-пекем-карбоксилат,К СН 1 НСОСН 3В ходе проведения эксперимента аналогично примеру 1, но с использованием ацетамидометилхлоридавместо пивалоилоксиметилхлорида сдостижением 45%-ного выхода получили целевое соединение. ИК-спектрограмма (дихлорметан):- 3600, 1795, 1720, 1690 смП р и м е р 8. Бензамидометил-(5 К,6 Б) -2-карбамоилоксиметил- 5- 1(К) "оксиэтил 1-2-пенем-карбоксилат.К = -СН - Ун - СОС Нй 6В ходе проведения экспериментасогласно примеру 7, но с использова- .1 О нием бензамидометилхлорида вместоацетамидометилхлорида с достижением43%-ного выхода получили целевоесоединение,ИК"спектрограмма (дихлорметан):макс= 3600, 1795, 1690 см .Полученные соединения являютсяактивнодействующими агентами противграм-положительных, грам. в .отрицатель ных, беталактампродуцирующих и анаэробных бактерий, что обуславливаетих полезность в качестве терапевтических и профилактических средствв борьбе с бактериальными заражениями.В табл.1 приведены уровни плазмыи площадь участка под кривой, построенной для случая, когда мьппам икрысам через рот вводили ацетоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры (5 К,6 Б)-2-карбамоилоксиметил(К) "оксиэтил 1 -2-пенем-карбоновой кислоты (в дальнейшем обозна цены как РСЕ 22101) .Для получения результатов, показанных в табл.1, два эфира РСЕ 22101перорально давали в растворе мышами крысам в количестве, эквивалентном 40 тому, которое необходимо для получения 40 мг РСЕ 22101 на килограмм живого веса посде ожидаемого гидролиза п ужо.У животных периодически брали про бы крови, которые анализировали насодержание РСЕ 22101 по стандартнойэкспериментальной технике.Данные табл.1 показывают, чтосложные эфиры РСЕ 22101 усваиваются 50 при приеме через рот, а затем гидролиэуются в крови с образованием активнодействующего лекарственного агента. Этот эффект является особенноценным, поскольку пенемкарбоновая 55 кислота и ее натрневая соль не усваиваются в желудочно-кишечном тракте.Терапевтическая эффективностьдействия на мышей, испытанная после1209031 введении, причем Е 1 сопоставимы соЕСЕ 22101, приведенным для подкожяого введения, как указано в табл. 2,перорального введения в организм,подтвертсдена биологической приемле.мостьм антибиотика при пероральном Та блица СреднЯЯ концентрация, мкг/ил в плазмеУСЕ 2210 ЭфирЕСЕ 22101 Видживотощадь ивой,НОГО гин/ ввепен яя мин 4 Я ПОСЛ 6 0 12 О 78 253 8 21 9,5 .:12 ьпиь Лцетоксиметил о ивалоилксиметил 6. 3 о,9 должение табл.1 Средняя центрация, мкг/мл, в плазме УСЕ 22101 лощадь фирСЕ 2210 он це вои,4 кг мин/м рации в пла мя после введения ми е,кг /мл са Ацеток метил.о Пив ало аксиме г Вид)(ив О тного Пик концентрации вплазме.,мкг/мл1209031 Таблица 2 Соединение Путь введени трибрющинное ЕРзаражение мг/кг Подкожно 81 аГ. аигезБтН 2 ь РСЕ 22101 3,2 Перорально Пивалоилоксиметиловый эфир 1,7 4,0 Составитель ИвБочароваРедактор М.Циткина Техред А.Вабинец Корректор О.Луговая Подписное Заказ 308/61 Тираж 379 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 еееааеее еееввщ е ааевве аеае ее