Способ получения сорбинила и его вариант

Япл,л лл . ением реакДРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Беркели Венделл Кью мл., филипДитрих Хаммен, Стефен Сарджент Массетт, Бернард Шилдс Мур и РобертДжон Сиско (1)Я)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОРБИНИЛА(57) 1, Способ получения сорбинилаиз раствора рацемического гидантоинав низшем алканоле при кипячении споследующей кристаллизацией, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью упрощения процесса, в качественизшего алканола используют смесьметанола и изопропанола в объемномсоотношении 1:11, процесс проводятн присутстнии- -3-аминсметнппинанаиполученную (-)-3-аминометилпинановуюсоль сорбинила растворяют в смесиметанола с изопропанолом, взятых вобъемном соотношении 1:1, при кипя 1/107 //А 61 К 31/35. чении с последующим оционной смеси,2, Способ получения,сорбинила иэ раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последующей обработкой реакционной смеси этилацетатом в присутствии соляной кислоты, о т л и ч а .ю щ и й - с я тем, что, с целью упрощения процесса в качестве низшего алканола используют метанол и пропанол в объемном соотношении 1:1, процесс проводят в присутствии (-)-2-амино-норпинана или (+)-3-аминометилпинанас и полученную (+) -3-аминометилпинаноч Ж вую или (-)-2-амино-иорпинановую соль энантиомера сорбинила после обработки соляной кислотой в среде С: этилацетата выделяют концентрированием и сушкой и полученный сырой сорбинил обрабатывают хинином в среде иэо-; пропанола и метанола, взятых в объемном соотношении 4 е 1, при кипячении с последующим охлаждением полученногоО раствора до 0-5 С, перекристаллизаци ей хининовой соли сорбинила из изопропанола при кипячении и переводят ее в сорбинил действием соляной кислоты в этилацетате, 1209,;1-, ,г 16 пе- -пне Оп но сгтся к усовершен с "г 0 ар:г гс чг с Г;0 ООбу получения сОрби"- ггпа 8-.6-3 орспиро (хроман,4 имидазоКДг,г "2, 5 Циона,- который являет с: скпьнодейс твуюшим ингибитором япь-" ДозРОДУктсзьгг эффективным пРи.ооРьбе с хроническими осложнениями диабети-" ческой ггергликемки и его варианту; 11 егьп:тзоГретен;я являетс я угро ген 1 е рс;с г. са,1. р И :, е О 1, Соггбгнкл ЧЕр ЕЗ ЕО Г -1 .3 ЯМИ-,.;ОМЕТИГлпитаОдуа ССць,О -, Г., ;,-. до.гв); - ) - , -Яги.гОт ч гчггтатгпгг гахлоригга 1 80 мл этл= г.г 9 ( мп 1 ;, гипра, а 0 сисиятр гподь ер гают ктспскв 0" гу еров ;1 еппп,а-:р,:;.сченисО гиг Эргани есггтгс . лог с;и сг лс: ю-с грогг вяюг93 рп - :.Оды суспат няд сульфатом;а:;пня и выпривают с получением75 г (Рыгго 09 г (-) -3-ЯМИ 0 " ТЛ- гкаьсго: с свободного основания в вид" 1 а слс подо но0 продукта , ,алггфа),.= "54,аа г с - 1 в мета.- но,гс) которьп далее растворяют.16 -имидазоли 1)-2,5 -диона расп зОряют а 214 мл 2-пропанола и 194 мп метанола выде ржив яют при темпера уре пенияОбратным холОДильником и ДО.- бавляют в этот раствор указанный раствотз амина в результате чего при темс-рятуре кипения с Обратным холо"йдильником (71 С) получают прозрач. нъгй раствор, Этот раствор далее мед" пенно охлаждают (кристаллизация начни, Ю нается прк 27 С) и подвергают перемешиванию ггрк комнатной температуре в течение 6 ч. В результате фильтрос вания и спки в вакууме при 40 С получяпт 6,81 г с;ырой (-) -3-аминсметил-А " пи-:Яновой соли сорбинкла с темг:ерат у-о00 й плавления 175="196 С (с рязпоже"25 Оние:ч), ;(аль 1 а) = =8 2 (св .ге - тяноле)Выход продукта со стадии 79,6 Ж, Полученный из него маточный раствор выпаривают досуха с получением сырой 1,-)-3-амкометлпиновой соли энантиомеря сорбинила, причемглавным загрязнителем является (")3- -аминометилпинановая соль сорбиниля.6.,7 г сырой сорбиниловОЙ соли ра" створяют при температуре кипения в 804 гг сме и метанола с изопро- ПаНОЛОМ В гОотНОШЕНКИ Г,"1 МЕДЛЕННО 0.30ЪОхлаждают до комнатной температурыО.;Г;ЯЗОВЯГГгИЙСя ТВЕрцЬГЙ ГЯТЕ ИЯГГ гранугпруют 2 ч. Очищенную соль ыЕЛЯст 3 ИЛЬТРО ВЯНИЕМ С ИСПОЛЬЗОВЯ- ниег 4 мл смс.с метанола с изопропаполо" в с отношении 1.1 для про-:гьвкг: после чего сушат в вакууме прк 40 С с получением 442 г продукз.та: температурой плавления 119- , 08 С 1 с оазлож кием) г альфар - -39 " (с - 1. в метаноле), Выход.О.-.,г-:, распределяют кехду 107,5 млаГ, т.а К ЗЗ 8 МЛ 1 Н, г гцг гОг кислотыОрганический слой отцеляют, Оомьвают 4 мч 1 н; соляной кислО=ОЙ, 54 мл вогы и э 4 мл рЯссола.у 1 я над сульфатом магния, фильтруют, ньчяривают ь вакууме с получе= ниес с у спек зии, гро мав яют 3 псгр цкями по 50 мл этиляцетятя цо конечного объема 12 мл гранулируют З,ч фильсрунт и сушат в вакууме при 40 С сполучением 2,18 г сорбинила с температурой плавления 234-242 С, 1 альфа,г = -,51,2 1 с - -, метанол. Выход со стадии 86,2 Х, 11 о другому варианту высупенный органический слой подвергают экстракционной обработке эквивзлентым когичеством 1 н, раствора гидрата окиси натрия, Экстракт отделяют к сушат вьморасиванием с получением натриевой соли сорбкнила,Упомянутые водные соли после вы -Деления сорбинилЯ Объединяют(226 мл) с ,113 мл дихлорметана ир 11 жидкости доводят до 10,0 добавлением 257.-ного гидрата окксинатрия, Водный слой отделяют иподвергают экстрякцконной обработке55 л свежей порции дгхлорметяна.ихлорметановые соли объединяютвыпаривают в вакууме до остаточногоОбъема 60 мч, промывают 30 мл водь:,ушат над сульфатом магния г выгаривают с выделением 1,58 г (-)-3.Ямкоотиппинана в виде маслоподобг .",.0ного продустя(альфа) = - 5 5(с.1, метанол),Сорбкнил по,цвергают дальнейшейочистке растворением в 20 мл горячегоЗтапопа, КОНцгЕНтркруЮТ ДО ПОПОВИНЫобъема и гранулируют в течение 4 ч.при комнатной температуре. Очищенный сорбинил вьцеляют фильтрованиеми ушат при 40 С в вакууме с полученкгем 1,82 г продукта с температурой= +53,1, Выход со стадии 91 , Общийвыход 41,2 .По той же технологии экстрагирования упомянутую сырую (-)-3-аминометилпинановую соль энантиомера сорбинила подвергают конверсии в (-)-3-аминометилпинан, приемлемый для рециркуляции, и энантиомер сорбинила,загрязненный рацематом, 1 ОП р и м е р 2. Сырой 6-фтор-хроманон из сорбинилового энантиомера и рацемата.100 г (0,423 ммоль) левовращающего (К)-и-или рацемического ЯБ)-67-2 ,5 -диона суспендируют в 750 млводы, Затем в суспензию добавляют267,0 г (0,846 моль) октагидрата гидрата окиси бария и образовавшуюсяжидкую суспензию подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюся густую суспенэию охлаждают до 60-65 С и добавляют в нее 100 г (0,876 ммоль) карбоната аммония, Затем шлам перемешиваюто30 мин и фильтруют при 50-55 С сиспользованием 300 мл теплой водыдля промывки собранных неорганических30солей, Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкисляют солянойкислотой, доведя величину рН от 8,5до 4,5-5,0, В подкисленный растворотдельными порциями в течение 5 ч через 30-45-минутные интервалы добавляют 57,0 г (0,427 моль) И-хлорсукцинимида. Образовавшуюся суспензиюперемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре, а затем в течение1 ч при 15 С, Образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрованием,растворяют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем идихлорметан заменяют гексаном доотемпературы кипения 68-69 С и конечного объема 400-500 мл, причем в процессе такого замещения происходиткристаллизация. После охлаждения ивыщелачивания в течение 1 ч при 2025 С очищенный целевой продукт выделяют фильтрованием (50,2 г), причем физические свойства продукта идентичны физическим свойствам известногоматериала,Целевой продукт, полученный такимобразом, в качестве примеси содержит6-фтор-хлориминохроман. Этот последний влияет на дальнейшее использова-,О 30 4ние целевого продукта в процессе синтеэа дополнительного сорбинила, Упомянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой 6-фтор-хроманон)в соответствии с методикой, описанной в следующем примере,П р и м е р 3. Очистка сырого6-фтор-хроманона гидрогенизацией.Сырой 6-фтор-хроманон, содержащий в качестве примеси .5,0 г6-фтор-хлариминохромана, 025 г5 -ного палладия на угле (50%-наявлажность) и 100 мл смеси воды сэтанолом в соотношении 1:1 совмещают,смесь подвергают гидрогенизации подизбыточным давлением 45 фунт/дюйм3,16 кг/см водорода (4 атм) в тече 2ние 2 ч, причем по истечении этогопромежутка времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле(с использованием смеси толуолфметилэтикетон;уксусная кислота в соотно шенин 5:2."1 в качестве элюента)показывает отсутствие более высокоподвижого хлорамина (М -0,8) в 6-фтор-хроманоне (М - 0,7), Реакционнуюсмесь разбавляют 100 мл метанола, чтовызывает полное растворение твердогоматериала, кроме катализатора, катализатор удаляют вакуумным фильтрованием на слое диатомовой эемли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мл (на водяной банепри 45 ), охлаждают до 5 С, гранулируют в течение 15 мин и фильтруют сполучением 2,65 г очищенного целевогопродукта с температурой плавления108-112 С. П р и м е р 4. Сорбинил через его (-)-2-амино-норпинановую и хини- новую соли.25 г (0,106 моль) рацемического 6-Фторспиро;(4 Н-бензопиран4 -1Ф -имидазолидин)-2 ,5-диона суспендируют в 250 мл изопропанола и 100 мл метанола и нагревают до температуры кипения. Затем в горячую суспензию в течение 16 мин добавляют раствор 14, 73 г (О, 106 моль) (-) -2- амино-норпинана в 150 мл метанола, После добавления приблизительно 75 млаьинового раствора достигается полное растворение. Этот раствор в течение некоторого промежутка времени выдерживают при температуре кипения а затем постепенно охлаждают до 0-5 С. Образовавшуюся суспензию гра нулируют 2 ч и путем фильтрования5 12 с использованием 25 мл смеск изопро-. нанола с метанолом в соотношениио 1;1 для промывки и сушки при 40 С в вакууме получают 18,71 г (-)-2-амкно- -2-норпинановой соли сорбинклового энанткомера с температурой плавления 170-187 С; (альфа)в = -24,3 (с - 1 метанол). Выход продукта 94,5%,Объединенный маточный раствор и промывная жидкость (515 мл), содер- жашие прежде всего (-)-2-амкно- -норпинановую соль сорбинила, кон. центрируют в вакууме до остаточного объема 250 мл и разбавляют 512 мл этилацетата и 256 мл 1 н, соляной кислоты, Органический слой отделяют, промывают 256 мл свежей попики 1 н, сопяной кислоты, 256 мл воды и 256 мл рассола, высушивают над сульфатом магния, выпаривают до остаточного обьема 100 мл в вакууме, а остаточный этилацетат вытесняют 3 порциямк по 100 мл гексана до остаточного Объема 75 мл, Образовавшуюся суспензию гранулируют в течение 2 ч, фильтруют и сушат в вакууме при 40 Г, в резугьтате чего получают 11,56 г сы-. рого сорбкнила с температурой клав" ления 225.237 С;,(альфа), := +28,5 Вход со стадии - 92,5%11,4 г (48,4 ммоль) сырого сорби- нила суспендируют в 137 мл нзопропа-. нола и нагревают .до температуры кипения, Я течение 7 мин в нее добавляют раствор 18,3 г (48,4 ммоль) тркгидрата хинина в 34,3 мл метанола, в результате чего образуется прозрачный раствор, затем кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 5 мин, Далее раствор мед.оленно охлаждают до 0-5 Г, гранулируют в течение 2 ч, фильтруют и сушатотвердый материал при 40 С, в результате чего получают 16,05 г хини- новой соли сорбинила с температурой плавления 113-122 С (с разложением);о(альфа)й = -70,4 . Выход со стадии 77,9 .При осуществлении необязательной стадии 15,96 г хининовой соли сорби= нила перекристаллизовывают растворением в 79,8 мл изопропанола при температуре кипения, концентрируют раствор до остаточного объема 44 мл, медленно охлаждают до комнатной 09030 фтемпературы, разбавляют 20 мл изопропанола охлаждают до 0-5 С,. гра 1 нулируют 2 ч, фильтруют и сушатФтвердый материал при 40 С в вакуумев результате чего получают 14,38 гцег 1 евого продукта с температуройплавления 110,5-122 С (с разложением); (альфа), = -71,0 Г (с - 1,метанол Выход со стадии 901 О 141 г (25,1 ммоль) хининовойсоли сорбиниг 1 а распределяют между350 мл этклацетата и 175 мл 1 н.соляной кислоты, Этилацетатный слойотделяют, промывают 175 мл свежейпорции 1 н,сОлЯнОЙ кислоты, 175 млводы и 175 мл рассола, сушат надсульфатом магния, выпаривают доостаточного объема 25 мп в вакууме,Вытесняют растворитель 3 порциями20 по 50 мл этилацетата с остаточнымообъемом 20 мл охлаждают 0-5 С,грануг 1 ируют в течение 2 ч и сорбинил выделяют фильтрованием 4,72 гсорбинила с температурой плавления25 241-246 С 1 (альфа) = +54,0 (с1, метанол), Выход со стадии 80 ,Обший выход 391 л,Г 1 р и м е р 5, Сорбинкл черезего (+)-3-амкнометклпинановую иЗО хининовую соли.Путем замены (-)-3-аминометилпинана на первой стадии процесса примера. 1 тем же самым количеством (+) --3"амкнометилпинангидрохлорида можновыделить в таком же количестве сырую(+)-3-аминометилпинановую соль энантиомера сорбинила, обладающую той жетемпературой плавления и аналогичнымуглом оПтического вращения, однако.411 знак вращения оказывается противоположным, Аналогично методикам примера2 объединенные маточный раствор и про.мывную жидкость, которые содержатконцентрат (+)-3"аминометилпинановойсоли орбинила, подвергают обработкес получением частично выделенногоконцентрата сорбинила, после чегоподвергают конверсии в хининовую сольсорРинкла к затем в сорбинкл,Данные способы позволяют упроститьпроцесс за. счет исключения большого объема растворителя и высокотоксичного бруцина в качестве разделяющего у агента, ВНИИПИ Заказ 308/61 1.краж 379 ПодписноеФилиал ППП "Патент", г,.ужгород, ул.Проектная, 4