Способ получения оптически-активных изомеров -аминокислот из их рацематов

н, сн,1 1сн; В,=н,Скз,в присутствии солей тяже и алкоголятов или гидроо ных металлов, при необхо следующей обработкой обр комплекса основаниями пр ых металл исей щело имости с з ующе гося 0-60 С. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(71) Государственный ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени институт прикладной химии и Ордена Ленина институт элементо-органических соединений им.А.Н.Несмеянова (53) 547.233.07(088.8)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОМУ ОС -АМИНОКИСЛОТ ИЗ ИХ РАЦЕМАТОВ путем образования оптически активного комплекса с производными бензальдегида с использованием основания,3(51) С 07 С 99 12 С 07 В 19 00 разложением комплекса в кислых усла виях и выделением целевого продукта о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, рацемат или антипод А-аминокислоты вводят в взаимодействие с производными бенэальдегида общей Формулы 1раствора метилата натрия в ме таноле, 3 мл абсолютного метанола,0,3 ммоль 2-1;-бензил-Я-пирролидинкарбонил-аминобензальдегида и150 мг молекулярного сита "уо 1 геттЕеоеогЬ,5Реакционную смесь перемешивают спомощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 1 ч,затем удаляют молекулярные сита. Ксмеси реагентов добавляют раствор0,3 моль безводной уксусной меди в1 мл воды, реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и добавляют 0,3 мл 1 н. раствора метилатанатрия в метаноле и 30 мл смеси зода-хлороформ (1:1).Образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом еще 3 раза пс15 мл, вытяжки объединяют и хлороформ Отгоняют, получая в остатке 20комплекс реагента с аминокислотой имедью,Оставшийся после экстракции раствор подкисляют 1 н. соляной к:тслатой да рН 1-2, пропускают в растворсероводород для осаждения следов меди, раствор фильтруют, упаривают,растворяют в 10 мл воды. К растворудобавляют 2 г ионообменной смолыКУв Н -Форме. Смесь перемещают15 мин, смолу отфильтровываютпро 30мывают 50 мл зодь и затем сорбкрозан.ную аминокислоту элюируют со смолы5-ным водным аммиакОМ, заливая 2раза по 10 мл и выдерживая каждыцраэ в растворе по 15-20 мин, Зл:оатыобъединяют и упаризают. Получатот0,29 ммоль залина, содержащего цазнантиомерному анализу 28,5 к71,5 Формы. Полученный комплекс разлагают, растворяя ега в 3 мл метенола и добавляя в раствор 5 млн.раствора соляной кислоты (рН 1), выдерживают 10 мин при комнатной температуре до тех пор, гока раствориз красного не перейдет в слабожелтый цвет. Затем добавляют 15 млводы, пропускают сероводород до прекращения образования осадка. Осадокотфильтровывают, к фильтрату добавляют концентрированный аммиак дорН 9-10 и зьщелквшийся реагент экс.трагируют хлороформом 3 раза го20 мл, После упаризания хлороформаполучают 0,23 ммаль (75) исходногореагента. Еще 0,6 ммоль реагента мож.но получить, подвергнув экстракциихлороформом осадок сульфида меди.Водный раствор освобождают от солей и зьщеляют аминокислоту на Ку как это указано выше.Получают 0,25 моль валина, содержащего 71,4 Я- и 28,6 Б-формы.Пример 2, То же,что и зпримере 1, на вместо Б,Я-валинаберут Б,Б-лейцкн. Получают из раствора лейлин, содержащий 47,9 Я- . 65 и 52,1 Б-Формт-;, Гтолучают из комплекса лейцин, содержаций 51,7 Би 83 Б-форм-ПримерЗ, Тоже, что и впримере 1, на вместо Б,б-залина берут Б,Б-фенилаланкн. Получают израствора фенклаланкн, содержащий32 :; - и 68 Б-;арты. Получают иэКОМПЛЕКСа ФЕНИЛалаНКН, СодЕржаттттй64;- и 36 тБ- ;.рмы.примере 1, но змо .То Б,Б-вал 1,а берут Б,Б-норвалцн, Получатот кэ рствора норзалинр содержащий 8=,. Б- к52 Б-формы, Получают из ко Спле.;.санаргалин, содержатИй 52,8 Б- и47,2 Б-фор.ты,р и м е р 5, То же, что к Впокмеое 1но вместо Б Б-загл 1 на бэБ-фе нилглици и ПО 11 уч зют из раствора фенилглиццн, содержащий 37Б- к 63 Б-Форь": Получают из ком:1 лекса Фенилглкцин, содержащий 62П р и м е р 6. Та же, что и впримере 1 но вместо 2-., -бензил-Б -пкрголкдинкарбанил-аминабензаль:еткда берут 2-:;-бензил-Я -пиперидинкаГбонттл- -аминабензальдегкд. Получают из раствора валин, содержащий35.: .=, - и 65 Б-фор.:,. Получают изкомттлекса залцтт, содержащий 6436 Р -фор-з.р и м е р 7, Вместо 2-11-бензил.пцроллттгИЕкарбанил-амк ИОбен"-;:."- цегиг 1;1 бер"- Б-пкрролидкн.,карбс .цлв а.киабензальдегкд, авста ;залца берут Б у 3 треа.ттн11 случа от из рас гвора треонцн, сотержа кц 35 Б- и 5 Е-Формы. Поу". а ю г3 к О ми е к с а т р е О н и н с од с ржаП р и м е р 8. Та ждр что и 3примере 1, но вместо 2-:Е-бенэкл-Бгц.рра;цтдинкарбанил-аминобензальдегцг;а берут 2-Б-бензкл-Я-пкрролидц:ткарбонкл- амцноацетобенан,Получают кз раствора аланин, содержа.,ттй 30 Б - к 70"= Б-Фар. гы, Потучаоткз комплекса аланцн, со 1 ер".;аи 69П р к м е р 9. В колбу помещают0,3 м:Оль Б,Б-залина в 0,3 тт 1 н.раствора метклата натркя в метаноле, 3 л абсслготнсго метанола,0,3 ммоль 2-ГЕ-бензил-Б-гтирролидинкарсонил-аминбензальдегцда и1.,150 мг малеку.тяр:,ога сита со 1 епдеоео.Ь ЗА". Реакционную смесь леремеши а:от с помаьто магнитной мешалки г:ри комнатной температуре в течен ".е 1 .: затем удаляот молекулярные сита. с смеси реагентов добавляют 0,3 ммоль тонко измельченнойбезводной ук, ус с:;ислой мет и реакциОн ную смесь пе реме.:ИВ ают в точенте45:Ин и добаз.-яот 0,5 мл 1 н. рас твора метилата натрия в метаноле и смесь перемешивают в течение 1 ч,Полученный комплекс разлагают, добавляя в раствор 5 мл 1 н, раствора соляной кислоты (рН раствора в 1 ), выдерживают 10 мин при комнатной температуре до тех пор, пока раствор иэ красного не перейдет в слабо-желтый цвет, добавляют 16 мл воды и пропускают сероводород для осаждения меди до прекращения образования оса дка. Осадок отделяют на центрифуге при 8 тыс. об/мин и промывают 1 раз водой -метанолом (50/50) при 40-50 С и опять центрифугируют. К Фильтрату добавляют концентрированный аммиак до рН 9-10 и выделившийся реагент зкстрагируют хлороформом 3 раза по 20 мл. Хлороформенные вытяжки промывают равным количеством воды и воду добавляют к водному раствору Реагентов.После упаривания хлороформа получают 0,23 ммоль исходного реагента, Еще 0,06 ммоль реагента можно получить, подвергнув зкстракции хлороформом осадок сульфида меди.Водный раствор упаривают, добавляют 2 г ионообменной смолы КУв Н форме, смесь перемешивают 15 мин, смолу отфильтровывают, промывают 50 мл воды и затем сорбированную аминокислоту элюируют со смолы,заливая ее 10 мл 5-ного водного аммиака 2 раза, выдерживая каждый раэ в растворе 15-20 мин. Элюаты объединяют и упаривают. 35Получают 0,295 ммоль валина (выход 98), который содержит 77% Б- и 23 В-формы.П р и м е р 10. То же самое, что и в примере 1, но вместо В,Б-валина взят В,Б-лейцин. Получают 0,29 ммоль лейцина (выход 97%), который содержит 61 Б-и 39 Б-формы.П р и м е р 11. То же, что и в примере 1, но вместо В,Б-валина берут В,Б-Фенилглицин. Получают 0,298 ммоль фенилглицина (выход 99%), который содержит 70 Б- и 30 В-ФорП р и м е р 12, То же, что и в примере 2, но вместо Б,Б-валина берут ВБ-фенилаланин. Получают 0,290 ммоль фенилаланина (выход 97%), кОторый содержит 71 Б- и 29 В-Формы.Пример 13. Тоже, чтоив примере 1, но вместо 2-В-бенэил-Б- пирролидинкарбонил-аминобензальдегида берется 2-М-бензил-Б-пирролидинкарбонил-аминоцетофенон, вместо В,Б-валина берется В,Б-алании, Полу чают 0,295 ммоль аланина (выход 98), который содержит 65% Б-и 35% Б-формыПример 14, Тоже,чтоив примере 1, но вместо 2- Ч -бензил- В -пирролидинкарбонил-аминобенэальдегида берется 2-И-бенэил-Б-пиперидинкарбонил-аминобензальдегида. Получают 0,299 ммоль валина (вы ход 99 ), который содержит 75 Б- и 25 В-формы.П р и м е р 15. То же, что и в примере 1, но вместо 2-И-бензил-Б- пирролидинкарбонил-аминобензальдегида берут И -алкилированный сополимер стирола с дивинилбенэолом 2-амино-Б-пирролидинкарбонил-аминобензальдегид, а в реакционную смесь не добавляют молекулярные сита, и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем добавляют уксуснокислую медь, метилат натрия, как в примере 1,Смолу отфильтровывают, проьщвают50 мл воды на фильтрате Шотта в течение 30 мин и высушивают под вакуумом при 30-40 С. Полученную смолу,содержащую комплекс, далее используют для проведения процесса ретрорацемизации, для чего заливают ее5 ммоль 0,01 н. раствора метилатанатрия и выдерживают, изредка перемешивая, в течение 4-х часов, Затемв раствор добавляю-, 5 мл 1 н, раствора соляной кислоты, выдерживаютпри 10 С 2 ч, смолу-реагент отфильтровывают. Ионы меди удаляют, как впримере 1.Фильтрат, промывные воды объединяют, выпаривают и выделяют аминокислоту на Ку, как указано в примере 1, Получают 0,28 ммоль валина,(выход 94%), который содержит 75%Б- и 25 В-формы,П р и м е р 16. В колбу помещают0,3 ммоль 2-И-бензил-Б-пирролидинкарбонил-аминоацетофенона и растворяют его в 5 мл абсолютного метанола. К раствору при перемешиваниидобавляют 0,3 ммоль сернистой медив 1 мл воды, О,б мл 1 н. раствора метилата натрия и 0,6 ммоль глутаминовой кислоты, растворенной в 1,8 мл1 н. раствора гидроокиси натрия вметаноле, и смесь перемешивают всмеси вода-хлороформ (1:1 ), смесьподкисляют уксусной кислотой дорН 3,0 и далее образовавшийся комплекс выделяют, разлагают, выделяютаминокислоты из раствора и комплексатак же, как описано в примере 1. Получают иэ водного раствора 0,31 ммольглутаминовой кислоты, содержащей80 Б- и 20 В-формы, из комплекса0,26 ммоль глутаминовой кислоты, содержащей 72% Б- и 28% 1 -формы.П р и м е р 17. То же, что и впримере 1 б, но вместо РБ-глутаминовой кислоты берут ВБ-лизин, а последобавления к реакционной массе 30 млсмеси вода-хлороформ (1:1) смесь неподкисляют уксусной кислотой, Получают из водного раствора 0,30 ммольЗаказ 2580/22 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4 лизйна, содержащего 64 Б-Формы и , 36 В-формы из комплекса 0,28 ммоль лизина, содержащего 65 Б- и 35 В Формы.П р и м е р 18. То же, что и в примере 1, но вместо сернокислой меди берут хлористый никель, вместо В,Б-глутаминовой кислоты берут В,Б- валин, растворенный в 1,2 мл 1 н, раствора метилата натрия, и смесь перемешивают в течение 2 ч при 40 ОС. 10 Получают из раствора 0,3 ммоль валина, содержащего 83 Б-Формы и 17 Й -формы из комплекса 0,29 ммоль валина, содержащего 78 Б-Формы и22 В-форм 1. 15П р и м. е р 19. В колбе растворяют 0,3 ммоль 2-В-бензил-Б-пирролидинкарбонил-аминоацетофенона в 3-х мл этанола, добавляют 0,3 мл 1 н. водного раствора хлорной меди и 0,3 ммоль Б-лейцина в 1,1 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия.Раствор оставляют на ночь в холодильнике при температуре (-1) -0 С.Далее раствор пропускают через колонку со смолой КУв Н форме, промывают смолу водой до нейтральной реакции и элюируют аминокислоту со смоль 1 5-ным водным раствором аммиака. После фильтрации и.упаривания элюата вьщеляют 0,29 ммоль лейцина, содержащего 51,9 Б- и 48,1 В-формы. П р и м е р 20, В колбе растворяют 0 3 ммоль 2-В-бензил-Б-пирролиФдинкарбонил-аминоацетофенона в 3-х мл метанола, добавляют 0,3 мл 1 н, водного раствора хлористого никеля и 0,3 ммоль В-аланина в 0,6 мп 1 нраствора гидроокиси натрия в метаноле. Раствор выдерживают в течение20 мин при 6 ООС, затем добавляют5 мл 1 н, раствора серной кислоты,15 мл хлороформа и 10-ный раствораммиака,Раствор перемешивают и отделяют вделительной воронке хлороформ, вкоторый перешел реагент 2-В-бензилБ-пирролидинкарбонил-аминоацетоФенон, Водный раствор пропускают через смолу КУв Н-форме для отде"ления ионов Вф, сорбирующихся смолой, а элюат выпаривают, Вьщеляют0,28 ммоль аланина, содержащего90,8 Б- и 9,2 В-форгы. Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в упрощении процесса получения оптически-активных о -аминокислот из их рацематов, заключающемся в сокращении количества стадий процесса и повышении его экономичности пожаро- и взрывобезопасности.