Способ получения d-7 -(4-окси-6-метилникотинамидо) (4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3 цефем-4-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Соеэ Советских Социалистических Республик(23) Приоритет (32) 10. 08. 77 С 07 0 501/36 у А 61 К 31/545. Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий(31) 95743/77 Опубликовано 23.09.8 1. бюллетень ЙУ 35 Дата опубликования олиеания 23.09,81(72) Авторы изобретения ИностранцыИтиро Исака, Акио Кода и Юкиясу Иураками(54 ) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 9-7-Р - (4-ОКСИИЕТИЛНИКОТИНАИИДО)" -А- (4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕ ИМИДЖ- (1-ИЕТИЛТЕТРАЗОЛ- -ИЛТИОИЕТИЛ) "3-ЦЕФЕИ-КАРВОНОВОЯ КИСЛОТЫ ОН соин- си- соФнФ - Мсиз -г н,с ю СООЙгде а - свободный или замещенный15 симметричный или асимметричный триаэиновый рат(икал,2-оксипиридиновый,или 2-оксихинолиновый радикал;а - атом водорода, низший алканоилоксиметил, свободный или эаме 20 щенный пиридиниометил,взаимодействием соответственнс 3-эамещенной О-Г-амичо-Ы-(4-оксифенил)ацетамидо -3-цефем-карбоновой кислоты с реакционноспособным25 производным карбоновой кислоты фор а-соон ,где а имеет приведенные. эначения,всреде растворителя при охлажденииЮ в присутствии катализатора 11. а также ее солей или гидратов,которые расширяют арсенал лечебных средств, особенно таких, которые позволяют лечить инфекции, в том числе вызванные болеэнетворнымн микроорганизмами, устойчивыми к хемотерапевтическим средствам.Известен способ получения производных 7-ациламидо-Э-цефем-карбоновой кислоты формулы Я;СОВАЯ- СЙ- СОЪ,ООН Изобретение относится к способу .получения нового антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно 0-г- -1 -(4-окси-б-метилникотинамидо)-е,- Д. т8М - М,М СН 8 - ", я (0 й 1 Н Со О О подвергают взаимодействию с соединением формулыОН фрсоо 3 Мили его активным произворителе,предпочтителствии катализатора и/идении.Соединение формулыможно вводить в реакцию Либо в свободном вид водным в растьно в присутли при охлажлибо в виде его соли. Примерами соли являются соли неорганических кислот, таких как соляная, серная или фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная или трифторуксусная кислота соли щелочных металлов, таких как натрий или калий и т.д. или соли с органическими основаниями,такими как триэтиламин,диметиланилин или й-метилморфолин.Соединение формулытакже можно подавать в реакцию в Форме, в которой карбоксильная группа этого соеди" неиия защищена бензгидриловым сложным эфиром, пара-нитробензиловым сложным эфиром, 2,2,2-триэтилхлорэтиловым сложным эфиром, трет.-бутиловым сложным, эфиром и т.д. В этом случае получаемый продукт может быть превращен в целевое соединение путем удалениязащитной группы после того, как реакция завершена.В реакции можно использовать 4-окси-б-метилникотиновую кислоту формулы ( как таковую, но удобно использовать ее в виде активного производного при карбоксильной группе. В качестве реакционноспособного произво ного используют ее галоидангидрид, азид, активный сложный эфир, ангидрид или активный амид и другие.Реакцию по способуобычно осуществляют в растворителе, в качеств которого можно испольэовать воду или органический растворитель, такой какхлороформ, дихлорметан, тетрагидроФуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорнойкислоты (АГМФ), ацетонитрил или Известные соединения используют в качестве антибиотиков.Цель изобретения - получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу получения соединений Формулы , соединение формулы5 О 15 6 О Этот осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством ацетона и растворяют в 500 мл холодной воды. При перемешивании и охлаждении льдом водный раствор до водят до рН 2, добавляя б н, соляэтилформиат. Эти органические растворители используют либо отдельно каждый либо в сочетании друг с другом.Кроме того, те органические растворители, которые сочетаются с водой, могут применяться в смеси с ней.В случае использования никотиновой кислоты формулыв виде свободной кислоты реакцию желательнопроводить в присутствии агента сопря/жения, такого как й, й-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид,сложный триалкиловый эфир фосфористойкислоты, треххлористый Фосфор,фосгенили хлорангидрид щавелевой кислоты.Соединение формулыможет бытьиспользовано как таковое, либо в видесоли или гидрата. В качестве солейсоединения могут применяться Фармакологически приемлемые нетоксичныесоли, например соли щелочного металла (натрия или калия), соли аммония,соли с органическими соединениями,такие как дициклогексиламиновая,циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая,орнитиновая или лизиновая соли.Соли предлагаемого соединениямогут использоваться для инъекций,например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.Предлагаемое соединение, его солиили гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Выбранная дозировка определяется характером заболевания,весом, состоянием пациента и т.д., нокак правило, обычно составляет при- .мерно от 250 до 3000 мг/д на взрослого за два-четыре приема в день.П р и м е р 1. В 150 мл смесидихлорметана и диметилформамида-3-(1-метилтетразол"ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты. Послеохлаждения раствора до -30 С к раствору добавляют 10,5 г 4-окси-б-метилникотиноилхлорида и 1,б мл триэтиламина и затем перемешивают смесьв течение 2 ч при (-10)-(-20)фС.Затемсмесь перемешивают в течение 8 чпри температуре от 0 до -5 С, послечего ее концентрируют при пониженномдавлении при низкой температуре. Кконцентрату добавляют примерно500 мл серного эфира и к клейкомуосадку добавляют ацетон с последующим перемешиванием, в результатечего получают желтовато-оранжевыйпорошкообразный осадок,ную кислоты. При этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и растворяют в 1 л смеси ацетона и воды (2:1 по объему), Образующийся раствор конце.,трируют при пониженном давлении. Первоначально образуемый желтовато-коричневый вязкий осадок отделяют декантированием,а всплывшую жидкость обрабатывают активированным углем, получая желтоватый раствор.Раствор концентрируют при пониженном давлении, удаляя ацетон, в результате чего получают светло- желтый осадок. Последний отфильтровывают и после добавления к нему 50 мл ацетона смесь перемешивают при нагревании, осуществляя кристаллизацию продукта. К полученному пористому материалу постепенно до.бавляют 100 мл воды, после чего его перемешивают чтобы осадить достаточное количество кристалловКристаллы отфильтровывают, промывают 30-ным ацетоном и сушат, получая 20,5 г желтовато-белых кристаллов 0-7-Ге- в(4-окси-метилникотинамидо)-й-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метилтетраэол-ил)тиометил-цефем" -карбоновой кислоты; Т.пл. 213215 ф С (с разложением) .Строение продукта подтвержденоданниаи ИК- и ЯМР-спектров.Используемый в примере 4-окси-метилникотиноилхлорид получают следующим способск.В 400 мл дихлорметана суспенди 1 руют 15,3 г 4-окси-метилникотиновой кислоты и после добавления 14,7 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре, растворяя кислоту. Раствор охлаждают до -30 фС и по каплям при перемеши ванин и при той же температуре добавляют 7,6 мл хлористого тионила. Когда из прозрачного раствора начинает выделяться осадок, раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре от 0 до -5 фС а затем в течение часа при комнатной температуре. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают дихлорметаном и сушат над фосФорным ангидридом при 0 пониженном давлении, получая 4-окси- -6-метилникотииоилхлорид.П р и м е р 2. а) В 600 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (2:1 по объему), содержащей 45,4 мл триэтиламина, растворяют 73,5 гР-с -амино-в (4-оксифеяил) ацетамидо 1-3-(1-метнлтетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты. К раствору добавляют сразу же 56,3 г й-оксисукцинимидного сложного эфира Ф 0 4-окси-метилникотиновой кислоты при 10 С. Смесь сразу же становится раствором, а затем выпадают кристаллы. После перемешивания смеси в течение часа при комнатной температуре 6 добавляют 220 мл д;.хлорметана и затем перемешивают ее в течение 30 минс тем, чтобы поЛучить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, промывают-оследовательно 300 мл ацетона,5 200серного эфира и сушат прн пониженном давлении. В результате получают 90 г белых кристаллов триэтиламиновой соли 0-7-А-(4-оксн-метилникотинамидо)-4-(4-оксифенил) ацетамидо)-3-(1-метилтетразол-илтиоме;ил)-3-цефем 4-карбоновойкислоты (выход 82),Чистота 97,1 (установлена высокоскоростной жидкостной хроматограФией), Т.пл. 171-173 С (с разложе 5 вием),ИК-спектр поглощения 4 с смкес1770 (бета-лактам); 1655, 1510 (амидкислоты); 1605 (карбоксилат).Строение продукта подтвержденоЩ также даиньвщ спектра ЯМР.б) В 900 мп воды растворяют 60 гтриэтиламиновойсоли, полученной встадии а. рН раствора доводят до 7добавлением 1 г бикарбоната натрия.После фильтрования к Фильтрату добавляют 600 мл ацетона, и к смесидобавляют 600 мл 6 н. соляной кислоты для доведения рН до 2, причемсмесь перемешивают. Псн;ле перемешивания смеси примерно в течение часапри ох"аждении льдом отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 200 мл 30-ного ацетона и сушатпотоком воздуха. В результате полу 35чают 48 г белых кристаллов 0-7-Яв (4-окси-метилникотинамидо)-1-(4-оксифенил) ацетамидо 3 -3-(1-метилтетразол-илтиометил)-3-цефем--карбоновой кислоты (выход 92),Чистота 98,5 (определена высоко 0 скоростным методом жидкостной хроматографии, Т.пл. 205 С (с раэложеннем).ИК-спектр поглощения: 4 см ":1780 (бета-лактам); 1700 (карбоноваякислота); 1660, 1510 (амид кислоты).Рентгеновский дифракционный спектр(7 "Кха) г 206,6 (д = 5,34 Я );20,5 (Д4,33 А ); 21,2 (д ва 4 19 Х )Количественный анализ на содержание воды выполнен по методу КарлаФишера.Вычислено, 5,55, найдено 5,89.Строение продукта подтвержденоданными спектра ЯМР.П р и и е р 3. В 480 мл сухогодиметилформамида растворяют 15,1 г4-окси-метилникотиновой кислотыи после добавления к раствору 17,0 гкарбонилдиимидаэола смесь перемешивают. в течение 1 ч при комнатнойтемпературе. К смеси добавляют 47,7 г0-7"Ы -.амино-д,-(4-оксифенил) ацетамидо 3-3"(1-метилтетраэол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислотыЯ и 14,7 мл триэтиламина. После пере-метилтетраэол-илтиометил)-3-цеФем-карбоновой кислоты.Химические и физические свойства продукта совпадают с теми, которые ,отвечают продукту примера 2. Способ получения О-Гй-(4-окси- -6-метилникотинамидо)(4-оксиФенил) ацетамидо -3-(1-метилтетраэол-.НС О СООЯ О с я тем, чт1 личающиинение формулы ООН ЦС .Х2или его активным производньм в раст.,ворителе, в случае необходимостив присутствии катализатора и/или при,охлаждении.ЗОИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 9 4041161,кл. 424/246опублик. 09.08.77. М - М Н,-, . К 1 3ОН СоставитЕль 3. ЛТехред А.Савка пова Корректор М, П едактор Н. Егорова акаэ 8118/85 Тираж:,446 ВНИИПИ Государственн по делам изобрете 113035, Москва, Ж, Подписноего комитета СССРий и открытийРаушская наб., д. ал ППП "Патент Ужгород, ул. Проектная,4 мешивания смеси в течение 2 ч прикомнатной температуре к ней добавляют480 мп дихлорметана с последующимперемешиванием в течение 1 ч прикомнатной температуре.Образукациесякристаллы отделяют Фильтрованием,последовательно промывают 200 млацетона, 130 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении. В результате получают 56,6 г желтоватыхкристаллов триметиламиновой соли0-7-Г 4-(4-окси-б-метилникотинамидо)-А-(4-оксифенил)-ацетамидо-(1 подвергают взаимодействию с соенением Формулы 11 формула изобретения