Способ получения правовращающих гомостероидов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
Со 1 оз Советских Соцмалмсткцеских Республикло делам нзооретеннй н отнрытнй(72) Авторы изобретения Иностранная фирмаФ, Хоффманн -Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) 71) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАЩАЮЩИХ ГОМОСТЕРОИДОВ расширение ассортимен и, обладающих фарм ами.Цель изобретения -та стероидных соединеникологическими свойствЦель достигается опи опучени". Изобретение относится к спо новых правоврашаюших гомос нальным действием, имеющих роидов гормошую формулу сываемым способом, что правовращаюший Л.р 17 ает заключающимся в томгомостероид формулы А обозна ют в ко- водород илии кольцо А ненасы.или (а - Н, Р - О-ацил), 151 о - алкиябензил,етрагидропираиил илиодород, низший алльце А-С, В и, есл металлооргаии. аток В д калия, при к- в взаимодей. Юскими со. естного метод металлоорганич оляет получи ого эфира ер 1,1 4,16-диеновые рашаюшего гоа растворяют в и ормулы 1, войствами. мостеронцылогическими анд с где пунктирные линиивозможные связи СВзшено, оксо (а - Н, Р -а В 1 ФР - водор д,циклогексил метил, ацициклопентенил, а Вкил, этинил, винил.Использование извствия кетогруппы сединениями 1, позвправоврашаюшие гообладаюшие фармако ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Иностранцы,ндор Фюрст, Марсель Мюллер (Швейцари Ульрих Керб и Рудольф Вихерт (ФРГ)где В, В и пунктирные линии в коимеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию свеским соединением, отдающим осттаким как метиллитий или ацетиливременной защите З-кетогруппы, полученныйдукт, содержащий 174-оксигруппу, вли выделяют, или этерифицируют до получения простоили сложи3150 мл метанола, затем кипятят без доступа воздуха вместе с 8,1 мл пириднна 10 мин с обратным холодильником. Реакционный раствороохлаждают до -10 С. Выкристаллизовавшийсяенамин,отфилыровывают, высушивают в глубоком вакууме прн 20 С, Получают 16,1 г чистого3- (1-пиролидинил) - О гомоандроста. 3,5, 1 б.трнен.17 а-она. Т.пл, 207 - 210 С, Уф-спектр: ее =19500; еу = 13000, (а)= 295 .,16,1 г этого енамина растворяют в 750 млабсолютного тетрагидрофурана и в течение15 мин по каплям добавляют в тщательно размешиваемый раствор 8 г литийалюминийгидридав 750 мл абсолютного простого эфира при 0 С,После этого еще 1 ч перемешивают при темпе.ратуре О С, Затем к нему осторожно добавляютвначале ЗОО мл влажного простого эфира, по.сле чего еще 40 мл насыщенного раствора сульфата натрия, еще 10 мин перемешивают и отфильтровывают осадок, Фильтрат выпариваютв вакууме, получая 15,8 г вещества, котороенагревают до 50 С в течение 45 мин с размешиванием и обработкой аргоном вместе сосмесью иэ 1000 мл метанола и 200 мл 2 н.раствора едкого натра, Реакционную смесь затем выливают в ледяную смесь 6 л воды и200 мл уксусной кислоты и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом нат.рия и выпаривают в вакууме, Остаток хрома.тографируют на 650 г силикагеля. С нримене.нием ацетона-гекаана (1:1) получают 13 г чи.стого 17 ан.окси-О- гомоандроста - 4,16-диев-З она. Тлл, 183 - 185 С, УФ-спектр: е ,= 162000; ,(п) - +76 фПолучение исходного вещества. 18,1 г ЗД--ацетокси-О.гомоандрост-ена-она растворяют при 45 С в атмосфере аргона в 800 млметанола. В этот раствор добавляют 25,3 г бромистой меди - П, затем нагревают 18 ч с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до 35 С, фильтруют, а остаток тща. тельно обмывают хлороформом. Соединенные фильтраты выливают в 1,3 л воды, содержащей 100 г поваренной соли и 500 г льда. После этого трижды экстрагируют хлороформом, органические фазы промывают раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме, Получают 19 р г чис. того 17 а-бром. Зр-окси-О. гомоандрост.5. ена она, который применяют непосредственно наследующей стадии.35,1 г карбоната кальция взвешивают в290 г диметилацетамида. Обрабатывая аргоном, отгоняют 40 мл диметилацетамида, затем в течение 20 миндобавляют 18,7 г 17 а-бром-Зр. -окси. Огомоандрост-17 а-она, после чего смесьЗО мин кипятят с обратным холодильникомс половиной часа нагревают с обратным холодильником и водоотделителем.Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 200 мл, выливают в ледянуюсмесь 1500 мл воды и 50 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют хлористымметиленом, Органический экстракт промываютводой, высушивают сульфатом натрия и упари.вают. в вакууме, После этого сушат в глубокомвакууме при 90 С,Остаток перекристаллизовывают нз ацетона (гексана), получая 40,7 гчистого правовращающего гомоандроста,16.днен,17 а-диона, Т пл . 193 - 194 С, УФ-спектр: 35 е 2 з, = 21500; (а) =+60 (С = 0,1 в диоксане).б) Раствор 6 Зг 17 аД-окси- О- гомоандроста,16 диен.2-она в 60 мл пиридина и 60 мл ангидрида уксусной кислоты в течение ночи выдержи.40 вают при комнатной температуре, затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из ацетона-гексана, получая6 г чистого 17 аф-ацетокси-О-гомоандроста,16-днен-она. Т.пл. 165 - 167 С Уф-спектр: ерово = 45 = 17000; (а)э =+91 (С = 0,1 в диоксане). 5055 5 10 15 20 4охлаждают до 60 С и отфильтровывают осадок, Филырат выливают в 1,25 л водысодержащей 450 г льда и 170 г поваренной соли.Трижды экстрагируют хлористым метиленом,экстракты промывают1 н. соляной кислотой н водой, сушат сульфатом магния и упари.вают в вакууме. Получают 14,7 г сырого продукта, который обрабатывают небольшим количеством активного угля в растворенном в170 мл этилацетата виде. После фильтрациираствора через 8 реедех Оеса 1 те концентрируютдо объема 50 мл и дают кристаллизоваться.Образуется 11,7 г чистого исходного продукта,Т.пл. 190 - 193 С Уф-спектр: е 2, = 1300,-17 а-она растворяют в 1 л циклогексанонаи 3 л толуола, Из этого раствора упаривают400 мл растворителя. Затем раствор охлаждаютдо 80 С и добавляют 60 г трет-бутилата алюми,ния, Размешивая и обрабатывая аргоном, два Аналогичным пугем - с применением соответствующего ангидрида кислоты - могут быть получены: 17 а 13-пропионокси- О-гомоандроста- -4,1 б.диен-З-он (т,пл. 139 - 140 С) 17 ар-бутирок. си-О-гомоандроста,16.диен-З-он (т,пл.117- 118 С).в) В раствор 2 г 17 аф-окси-О-гомоандроста,16- -диен-она в 20 мл пиридина в течение 15 мин по каплям добавляют 2 мл феннлацетилхлориода, затем смесь нагревают 5 ч до 60 С. Смесь выливают в воду и зкстрагируют хлористым метиленом, Органический экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, раствором би67947 5карбоната натрия и водой до нейтральной реак.ции, высушивают сульфатом натрия и выпари.вают в вакууме. Остаток хроматографируютна силикагеле. Прн элюировании гсксаном.ацетоном (9:1) получают 1,7 г чистого 17 а 13-фенилацетокси. О- гомоандроста,1 б.диен-З-она,Т.пл. 135 - 136 С (из ацетона-гексмна),УФ-спектР: е 24 о = 17200; (а)в = +108(С = 0,1 в диоксане).Аналогично получают - с применением соот. 1 оветствующе го хлорангидрида кислоты - следулцие соединения:17 а 13-ундеканоилокси-О-гомоандроста,16 диен-он 1 аморфный; е г 4 о = 17100;(а)в-она растворяют в 40 мл абсолютного бензола,после чего отгоняют 10 мл бенэола. В остающийся раствор добавляют раствор 5 мг п-толу.олсульфокислоты в 1 О мл бензола и 0,6 млдигидропирана, выдерживая смесь затем 30 минпри комнатной температуре,Раствор подряд промывают раствором бикар-боната натрия и водой до нейтральюсти, сушатсульфатом натрия и выпаривают в вакууме, зоОстаток перекристаллизовывают из эфира.гексана, получая чистый 17 а 11-тетрагидропиранилокси-О-гомоаидроста,1 б-диен.З-он, т.пл. 137 -138 С,Уф-спектр;ег 4 о = 16650, (а)г 15 = +64 С(С = 0,1 в диоксаие). 35д) Раствор 2 г 17 а 13-окси-О-гомоандроста 4,16 диен-она в 40 мл циклопентанон-диэтилкеталя 6 ч нагревают до 120 С. Реакционныйраствор упаривают досуха в вакууме, остатокхроматографируют через 40 г окиси алюминия 4 овторой степени активности. С помощью бензолавыделяют 1,2 г чистого 17 а 13-циклопентенилоксн.О-гомоаидроста,16-диеиона. Т,пл. 135 -137 С (из метанола), Уф-спектр: е г 4 о = 17200(а)г = 100 (С = 0,1 в диоксане)45 П р и м е р 2. В условиях примеров 1 а и 1 б получают 17 а 13-ацетокси-О.гомоандроста- -1,4.16-триен-З-он, Тлл, 222-224 С, УФ-спектр: е г 44 = 14800, (а) а = +53.П р и м е р 3. Э 70 мл 2 М раствора метиллития в простом эфире, размешивая, добавля-, ют раствор 3 г 3,3-диметокси-Р-гомоа-андрост 16-ена-она в 20 мл тетрагидрофурана и20 мл простого эфира в течение 30 мин. Раст.вор в течение ночи размешивают при комнатной температуре и затем подготавливают обычным способом. Получают 3,2 г сырого продуктакоторый растворяют в 50 мл ацетона, после 6чего добавляют раствор 1 г п-толуолсульфокислоты в 5 мл воды. Смесь 2 ч выдерживают при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом, После хроматографии на силикагеле из остатка получают чистый 17 аф.оксиаа.метил-О-го. моа-андрост-ен-З-она, Т.пл, 211 - 214 С(а)г = +94 (С = 0,1 в диоксане);17 а 13-бензилокси- О- гомоандроста,16-4 иен-З- -он, Т,пл. 139 - 141 С (из ацетона-гексана), Уф.спектР: ег 4 о = 16600, (а)г = +130;17 зф-циклогекснлмепц.0-гомоандроста.4,16 -диен.З.он. Т.пл. 98 - 99 С Уф.спектр: ег 4, = 16700,(а)г., = +112;П р и м е р 5, В раствор 3 г литийалюми-, нийгидрида в 400 мл обсолютного эфира с размешиванием и охлаждением до 0 С по каплям добавляют раствор б г Р-гомоандроста. -4,16-диен,17 а-диона в 100 мл тетрагидрофу. рана и 100 мл простого эфира, размешивая затем раствор еще 1 час при 0 - 5 С. Осторожно добавляют 300 мл влажного простого эфи. ра и затем 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Реакционную смесь еще 15 мин размешивают, затем отфильтровывают осадок и тщательно домывают хлористым метиленом, Собранные фипьтраты выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 330 г силика. геля, получая 4,1 г чистого 38, 17 аД-диокси- -О.гомоандроста,16 диена, Т.пл. 158 - 162 С (ацетон.гексан),. (а)гт = +23 (С = 0,1 в дноксане).Раствор 3 г Зр, 17 а 13-диокси-О-гомоандроста- -4,16.диена в 50 мл пиридина и 50 мл ангидрида уксусной кислоты 18 ч выдерживают при комнатной температуре, затем раствор выпари. вают в вакууме, а остаток перекристаллиэовывают из метанола, получая чистый ЗД, 17 а 3-диацетокси-О-гомоандроста.4,16-диев Т. пл. 115 - 1 боС )гто о П р и м е р 6. В раэмешиваемый раствор (охлажденный до 0 С) 3,5 г литийзлюминийтидрида в 420 мл простого эфира гю каплям добавляют 7 г 3,3.диметокси-О-гомоа-андрост -16-ен-она в 280 мл простого эфира. Реакцион. ную смесь 1 ч размешивают при температуре О - 5 С, затем осторожно добавляют 250 мл насыщенноого водой простого эфира (250 мл). После этого еше 15 мнн перемешивают при.679147 П р и м е р 12, В условиях примера 3 получают 17 аР-о кси. 17 аа-винил-правоврашающий-гомоандроста,16-диен-З-он. Т.пл, 120 - 122 С.25 ф оУФ.спектр: е,40 = 16500; (а), = -69 (С=- 0,1 в диоксане),П р и м е р 13. В условиях примеров 1 аи 1 г получают 1 а-метила 11-тетрагидропиранилокси.правовращающий-гомоа-андрост.1 б-ен-З-он,П р и м е р 14. В условиях примера 6 получают 3,2 г 17 аД-оксиа.метил-правовращающий.гомоа-андрост.16-ен-З-он с т.пл. 189 - 91 С,Формула изобретенияСпособ получения правовращаюших гомо- стероидов общей формулы0 Р 17 дЗ д 17 дФ,где пунктирвозможньметил, В вя но, оксо (а -Я 1 - водорологексилметилциклопентенилэтинил, винилчто . правовра ормулы где В 1, В и пунктирные линии в кольце Аимеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением, отдающим остаток ВЙаа.таким как метиллитий или ацетилид калия,привременной защите З-кетогруппы,полученныи продукт,содержащий 17 ф-оксигруппу,или выделяют,или зтерифицируют до получения простого илисложного эфира,ет по призн В а)ь - алкил Приори от 13,09,76 циклогексилмот 11.11.75 гидропиранил 1 - С 10, бе В 1 агав - водород,ци клопе нтил.мации, принятые во в Источники ине при эксперти 1. Веиганд 5в органическоиТираж 513 но нт", г. Ужгород, ул. роектн комнатной температуре и озфильтровывавчистый осадок, который тщательно промываюг хлористым метиленом. Фильтрат вьшарива.ют в вакууме, получая 7 г сырого продукта,который растворяют в 140 мл ацетона и к которому добавляют раствор 2,1 г п-толуолсуль.Ффокислоты в 14 мл воды. Раствор 2 ч выдерукивают при комнатной температуре, затем до.бавляют 500 мл воды, Выпавший осадок от.фильтровывают на нутче, хроматографируют16на 50-кратном количестве силикагеля. С приме.нением хлористого метилена-ацетона (95:5) получают 5 г чистого 17 аф-окси-О-гомоа-андрост.-1 б-ен-З-она, Т.пл. 203 - 205 С (из ацетона-гек.сана), (а),= +1 (С = 0,1 в диоксане).Исходный материал получают следующимобразом.ЗД-ацетокси- О-гомо-андрост.ена-он взтаноле восстанавливают с применением палладия иа угле в качестве катализатора, получаяЗР-ацетокси. О-гомоа-андростана-он (т.пл.113 -Я115 С). Это соединение бромируют бромистоймедью в метаноле и, обрабатывая карбонатомЪ, кальция в диметилацетамиде, переводят в Зр-окси- О-гомоандрост 16-ен. 17 а-он (т.пл.177 -179 С). Окислением этого вещества по Джонсуо Иполучают О-гомоа.аидростб-ен-З, 17 а-дионс т.пл. 200 - 202 С (е эээ = 8700). Взаимодеиствием этого 1 соединения с метанолом и каталитическими количествами п-толуолсульфокис 36лоты при температуре дефлегмации получаютЗ,З-диметокси О-гомоа-андрост.1 б-ена-онс т.пл, 125 - 127 С (из эфира-гексана), (а).д33; езээ = 8650П р и м е р 7, По методу примера 3 позалучают 17 аф оксиаа-метил-О-гомоандроста 1,4,16.триен-З-он, Т,пл, 148 - 150 С, УФ-спектр:еэ 4 э 15500; (а) = 34,П р и м е р 8. В условиях примера 1 а и1 б получают 17 ар-ацетокси- О.гомоандроста,16.диен-она. Т,пл. 133 - 135 С, УФ-спектр:еэ,911100, (а)" - +55.П р и м е р 9, В условиях примера 3получарт 17 а 3.оксиаа-метил-правовращающий-гомоандроста,1 б-диен-З-он, Т.пл, 152 -154 С (из ацетона.гексана), УФ-спектр: е 24, =16700; (а)ф +18 (С = 0,1 в диоксане).П р и м е р 10,В условиях примера 5 мож.но получить 33, 17 ц 3-диоксиаа-метил. правовращающий-гомоандроста.4,16-диен. Т.пл. 137 -141 С, (а)ээ =28 (С = 0,1 в диоксане).П р и м.е р 11. В условиях примера 3яопучают 17 аа. этинил. 17 аф-окси-правовращающий.гомо-андроста.4,1 б-диен-З-он. Т.пл, 247 -250 С. УФ-спектр: е, э = 16800; (а) эщ138 (С 0,1 в диоксане),ЦНИИПИ Заказ 4426(5 э линии в кольце А обозначаютзи С - С, В - водород иликсо или если кольцо ненасыше 1р - ОН) или (а - Н, Р - О-.ацил),д С 1-10 - алкил, бензил, цик-ацил, тетрагидропиранил илиа В 17 аа - водород, низший алкил,о т л и ч а ю щ й й с я тем,Т.ающий гомостероид структургетаг. Методы экспериментамии, М., Химия, 1968, с:720
СмотретьЗаявка
2418751, 10.11.1976
Иностранцы, Андор Фюрст, Марсель Мюллер, Ульрих Керб и Рудольф Вихерт, Иностранная фирма "Ф. Хоффманн -Ля Рош и Ко АГ"
АНДОР ФЮРСТ, МАРСЕЛЬ МЮЛЛЕР, УЛЬРИХ КЕРБ, РУДОЛЬФ ВИХЕРТ
МПК / Метки
МПК: A61K 31/56, C07J 63/00
Метки: гомостероидов, правовращающих
Опубликовано: 05.08.1979
Код ссылки
<a href="https://patents.su/4-679147-sposob-polucheniya-pravovrashhayushhikh-gomosteroidov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения правовращающих гомостероидов</a>
Предыдущий патент: Способ получения производных фузидиновой кислоты или их солей
Следующий патент: Способ выделения поливинилового спирта и установка для осуществления этого способа
Случайный патент: Спиральная замедляющая система