424352

ЦЦЩТ.,0 ОЛИИЗОБРЕТЕН Ия пп 424352,Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 33211387327 23-4(33) ШвейцарияОпубликовано 15.04.74, Бюллетень14 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изооретенийи открытий 547,689.6,0(5 та опубликования описания 03.11.74 2) Авторы изобретения Иностранцыюдвиг Эманн и Ярослав(Швейцария) орг Аннер лвода 1) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕ ЕНО к области получения регнана, которые мокачестве фармацевтиатом водор фицпрован группа, тся в при го бромнов о в присут р, 11 р-двойн заключае разующе щественн ты, по 9 мулы оединении вещества, обатистую кислоту, преимуствип надхлорной кислоой связи соединения фороромноваого скелерый р соединения С стероидн рина, ко окиси. лучениягид дает по уль новых га 1 сн,в,0Н 0ггде Я 1 и 1 имеют указанные значения, от по лученного бромгидрина обработкой основньп агентом, преимущественно ацетатом щелочно го металла, в среде низкоалифатического спирта отщепляют бромистый водород, полу ченное 9 р,11 р-эпоксисоединение обрабатыва ют фтористым водородом или отдающим фто ристый водород соединением и в целевом про дукте защищенную 21-оксигруппу переводят известными приемами в свободную оксигруп 20 где К - свободн простой группа, или этериф ли сложнь ированэфир сие - группа или,Н ОСа или Ке всигруппа,СН,сте с Х -- атом фтор9,111-эпок Изобретение относитсяновых соединений рядагут найти применение вческих препаратов.Известна реакция притистой кислоты к циклута с образованием брозобработке основаниямиПредлагаемый способлогенпрегнадиенов форм 51) М. Кл, С 07 с 16930 С 07 с 169/32да, свободная или этериая в сложный эфир оксиПу ИЛИ СВОбодцу)О 21 ОКСИ)руину Пер) ) ,р) простой или сложный эфир известцыь и цриела ми.В качестве всп 1 ествя, Оорязующсго б)ромповатистую кислоту, применяют .-бромсукцпцимид.Пример 1. 32,4 г Л) -ба-фтор-хг) орбаметил,17 а-диокси)-ацетс) кси - 3,20-диоксопрегцадиепа растворяют в 165 мл циридпця. Перемешивая в атмосфере азота, подливаю г 10 раствор 17,1 г г)-бромсукцинимидя в 285 мл циридина в течение 10 миц прц 20 - 25"С. 1 СО- ричцевую реакционную смесь зятем охлаждают до минус 12 - 13 С. Затем подают црп постояццом и все увеличивающемся охллкдсцпц 15 от - 12 до - 20 С в течение 50 - 70 мин цс слишком сильцым потоком диокись серы ДО тех цор, пока в реакционном рстворе цсвоз- )О 2 кио больше ооцаружить активного оромя. ,иокись серы вводят сщс 15 -20 мпн. После 20 црекрац 1 еция охлаждения к коричневой, частично кристаллической реакционной смеси црилцьа)от по каплям сначала медленно потом все быстрее в течение 1,5 - 2 час 2250 мл воды, причем при постепенном повышении 25 температуры до 20 - 25"-С медлеццо выкрцсгяллизовывястс 51 рсакциОппы)й продукт.Продукт фильтруют на путче, промывают 1000 мл воды и сушат в вакууме цри 50 - 60" С. Выход составляет 29,1 г Л) ) (", ба-фтор- Зо 2-хлора-мстила-оксц- яцетоксц,20- диоксопрегнатрцена, т. пл. 128 в 1 С.20Ыо = - 8 (с= - 1,О,)0 в хлороформе). л(этиловый спирт высшей О)цс)ки) 247 цм 1=5900).35 Пример 2. К раствору 500 г Л) 02- хлор-ба-фторба-метил,20 - диоксо)0.17 адиокси-ацетокси-прегцатриеца в 60 мл абсолютного (абс.) диоксана и 7,5 мл 0,5 ц. над хлорной кислоты прибавляют по каплям в темноте при перемешивации цри 18 - 20 С и течение 15 миц 2,34 г Х-бромацетамида в 40 мл ябс. диоксаца и затем перемешивают в течепие 4 час в атмосфере азота в темно)с при 45 комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям в течение 10 миц 15 мл 10",0-ного раствора тиосульфата натрия (обесцвечивапие) и после этого в течение 15 миц 100 мл воды цри 1820 С. После медленного прибавления рас твора 1,5 г гидрата окиси натрия в 15 мл воды и 10 мл метанола приблизительно прц 20 С красноватую смесь перемешивают в тсгеппе 1 час в атмосфере азота прп комнатной температуре. Приблизительно при 10 С прц бавляют по каплям в течецс 30 м)щ 400 мл воды; затем фил)тру)от Ося)кдя 011(ееся вещесгво ца путче, промывают водой, растворяют в мстилецхлориде, раствор сушат цяд сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, 60 получаемом с помощью водоструйного насос.Из желтой псцы (4,64 г) получают после обрызгивяция простым эфиром и повт ори ого растворения цз смеси метплснхлорида, мстацоля ц простого эфира 3,18 г чпо гого ) -2- 65 0 О ) ) .( г; М( ) ) ) ) ); Ц,)1 0,. , ( )7 а,2)-диокспцрсгц 1)дпспя, г. ил. 200 202 С,.204 о = - 10+-1 (с=0,964). В ультрафиолетовом спектре 7.,;, = - 254 цм (в=-5500).В ццфрякраспом спектре 1)олосы црп 2,77,,85 5 84, 5,97, 6,03, 6,20, 8.80, 9,37, 9,90, 10,10, 10,95 и 11,87 мкм.П р и м е р 3. 1,80 Г Л) 2-хлор-ба-фторбамстил/3,1)д-окедо - 3,20-дпоксоба,2)-диоксцрегцядиена растворяк)т г 10 мл ццридпц 1) .:) 10 мл ангидрида уксусной кислоты ц Оставляют сгоять в течение 15 час при комнатной :емцсратуре. Г 1 розрачцый желтый раствор перемешивают в тсчепие 30 миц после выливан)гя ця ледяную воду и затем экстрагируют два разя хлороформом. ).)ргяцические фазы цо очереди промывают водой, разбавленцоц серпой кислогО)1 (льдО:1, водой, цясыщеццым раствором бпкарбоцатя натрия), льдом и еще раз водой, пока Онц цс сганут цейтряльными, сушат цад сульфатом натрия ц вьшаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водо- струйного насоса. Из желтоватого масла (1,89 г) получают после обрызгивация простым эфиром и однократного повторного растворения из смеси метилецхлорида и простого эфира 1,23 г чистого 21-яцстата названного :)сходного вещества, т. Ил. 184 С, В улыряфцолетовом спектре 7;, =254 цм (в=-15400)20(в эташ)ле). (а) О =5+2- (с=0,580 в хлороформе). В ицфракрасцом спектре полосы пр;1 2,75, 5,70, 5,75. 5,96, 6,18, 7,25, 8,12, 9,40, 9,35 1) 10,95.П р и м е р 4. 2,62 г полученного в предыду)цсм примере ацстата )н)дают в полиэтиленовый сосуд и 60 мл аддукта мочевии),)-ф)5 орцстого водорода (1: 1,325) и перемешивают в течецие 40 час без достуг)а воздуха тефлономагниевой мешалкой при 3 С (+1 С). Суспецзшо выливают прц перемешивации ця 700 г льда и 200 мл коццецтрировацного ам- :)иакы и после этого довод 51 т лсдяпой уксусцоц кислотой до р)-1 7. Осаждающесся вещество филь)руют ня путче, промь)вают водой, раствор сушат цад сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйцого насоса. Получаемые коричневые кристаллы (приблизительно 2,8 г) фильтруют в смеси толуола и уксусного эфира (4:1) через 120 г силикагеля.Получециые фракции растворяют в метилепхлориде при нагревании, после концентрирования цри нормальном давлении и прибавления небольшого количества простого эфира получают 1,06 г чистого ) -2-хлор-ба,9 а-дифторба-метил,20 - диоксо - 113,17 а-диоксц-ацетоксицрегц адиев а, т. пл. 202 - 204 С. Маточный раствор также содержит после тоцкослойцой хроматографии 95070 этого:)родукгя (аЪ =)-48+2 (С=0,497).В УФ-спектре 7 Р=246 нм (в=15 800). В ИК-спектре (Хц)о 1) полосы при 2,82, 5,70, 5,76, б,5, 7,83, 8,74 9 37 9,91,0,50,0.95 11,25 чк.).Позписнов СССР Заказ 2458/9ЦНИ Тираж 50 бСовета Минисоткрытийиб., д. 4/5 Изд. Мз 1524Государственного комитета по делам изобретений 1 Москва, Ж, Раушская ипография, пр. Сапунова, 2 5П р ц и е р 5 9,4 г А. -6 а-фтор-".хлорсемет 11 лр,17 сс-диокси-ацетокси - 3,20-диоксипергнадиена растворяют в 400 мл метанола, нагревая до кипения, и пропускают азот. После этого охлаждают полученный раствор в токе азота до 1 - 3 С и прибавляют в течение 15 - 30 мин по каплям раствор 1,7 г бикарбоната натрия в 50 мл воды. Реакционный раствор затем продолжают перемешивать в течение ночи при 1 - 3 С в токе азота, причем постепенно выкристаллизовывается реакционный продукт. Ход омыления контролируют посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь толуола и уксусного эфира (1: 1) в качестве растворителя. После омыления в течение 10 - 15 час в реакционном растворе невозможно больше обнаружить исходного материала. Теперь реакционную смесь выгружают в 2 л воды. Экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, промывают экстракты по очереди несколько раз водой, сушат их над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают совершенно. Выход кристаллического сырого продукта 7,65 г, т. пл. 175 С. Продукт является чистым в тонкослойно-хроматографическом отношении (силикагель, толуолуксусный эфир 1:1), Для дальнейшей очистки кристаллизуют слегка желтоватый сырой продукт из уксусного эфира, причем сначала получают 2,87 г Л 4-6 афтор-хлорсе-метил,17 сс - 21 - трцокси,20-дцоксопрегцадцена, т. пл. 180 С (18 - 182) .Из маточного раствора получают после сгущения дополнительные количества того же продукта. Предмет изобретения Способ получения галогенпрегнадиенов фулы г те 1, - свободнав цли зтерцфиццрованная в простой или сложный эфир оксигруппа,НН Йз - группы, цли ОН ОСОСН,Х - атом фтора цлц К 2 вместе с Х - 9 р,11 рэпоксигруппа,т - атом водорода, свободная цли этерцфцццрованная в сложный эфир оксигруппа,10 отличающийся тем, что соединение формулыгде Й 1 ц 1 имеют указанные значения, обрабатывают веществом, образующим бромноватистую кислоту, от полученного бромгцдрцца обработкой основным агентом отщепляют бромцстый водород, полученное 9 р,11 р-эпоксцсоединение выделяют цлц обрабатывают фтористым водородом илц отдающим фтористый водород соединением и в целевом продукте защищенную 21-оксцгруппу переводят известными приемами в свободную оксцгруппу цлц свободную 21-оксигруппу переводят в простой илц сложный эфир известными приемами.2. Способ по и. 1, отл ц ч а ю щи й ся тем, что в качестве вещества, образующего бромцоватистую кислоту, упогребляют К-бромсукццнимид.3, Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что присоединение бромноватистой кислоты осуществляют в присутствии надхлорной кислоты.4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что отщецленце бромистого водорода проводят ацетатом щелочного металла в среде нцзкоалцфатцческого спирта.5. Способ по пп, 1 - 4, отличающийся тем, что расщепление 9 Р,11 р-эпоксигруппы пооводят в среде органического растворителя,