Способ получения рифамициновых соединений

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 674676 Союз Советскик Социалистических. Республик(32) 12,1 1,75 23) Приоритет арственныи комитСССРделам изобретениии открытий) УДК 547. ,892.07(088 ата опубликования описания 15,07 Иностранцыарсили, ВитториоКармине Паскуалуч(Италия) ззет о Иностранная фирмаар Лаборатори Кимико-лодж (Итали я) 3) Заявитель чи С.п.АИНОВЫХ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р СОЕДИНЕНИИи фен беки обретение относится к способу ения новых рифамициновых соедиобладающих ценными фармаколог кими свойствами.ль изобретения - получение новых нений. Достигается эта цель пух .синтеза, основанного на изой реакции взаимодействия 3-амиещенного рифамицина с альдегидом становительных условиях 1 исывается согласно изобретению б получения рифамициновых соедиобщей формулы 1Си С 31 нафтиличленныйстве гет указанн 1-3 замвключаю карбок полу нени гиче шест каче ричем иметь уппы,гетеророатомае вышестителя,ей галок-, карбсотем с вестн козам с снос нени Сн ог о- или 16,.17оизводных, й или раз зет клоалкилклогексенил,их 16,17,18,19-те18 1 28,29-гексагде Х - в"дород,в.пенный 3 лкил С 1(., -Ь, алкс. Лл СЗ трагид гидроп линеин Сц, ц 3- аминорифа -15 мл тетраг, ер 1. аств оряют(72) Авторы изобретения Леона циклопентенил, фенетил, пяти-, цикл, имеющий в 1 атом азота, и радикалы могут выбранные из гр ген, окси-, мет этоксигруппы,П - Н или в том что аль СОСН 3, заключающийсядегид, общей формулы 11Х-СНО,где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствиивосстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк/уксусная или аскорбиновая кислота и/илиих соли, с 3-аминорифамицином Б илиего 16,17,18,19-тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводнымв органическом растворителе, приотемпературе 10-55 .СВ каче-тве органического растворителя обычно ис -пользуют низшие спирты, хлороформ,метиленхлорид,Все соединения формулы 1, являющиеся предметом изобретения, имеютокраску от желтой,цо оранжевой.рофурана. В раствор добавляют 50 млуксусной кислоты, 2 г аскорбинатанатрия и 10 г 2,б-дихлорбензойногоальдегида, Затем раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение4 ч, добавляют 200 мл дихлорметана;смесь промывают водой, насыщенным 5водным раствором метабисульфита натрия и снова водой. Органическую фазусушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, . 10В результате получают 3,5 г кристалЛического продукта, имеющего оранжеЭый цвет, микроанализ которого вточности согласуется с эмпирическойФОРмулОЙ С 44 Нп СР И О СООтветствующей формуле 1, где Х - 2,6-дихлорФенил, а П в . СОСН . Электронный спектрв метаноле выявляет пик поглощенияв области 460 ммкм (Е ф:100) .1 аСпектр ядерного магнитного резонанса в дейтерохлороформе с использованием тетраметилсилана в качествевнутреннего контрольного образца показывает наиболее значительные, пики,ч/млн: 2513,68 (0), 12,14 (8), 11,23 (Я),7,58/7,12 (М), 6,45/5,90 (М),5,35/4,95 (М), 4,74/4,60 (М).,4,10/3,48 (М), 3,10/2,18 (М), 2,08(8), 1,77. (8) . 301,28 (8), 1,22/0,60 (М);и0,17/0,11 (М).П р и м е р 2. 8 г З,-аминорифа-мицина Б растворяют в 10 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана В раствор добавляют 2 г аскорбиновой кислотЫ и 5,6 г 2-хлорбензойного альдегида,Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, поученный при этом твердый продукт отфильтровывают и промывают смесью тетрагидрофурана и метанола, взятыхв отношении 4:1. Продукт растворяютв 200 мл хлороформа, промывают насыщенным водным раствором метабисульфкта натрия, а затем водой. Послесушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток суспендйруют в петролейном эфире. Суспензию Фильтруют, получая 4,3 г продукта оранжевого цвета, имеющего формулуТ, где Х - 2-хлорфенил, а П - СОСН, .Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области1 ф/с 55455 ммкм (Е,р).П р и м е р 3. 8 г 3-аминорифаьжцина Б растворяют в 30 мл тетрагицрофурана и 10 мл метанола. В раствор добавляют 2 г аскорбиновой кислоты, 5 мп,пропионового альдегида и10 мл уксусной кислоты. После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре в нее добавляют250 мл бензола; затем смесь промывают 65водой, водным раствором бифосфата натрия, а затем опять водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают, образовавшийся остаток несколько раз перекристаллизовывают из метилового спирта и в результате получают 2,8 г продукта,имеющего формулу 1,. где Х - этил,а б - СОСНЗ.Электройный спектр .поглощения вметанОле показывает пик в области)О/465 ммкм (Е =123),П р и м е р 4, 8 г 3-аминорифамицина Б растворяют в 25 мл диглимаи разбавляют раствором 2 г аскорбината натрия в 6 мл воды. Растворперемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем в негодобавляют 3,5 мл циклогексанкарбоксиальдегида. Спустя 10 мин в смесьдобавляют 25 мл хлороформа, Затемсмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин . Послеэтого раствор разбавляют 30 мл хлороФорма, промывают один раз водой, добавляют 150 мл этилового эфира, снова промывают. водой, содержащей аскорбинат натрия, а затем просто водой.Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, раствор разбавляют вдва раза, а затем кристаллизуют.Получают 5,2 г продукта оранжевогоцвета формулы Х, где Х - циклогексил,а Л - СОСНЗ.Электронный спектр поглощения вметаноле показывает пик в области455 ммкм (Е:124,5), Спектр ядерного магнитного резонанса в СПСГс использованием тетраметилсиланав качестве внутреннего контрольногообразца показывает наиболее значительные пики, ч/млн:13,.90 (8) Ой 12,35 (О) 11,50 (8),5,15 (дд), 5,01 (д), 3,07 (9), 2,17(8 ), 2, 08 (8), 1, 75 (8), 1, 3/1,9 (М),1,03 (д), 0,88 (д), 0,75 (д) и0,08 (д) .П р и м е р 5. 8 г 3-аминорифамицина Б растворяют в 40 мл тетрагидрофурана; в полученный раствордобавляют 1,5 г аскорбиновой кислотыи 0,5 г аскорбината. Затем добавляют10 мл метилового спирта и 4 г 4-хлорбензойного альдегида,Смесь перемешивают в течение 12 чпри комнатной температуре; полученный осадок отфильтровывают, растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают водой водным раствором метабисульфита натрия и сноваводой . Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а затем выпаривают.Остаток суспендируют в петролейном эфире, суспензию фильтруют и получают 1,5 г продукта оранжевого цвета, имеющего формулу 1, где Х - 4-хлорфенил, а П - СОСНз . Электронный6746 55 5спектр поглощения в метайоле показывает пик в области 455 ммкм (Е),П р и м е р 6. 8 г 3-аминорифамицина Б растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, раствор разбавляют 1,5 г аскорбиновой кислоты и 0,5 аскорбинатанатрия, а затем осуществляют реакциюс 5 г 2-карбоксибензойного альдегида,растворенного в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл метилового спирта. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем приливают к раствору 15 г сульфита натрияв 600 мл воды, Далее в реакционнуюсмесь добавляют 15 мл уксусной кис-лоты, смесь фильтруют, промываютводой и сушат. Твердый продукт экстрагируют этиловым эфиром и после выпаривания растворителя получают1,2 г продукта, имеющего формулу 1,где Х - 2-карбоксифенил, а Г - СООН 3 .Электронный спектр поглощения 20в метаноле показывает пик в области1 ф,б450 ммкм (Еи) .П р и м е р 7. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и в раствор добавляют 5 г 2-пиридинкарболальдегидаа затем 1,5 г аскорбиновой кислоты, 10 мл метилового спирта и 0,5 г аскорбината натрия.Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем в него добавляют 200 мл бензола, раствор промыВают водным раствором бифосфата натрия, водным раствором метабисульфита натрия, и наконец 35 только водой. Полученный в результате раствоР сушат над сульфатом натрия, и когда раствор займет достаточно малый объем, разбавляют петролейным эфиром, получают 6 г продукта, 40 имеющего формулу Т, где Х -2-пиридил, а П - СОСН.Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области(%455 ммкм (Е 1 еи 111)45П р и м е р 8. 1 г продукта, полученного в примере 1, растворяют в 30 мч хлороформа и 5 мл метанола. К раствору добавляется 0,5 г двуокиси марганца и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровывают и растворитель выпаривают; при этом получают 0,8 г окисленного продукта зеленого цвета, где Х - 2,6-дихлорфенил, а Й - СОСН .Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пики поглощения в областях 600., 400 ммкм (образец), 330 ммкм (образец) и 226 ммкм 60 (Е - 81,8) .П р и м е р 9. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в 25 мл диглима. В раствор добавляют раствор 2 г аскорбината натрия в 6 мл воды. Пос 76 6ле добавления 3,5 мл 2-этилбутанолараствор перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 10 мин, разбавляют 25 мл хлороформа и затем перемешивают еще в течение 60 мин. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат и выпаривают,получая маслянистый остаток. Экстрагированием петролейным эфиром получаютраствор, который концентрируют, ставятна кристаллизацию в холодильник; врезультате фильтрации получают 2,7 гпродукта формулы Т, где Х - З-пентил,а Л - СОСНЗ.Электронный спектр поглощения вметаноле показывает пик в области462 ммкм (Е=123)Используя 25-дезацетил-аминорифамицин Я, получают продукт формулы 1, где Х - 3-фенил, а Л - Н, при этом электронный спектр в метаноле показывает тотже самый пик в области 462,ммкмГ о(Ес),П р и м е р 10. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в смеси 25 млуксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1 гцинка, 4 мп 13-фенилпропионовогоальдегида; затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь прикапывают в раствор 20 г сульфита натрияи 5 г аскорбината натрия в 600 мл воды, затем фильтруют, остаток промывают водой и сушат в печи при температуре 40 С, получая 7,3 г продуктаоформулы 1, в которой Х - этоксифенил,а Г - СОСНЗ . Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пикв области 460 ммкм (ЕД=100) . Аналогично, используя З-амина,17,19,29,29-гексагидро-дезацетилрифамицин-Я получают 25-дезацетил,17,18,19,20,28,29-гескагидропроизводноепродукта из примера 9.П р и м е р 11. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мя тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1 г цинка и2,5 г 3-метилкротоноилового альдегида. После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение 30 мин, реакционную смесь фильтруют и по каплямсливают в 400 мл этилового эфира.Реакционную смесь вновь фильтруют, аэфирный слой промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5, а затем водой. После сушки и выпаривания растворителя остаток экстрагируют петролейным эфиром, полуЧенный растворвыпаривают, получая 1,3 г продуктаформулы Т, в которой Х в .2-метилпропил-ен, а 0 - СОСНЗ .Электронный спектр поглощенияв метаноле показывает пик в области1",Ь453,5 ммкм (Едр=114, 3) .П р и м е р 12. 8 г 3-аминорифамицина Б растворяют в 30 мл диглима, 67467630 в раствор добавляют 2 г аскорбинатанатрия, растворенного в 5 мл воды.Раствор 3-аминорифамицина БЧ,полученного таким образом, нагревают до50 ОС, и в раствор добавляют 4,4 г4-карбоксибензойного альдегида. Раствор перемешивают ри этой температуре в течение 15 мин, добавляют 30 млхЛороформа и перемешивание продолжают, при 50 С еще в течение 4 ч. Затемов,реакци онную смес ь еще добавляют300 мп хлороформа, промывают водным 10раствором метабисульфита натрия иводой,После сушки и выпаривания хлоро-,форма полученный твердый продуктэкстрагируют 500 мл этилового эфира, 15эфирный слой промывают буфернымраствором фосфата с рН 7,5 и затемводой. Продукт сушат, концентрируютдо 30 мл и добавляют 50 мл петролей -ного эфира. В осадок выпадает продукт 20формулы 1 в которой Х - 4-карбокси -фенил, а 0 - СОСНЗ .Электронный спектр поглощенияв метиловом спирте показывает пикв области 449,5 ммкм (Е=58) . 25П р и м е р 13. 8 г 3-аминорифг. -мицина Я растворяют в смеси 25 млуксусной кислоты и 15 мп тетрагидрофурана. В раствор добавляют 1 г цинка, 4,3 г 3-карбоэтоксициклогексанкарбоксальдегида и раствор перемешивают при 15 С в течение 30 мин.Реакционную смесь фильтруют, медлен -но, по каплям приливают к раствору15 г сульфита натрия в 500 мл воды. 35Полученный осадок отфильтровывают,промывают и сушат. Затем его растворяют в 50 мл метилового спирта, добавляют .1 г аскорбиновой кислоты.После перемешивания в течение 10 мин 40разбавляют 300 мл этилового эфира.Полученный раствор промывают буфернымраствором фосфата с рН 7,5, затемводой и после сушки этиловый эфирвыпаривают. Полученный остаток суспендируют в 500 мл петролейного эфи -ра, перемешивая в течение 30 мин.Далее раствор фильтруют, выпариваютв печи при 40 С. Получают Ъ г продукта формулы 1, где Х - 3-карбэтоксициклогексил, а 5 - СОСН .Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области455 ммкм (Е,з 97,2),П р и м е р 14. 8 г 3-аминорифа -мицина Б растворяют в 25 мл диглимаи в раствор добавляют 2 г аскорбингтанатрия в 5 мл воды и 3 мл 3-циклогексенкарбоксильного альдегида. Послеперемешивании в течение 10 мин в раствор добавляют 25 мл хлороформа и перемешивание продолжают при комнатнойтемпературе в. течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл хлороФорма, промывают водным растворомметабисульфита натрия, а затем водой. После сушки над сульфатом натрия смеськонцентрируют до объема 50 мл иразбавляют 150 мл петролейного эфира,Образующийся при кристаллизации вхолодильнике в течение 12 ч осадокотфильтровывают и получают 1,8 гпродукта, формулы 1, в которойХ - З-циклогексен, а 0 - СОСН .Электронный спектр поглощейия вметаноле показывает пик в области460 ммкм (Е =119), Аналогичным образом, используя З-амино,17,18,19,28,29-гексагидро-дезацетилрифамицин получают 25-дезацетил,17,18,19,28,29-гексагидропроизводноепродукта.П р и м е р 15. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в смеси 15 мптетрагидрофурана, 25 мл уксуснойкислоты и 2,2 г 2-метоксиацетальдегида. После добавления 1 г цинка,раствор перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 60 мин,фильтруют и по каплям приливают враствор 15 г сульфита натрия в600 мл воды. Образующийся при этомтвердый продукт отфильтровывают,промывают водой и сушат. Его кристаллизуют из метанола, получая 4,7 гпродукта Формулы Т, в которой Хметоксиметил, О - СОСН 3, Электронный спектр поглощения йокаэываетпик в области 450 ммкм (Е, =125),П р и м е р 16. 16 г 3-аминорифамицина Б растворяют в 60 мл диглимаи в раствор добавляют 4 г аскорбинатанатрия, растворенного в 10 мл воды.После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение 10 мин в раствор добавляют 9 г 2-Фтор-б-хлорбензойного альдегида и 60 мл хлороформа.Реакционную смесь перемешивают при50 С в течение 2 ч. Выпавший в осадоктвердый продукт отфильтровывают, промывают хлороформом и вновь растворяютв 100 мл метилового спирта. Растворфильтруют, концентрируют до 60 мл икристаллизуют в течение 12 ч в холодильнике. Получают 3,8 г кристаллического продукта, Из концентрированного маточного раствора, дополнительно получают 2,5 г продукта формулы Т,в которой Х - 2-фтор-б-хлорфенилЭлектронный спектр поглощения вметаноле показывает пик поглощенияв области 458 ммкм (Е =132,9)Спектр ядерного магйитного резонанса в СПС 2 /ОМЯО с использованиемтетраметилсилана в качестве внутреннего контрольного образца показываетнаиболее значительные пики, ч/млн:16,02(О), 14,27(В), 12;21 (6),7,0/7,4 (М), 6,93 (6), 5,10 (д),5,06 (дд), 3,02(6), 2,14 (8), 2,05(О)1,73 (6), 1,28 (8), 1,04 .(д), 0:94674676 гидрофурана и в раствор при комнатной температуре добавляют 25 мл уксусной кислоты, 5 г ундеканола и 1 г цинка. После перемешивания в течение 30 мин нерастворившийся цинк отфильтровывают и фильтрат по каплям добавляют к раствору 30 г сульфита натрия в 700 мл воды. Осадок отделяют, несколько раз промывают водой, перемешивают в течение 30 мин с 200 мл петролейного эфира. Полученную суспензию фильтруют, твердый продукт сушат при 40 С и получают 5,6 г продукта формулы 1, в которой Х . в ,н-децил, а 5 - СОСЯ .,Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области1% Н С Н 0- Х 456 ммкм (Ен=107,8).П р и м е р 18. 8 г 3-аминорифамицина Я растворяют в смеси 50 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидр фурана. К раствору добавляют 1,5 г цинка и 7,6 г 2-диметил-оксипропан-сульфоната натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин суспензию фильтруют, фильтрат по каплям добавляют в раствор 16 г сульфита натрия в 500 мл воды. Затем раствор фильтруют промывают водой и сушат при 40 С.Неочищенный продукт перемешивают в течение 30 мин с 500 мл этилового эфира, эфирный раствор промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5 затем водой и после обезвоживания концентрируют до 50 млПосле разбавления 100 мл петролейного эфира, продукт помещают в холодильник на,12 ч , фильтруют, растворитель выпаривают, и получают 1,5 г продукта формулы 1, в которой Х - тетрабутил, 5 - С о ниэрид. во Форму бретен цинов Составитель Г.КонноваТехред И, Лсталош Ко тор А,Власенк едактор Л.Емель Тираж 512 ПодписнЦНИИПИ Государственного комитета СССпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб. аказ 3918/60 д.4 ал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,1Способ получения рифинений общей Формулы их 16,17,18,19 тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных,5 где Х - водород, линейный или разветвленный алкил С -С,циклоалкил С -С 6,алкенил Сэ-С циклогексенил, циклопентенил фенил, нафтил, бензил, фенетил, 5-б-членный гетероцикл, имею 20 щий в качестве гетероатома 1 атомазота, причем указанные радикалы могут иметь 1-3 заместителя, выбранныеиэ группы, включающей галоген, окси-,метокси-, карбокси-, : карбэтоксигруппы25 5 - Н или - СОСН , о т л и ч а ю 3щ и й с я тем, что альдегид, общейформулц 11Х-СНО,где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствиивосстанавливающего агента, выбранногоиэ группы, включающей цинк/уксуснаяили аскорбиновая кислота и/или ихсоли, с 3-аминорифамицином Я, или его16,17,18,19-тетрагидро-, или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроиэводным ворганическом растворителе при температуре 10-55 С2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя применяютшие спирты, хлороформ, метиленхлоИсточники информации, принятыевнимание при экспертизе1. Патент СССР по заявке45 Р 2360101/23-04, кл, С 07 0 498/12,1975.