Способ получения 1-формил-2-ацил3-оксициклопентанов

(щ 639854 ОПИСАН И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Соаэ Свввтвкнх Социалистических Республик(22) Заявлено 01,09.76 (21) 2400910/23-0 с присоединением заяв сударственный комитет(45) Дата опубликования описания 30.12.78 54 44 .07(088,8 ло делам изобретений и открытий2) Авторы изобретени Э. П. Серебряков, С. Д. Куломзина и В. ф. Кучеров ческой химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР 1) Заявитель нститут О(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯРМ ИЛ-АЦИЛ-ОКС И 1 И КЛ О П Е Н 1 А НО В Изобретение отно получения химическ но к способу получ щенных циклопент щей формулы ится к новому способу их соединений, конкретния 2-ацил-оксизаменовых альдегидов обгде й - алкил Сз - Св, хлорметил, оксиметил и этокси-группа.Эти соединения могут быть использованы в химико-фармацевтической промышленности как промежуточные продукты для синтеза простагландинов и их аналогов - гормональных препаратов с разнообразными профилями действия (миостимуляторным, бронходилаторным, противовоспалительным и др,), а также в синтезе душистых веществ, аналогичных жасмону.Известен способ получения 2 а-карбоксиметил -5 а-ацетокси -За- оксициклопентанР- альдегида (2 - эЗ-лактона), используемого в синтезе простагландинов Ез и Г 2 по Кори 1, включающий 10 стадий; алкилирование циклопентадиениллития хлорметиловым эфиром при - 55 С, диеновую конденсацию полученного продукта с а-хлоракрилонитрилом, омыленпе полученного аддукта в кетон, окисление полученного кетона в лактон по Байеру-Виллпгеру, щелочной гидролиз полученного лактона в ненасыщенную окси кислоту, иодлактонпзаци 10 последней В иодсодсржа 1 ций оксилактон, ацетилирование окспгруппы этого лактона, дегалогснирование полученного продукта с помощью трибутплстаннана, дсмстилированис группиров 1 п кп - СН 2 ОСНз до - СНзОН действием трсхбромистого бора и окисление полученного продукта реактивом Коллинса.Извсстсн такхке способ получснпя 2 а-оксиметил-За, 5 а-дпоксициклопснтан-альде гида, используемого в синтезе простагландина Гз, включаюцтпй 6 стадий: избирательное озонирование димера циклопентадиена по одной пз двойных связей, превращение полученной дикарбоновой кислоты в дикетон дсйствием метиллития, гидроксилирование двойной связи дикетона и ацетилирование полученного диола, превращение кетонных групп в сложноэфирные окислением по Байеру-Виллигеру. омыленпе сложно- эфирных группировок, окислительнос расщепление впц-диольной группировки в полученном 2;, 3;, 6 8,. -тетраокси-цис-бицикло 3,3,0 октане периодатом натрия 2. ЗО Общим недостатком указанных способов639854 зоксипростагландина Е; 3). Согласно этому способу метиловый эфир а-трополона под действием УФ-света изомеризуется в 7-метоксибицикло 3,2,0)гептадиен, 6-оц, 5 который затем избирательно гидрируетсянад платиновым катализатором до 7-метоксибицнкло 3,2,0) гептен-она. Последний озонируют при - 78 С в см"си СНгС 1 г и метанола и после разложепия озонида серни стым газом получают желаемый ацеталь. 5 О о оь Лггонм ОСН 5 оСН,5 фаикц 507,н,/жа7 6 ОСН 5 ЮьсхН 90% СООСнСн(0 Сн 5) 1) О 5/СН 50 н- Сн, С 1,( аыАос 7 70%,г) 8 О,о где К имеет указанные выше значения,20 которые подвергают восстановленио боргидридом натрия в метаноле при комнатной температуре до соответствующих 7-замещенных бицикло 3,2,0) гсптен-оловобщей формулы 11125 Ъ ЗО где К имеет указанные выше значения,с последующим окислительным расщеплением двойной связи в полученных спиртах действием метапериодата натрия и каталитических количеств четырсхокиси осмия в 35 водном тетрагидрофуранс. Процесс получения 1-формил-ацил-оксициклопентанов протекает по схеме онсп о ОН ОН1В С. В.СОВКаВН/ОНьОН) -050/Ма 50,Вьаьтг а ОНОП 1 Н Исходные соединения формулы 11 получают путем фотоциклоприсоединения 2-пиклопентенона к различным мопозамепенным ацетиленам под действием УФ-света 4,5, Природу заместителя К в монозамещенных ацетиленах и, следовательно, в соответствующих фотоциклоаддуктах общей формулы 11 можно варьировать в достаточно ши роких пределах.Согласно изобретению способ осуществляется следующим образом, Первую стадию синтеза - гидридное восстановление -является многостадий ность, связанная с трудностью одновременного решения двух задач: введения функциональных заместителей в циклопентановое кольцо и введения альдегидной группы. Ближайшим решением поставленной задачи является способ получения ацеталя 2 - метоксикарбонил . 3 - оксициклопентап-альдегида, используемого в синтезе 11-деОбщий выход ацеталя, считая на метиловый эфир а-трополона, составляет 50 - 52%.Однако для проведения синтеза ацеталя необходимы платиновый катализатор, высоковольтный генератор озона и охлаждение до - 78 С, что делает указанный способ трудоемким и дорогостоящим, и получение функционально замешенных производных циклопентановых альдегидов имеет в данном случае частный характер, обусловленный тем, что возможности варьирования заместителей в исходном а-трополоне ограничены. Исходное сырье - метиловый эфир а-трополона - является малодоступным и дорогостоящим.Целью изобретения является разработка более простого, с меньшим числом стадий, способа получения 1-формил-ацил-оксициклопентанов общей формулы 1 где К - н-алкил Сз - СВ, хлорметил, оксиметил, этокси-группа.Поставленная цель достигается тем, что в качестве исходных соединений используют 7-замешенные бицикло 3,2,0) гептен- онаобщей формулы 11 проводят в метаноле при 18 - 22 С, обрабатывая исходный кетон общей формулы 11 полуторным молярным избытком боргидрида натрия. Эта стадия протекает легко и приводит к спирту общей формулы 111 с выходом не ниже 70%. Вместо индивидуальных кетонов общей формулы 11 можно использовать смеси фотоциклоаддуктов, получаемые при реакции 2-циклопентенона с монозамещенным ацетиленом и содержащие кетоны формулы 11 в качестве основных компонентов 4, 5). В этом случае выделе 6398545 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ние индивидуальных спиртов общей формулы 111 достигают однократной хроматографией на колонне с окисью алюминия (в системе гексан-эфир),Окислительное расщепление бициклогептенолов (111) проводят в водном тетрагидрофуране при 18 - 22 С путем комбинированного действия двойного молярного избытка метапериодата натрия 11 а 104 ЗНгОи каталитических количеств четырехокисиосмия. Образующийся при этом конечныйпродукт синтеза альдегид (1) после отгонкилетучих продуктов при 25 - 30 С/10 мм очищают пропусканием через небольшое количество силикагеля. Все полученные по предлагаемому способу 1-формил-ацил-оксициклопентаны (1) представляют собой хроматографически однородные бесцветные ивязкие жидкости.Конкретное исполнение способа иллюстрируется следующим примером.П р и м е р. Способ получения 1-формилкапроил-З-оксициклопентана.Стадия 1.А, К энергично перемешиваемому раствору 570 мг (0,015 М) боргидрида натрия в30 мл метанола в течение 15 мин прибавляют раствор 1,78 г (0,01 М) чистого 7-амилбицикло 3,2,0 гептен-онав 20 мл метанола, поддерживая температуру при 18 -22 С. Перемешивание при этои температурепродолжают еще 24 ч, а затем раствор упаривают досуха при 30 - 35 С/15 мм и к твердому белому остатку прибавляют 5 мл воды. Полученную эмульсию экстрагируютэфиром (4 К 5 мл), экстракт промывают водой (3)(1 мл), сушат над Мд 804 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перегонкой в воротничковой колбе при 125 в 1 С/1,5 мм и получают чистый эндо-амилбицикло 3,2,0 гептен-ол- бесцветную хром атографически однородную жидкость.Данные ИК-спектра, ъ, см - . 3480, 3380,3040, 1630 и 1070; ПМР-спектр, б, м. д.:1,10 - 1,48 и (10 Н), 1,55 - 1,85 м (2 Н),1,90 - 2,30 м (ЗН), 2,70 - 3,10 и (2 Н), 3,55уширенный синглет (1 Н, спиртовая группа),4,20 м (1 Н) и 5,65 уширенный синглет(92 "/о ) .Б, Фотоциклоприсоединение 2-циклопентенона к гептину(молярное соотношениереагентов 1: 10) проводят при 18 - 22 С вбензолс 4. Бензол отгоняют в вакууме иостаток, не очищая, используют для последующих превращений. По данным газожидкостной хроматографии, соотношение целевого кетона (основной продукт реакции) иизомерного ему 6-амилбицикло 3,2,0 гептен 6-она(побочный продукт реакции) равно2,23: 1.К раствору 5,70 г (0,15 М) боргидрида натрия в 300 мл метанола в течение 2 ч прибавляют при перемешивании раствор 17,8 г(0,1 М) смеси изомерных фотоциклоаддуктов в 150 мл метанола, поддерживая температуру 20 - 22 С. Перемешивание продолжают еще 24 ч, после чего раствор упаривают досуха в вакууме при 30 - 35 С (15 мм) и к твердому остатку прибавляют 50 мл воды. Полученную эмульсию экстрагпруют эфиром (4 Х 50 ил), экстракт промывают водой (ЗК 20 ил), сушат над Мд 50 и упаривают в вакууме. Полученный остаток ( -17,5 г) роиатографируют на колонке с 250 г нейтральной окиси алюминия (активность 11/111) в градиентной системе растворителей гексан - эфир (от 0 до 35% эфира), Получают сначала чистый спирт - бесцветную жидкость, идентичную по хроматографическии и спектральным свойствам описанному выше образцу, выход 9,63 г (53,5% ), а в конце элюировапия - чистый эндо -6- амилбицикло 3,2,0 гсптен -6-олв виде бесцвстной жидкости со следующими спектральными свойствами. ИК-спектр, си-, 3635, 3485, 3350, 3050, 1635 и 1070; ПМР-спектр, б, и. д.: 1,10 - 1,50 м (9 Н), 1,50 - 1,78 и (ЗН), 1,50 - 2,07 м (ЗН), 2,85 и 2,95 (2 Н), 3,80 уширенный синглет (1 Н, спиртовая группа), 4,20 и (1 Н) и 5,72 с (1 Н); масс-спектр: М+ 180. Выход 3,43 г (19%). Остальная часть материального баланса приоднтся на промежуточные фракции, содержащие оба изоиерных спирта, С т а д и я 2. Окислптельное расщепление,К раствору 4,50 г (0,025 моля) эндо- амилбицикло 3,2,0 гептен-ола(1 Па) в 45 мл чистого тетрагидрофурана прибавляют 50 иг четыреокиси осипя, перемешивают 15 мин и к потсиневшсиу раствору приливают 5 ил воды. Затем к энергично перемешиваеиому раствору в течение 2 ч порциями по 0,05 - 0,1 г прибавляют 14,0 г (0,052 молл) тонкоистертого метапериодата натрия Ха,10., ЗН.О. Смесь перемешивают прп 18 - 22 С еще 24 ч, причем цвет ее изменяется от темно-бурого до слабо-желтого. Осадок солей отфильтровывают на воронке Бюхнера и тщательно промывают этилацетатом (5(20 ил). Объединенный фильтрат упаривают в вакууме прп 25 - 35 С (10 мм). Желтоватый остаток растворяют в 100 мл бензола и фильтруют через небольшое количество (4 - 5 г) силикагеля КСК, При упаривании фильтрата при 25 - 35 С (10 мм) получают чистый 1-формил-капроил-оксициклопентан (1 а) - бесцветную густую жидкость со следу;ощпми спектральными характеристиками. ИК-спектр, , си - . 3450, 2735, 1720, 1710, 1080; ПМР-спектр, 6, и. д,: 0,93 и (ЗН), 1,35 - 1,68 и (10 Н), 1,88 - 2,10 и (2 Н), 2,53 и (1 Н), 2,03 м (1 Н), 4,03 м (1 Н), 4,50 уширенный сппглст (1 Н. спиртовая группа), 9,70 д (1 Н); масс-спектр; М+ 212.Выод 3,24 г (60%)Общий выход целевого продукта составляет на обс стадии 55,5% при проведении стадии 1 с чистым кстоном 1 а или 31,67 о639854 тов отнесены к одному молю кетонов 11 для первой стадии и к одному молю спиртов 111 для второй стадии. Суммарный выход конечных продуктов окси кето альдегидов 1 5 приводится в расчете на индивидуальныеисходные кетоны 11. Конечный продукт и общий выход на две стадии Стадия 1,условия и выход 1 П(2 М)+50 мг Оз 04 всмесиТГФ - вода; 1,18 - 22"С, 24 ч;выход 58% н-С 4 Н к-СэН 7 Условия те же, выход 92 ",Условия те же, выход 70% 1-Формил-бутирил- -З-оксициклопентан, 64,5% СН С 1 1-формил-хлорацетил- -З-оксициклоиеитан, 34,2% Условия те же, выход 49% Условия те же, 70% выход Условия те же, 90% СН,ОН Условия те же, выход 50% 1-формил-гликоил- -З-оксициклопентан, 53% выход Условия те же, 80% Условия те же, выход 55% 1-формил-этоксикарбонил-оксициклопентан 44% выход Таким образом, предлагаемый двухстадийный синтез представляет собой общий способ получения функционально замещенных циклопентановых альдегидов, сочетаю щий относительную простоту выполнсния с возможностью варьирования заместителей в циклопентановом кольце, что открывает путь для получения широкого набора аналогов простагландинов. 15 20 сев Сне Подписное НПО Заказ 324/3 Изд. М 157 Тираж 526 Типография, пр. Сапунова, 2 при использовании смеси фотоциклоаддуктов.По аналогичной методике осуществляют получение остальных 1-формил-ацил-оксициклопентанов, характеристики которых представлены в таблице, Количества рсагснФормула изобретенияСпособ получения 1-формил-ацил-оксициклопентанов общей формулы где К - алкил Сз - Св, хлорметил, окси 25 метил и этокси-группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, 7-замещенные бицикло 13,2,0 гептен-оныобщей формулы30 35где К имеет вышеуказанные значения, восстанавливают боргидридом натрия в метаноле при комнатной температурс с последующим окислительным расщеплением образующихся 7-замешенных бицикло 3,2,01 гептен-б-оловобщей формулы где К имеет вышеуказанные значения, избытком метаиериодата натрия в водном тстрагидрофуране ири комнатной температуре в присутствии каталитических количеств чстырехокиси осмия.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Е, 1, Согеу и др. А з 1 егеосоп 1 го 11 ед зуп 1- йев 1 з о 1 (+.) ргозад 1 апйпз Е апс 1 Г 1. Агпег. Сапеги, Ьос., 1969, 91, 5675,2. Р. Вгеиз 1 ег и др, Рез 1 дп о 1 ргоз 1 а)т 1 апг)й вупйез 1 з. Сапеги. Сопппцп., 1972, 1235.3, А. Сгеепе и др, Апоуе 1 арргоасй 1 о йе зупйезз о 1 ргоз 1 апоЫз. Те 1 гайес 1 гоп 1.е 1- 1 егз, 1975, 2215 (прототип).4. С. Д. Куломзина и др. Фотохимия ацетиленов. Л. Циклоприсоединение 2-циклопентенона к 1-алкинам. Изв. АН СССР, Сер. хим 1974, 2055.5. С, Д. Куломзина и др. Фотохимия ацетиленов. 1 Х, Циклоприсоединение 2-циклопентанона к различным монозамещенным ацетиленам. Изв. АН СССР Сер. хим., 1976 (в печати).