Способ получения 8-тиометил-эрголинов или их солей

те" ннчг;. - чИСАНИЕ Союз Советских Социалистичеоих Реслублии(31) 477136 осударстееннмй комнтет6 овата Ннннстрав СССРао делам нзооретенни аткрытнй А,(5 З) УЙК 547 945 1 66+615 7 (088 н (43) Опубликовано 30,06.78. 45) Дата опубликования о ллетень24 сания 30.06,78 Иностранцыувд Карл Корнфелд и Николас Джеймс Бэч (США) . 72 Р Авторыизобретени Иностранная фирма. С целью расцатреки акзивных соединечення новых проиэвозрголинов, а именноформулы ента бнологичес.тся способ полу. уч тилэргде мети и формулы ет у имеет указанные значения; 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЛИ ИХИзобретение относится к способу полвых проиэводьых 8. (замещенных)- ме или их солей, являющихся биологически ак соединениями,Известен способ получения нроиэводных тилэрголинов, заключающийся в том, 1 по тил. 8-хлорметилэрголин общей формулыеБ 2 ф где В - хлоР;, В, - водород или метил;обрабатывают цианистым натрием в среде диметил- оО сульфоксида (ДМСО) в атмосфере азота при нагре ванин до 110-120 С. Полученное целевое соединение обшей формулы (1), где В - циан, а В, име-,казанные значения, выделяют в свободном виде или в виде солей известными методами 11). аь ния ассортим ний предпагае дных 8. (заметиометил эр "Е 2 8 - ес водород, циам, ацетил, фенил ипи - водород или хлор,их солей, чающийся в том, что соединение обснок,613724 Н- 113 3Йэ - мс 1 ансульфонил или л.толуолсульфонил,обрабатывают нуклеофильным реагентов общейформулы где Вз - циан, ацетил, фснил или метил,в среде инертного органического растворителя, например ДМСО или гимезилформамида (ДМФА),. В качестве нуклеофильных реагентов приме..няют тиофенол, метилмеркаптан, метантиол, тиоцианат натрия или поацетат натрия, которые берутв виде солей щелочных металлов, причем в случае,когда в качестве нуклеофильного реагента исноль.зуют тиофенол или метилтиол, процесс проводят вприсутствии метилата натрия или пщрида натрия.Целевые продукты выделяют и очищают известными методами. В случае, когда получают соединение общей формулы ( ), где В - водородто гидролизуют соответствующее соединение, гдеВ - ацстил,Целевые соединения вьщеляют в свободномвиде или в виде солей таких кислот, как малеиновая или соляная,П р и и е р 1. 2 г О-б.мстил-л.толуолг 5сульфонилоксиметилэрголина смешивают с 2 гтиоциапата натрия и 100 мл ДМСО, нагреваютпри 100-110 С 4,5 ч, затем охлаждают и вьшива.ют в смесь воды со льдом. 6 Метил-поцианометилэрголин нс растворяется в воде и вьптадает восадок, который фильтруют и очищают псрекриоталлизацией из смеси эфир-гексан, получая целевойпродукт с тлл. 181-183 С (разл).Вычислено, %: С 68,65; Н 6,44; М 14,13;8 1078 35Найдено, %: С 68,31; Н б,бб; й 13,99;8 10,48П р и м е р 2, К суспснзии 10 г О.б-метил.8 оксиметилэрголина в 200 мл пиридина мед.лепно прибавляют раствор, содержащий 6,0 мл40метансульфонилхлорида в 200 мл пиридина, смесьперемешивают при комнатной температуре в ат.мосфсрс азота 0,5 ч и затем выливают в 2,5 лнасыщенного водного раствора бикарбоната натрия.45 Водный щелочной спой разбавляют до б л водой.и оставляют стоять при комнатной температуре,При этом происходит медленная кристаллизацияиз раствора О.б-метил 8-мезилоксимещлэрголина.Для более полного осаждения маточный растворо50 охлаждают до 0 С, затем фильтруют, выпавшее восадок вещество переносят на фильтр и перекрн.стаплизовывают из этанола, Дополнительное коли. чество целевого О б мепш-мстансульфонилоксим 1тилэрголина получают экстракцией фильтрата этилацетатом. Эжлацетатный слой отделяют и этилаце. тат удаляют упариванием раствора в вакууме. Пе рекристаллизацией из этанола получают целевой кристаллический продукт с т, пл. 192 - 194 С (разл, Выислено,%: С 61,05; Н 6,53; й. 8,38;8 9,59. Найдено, %: С 60,85; Н 6,46; М 8,45; 8 9,30,К раствору 2,5 тиофснола в 25 мп ДМСОприбавляют при псремсшивании 1,1 г метилатанатрия, затем к полученному раствору п 4 офеноля.та натрия прибавляют по каплям расгвор 700 мпО.б-метил 8 мстансульфоишоксимстилэрголнна в50 мл ДМСО, смесь перемешивают 2 ч при ком.натной темлсратуре в атмосфере азота и выливаютв насыщенный водный раствор вшпюй кислоты.Водно-кислопгый слой экстрагируют хлороформом, хлороформенный экстракт отделяют и отбра.сывают. Водньш кислотный слой подщслачивают14 н. раствором гидроокиси аммония и полученный водно.щелочпой слой экстрагируют хлороформом. Хлороформсшый экстракт отделяют и высушивают. После упаривания раствора в вакуумедо полного удаления хлороформа получают остаток,который растворяют в этилацетатс, Этилацетатныйраствор тщательно промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия.Этилацетатный слой отделяют и высушивают. Этилацетат удаляют, упаривая раствор в вакууме, и получают О- б-мстил-фснилмсркаптомстилэрголин,т. пл. 194 - 195 С (разл.; из этанола), которыйснова растворяют в хлороформе и хроматографируют на флоризиле (25 г), используя в качсст.ве элюента смесь хлорофорььмстанол (19:1), Фрак.ции, содержащие О- б. мепафснилмеркаптометилэрголин, выявляют тонкослойной хроматографией(ТСХ), объединяют и упаривают, Перскристаллизацией из смеси эфир.гексан получают целевойО.б-метил.8.фенилмеркаптомстилэрголин, т. пл. 195 -196 С (разл).Вычислено, %: С 75,82; Н 6,95; М 8,04;8 9,20Найдено, %: С 75,85; Н 6,69; М 7,97; 8 9,19,Аналогипю путем взаимодействия О.б.мстил- ме тансульфонилоксимепш,10-дидегидроэрголина с тиофенолом получают О.б-мепш 8-фснилмер.каптометил,10.дидегидроэрголин, т. пл, 200 - 20 ХС(раэл.; из метанола),Вычислено, %: С 76,26; Н 6,40; й 8,08;8 9,25,Найдено, %: С 76,02; Н 6,42; й 7,99; 89,02.Малеат соответствующего 9,10. дидегидроэрго.лина получают растворением этого соединения втетрагидрофуране (ТГФ) с последующим добавлением к раствору эквивалентного количества малеиновой кислоты в ТГФ; т, пл. 188 - 189 С (из метанола),Вычислено, %: С 67,51; Н 6,67; й 6,06;8 6,93Найдено, %: С 67,29; Н 5,89; й 5,79; 8 6,71.П р и м е р 3, 10 мл ДМФА охлаждаютдо -0 С Затем прибавляют 1 мл метаитиола инебольшими порциями 1 г гидрида натрия в виде50%-ной суспензии в минеральном масле, смесь перемепщвают 1 ч при пониженной температуре идают ей нагреться до комнатной температуры. Аналогично примеру 2 к получ:иному раствору нат 61372435 риевой соли метантнола прибавляют по каплямпри перемешивашц раствор 1 г О.б метк.8.метан.сульфонилоксиметилзрголина в 50 мл ДЧФА, По.пучснный продукт выделяют из смеси и счищаютаналопчио примеру 2, получая продукт с т.пл,153 - 155 С Герекристаллнзацней полученного соединения, минуя стадию хролатографнческой очист.ки, из смеси эфир гексан получают целевой О-б.-мепш. метил меркаптомсшлэрголин, т, пл, 153 -154 С.Вычислено, %: С 71,28; Н 7,74; й 978;8 11,19 .Найдено, %: С 71,08; Н 7,59; й 9,83; 8 10,99Аналогично получают О-б.метил.8-меплмеркаптометнл.9,10- дидегндроэрголин взаимодействиемсоответствующего 8-мезилокснметильного производного с метнлмеркаптаном, т, пл. 181 - 183 С (разл.,из эфира. гексана),Вычислено, %; С 7179; Н 7,09; М 9,85;8 11,2720Найдено, %: С 72,01; Н 6,84; ч 9,62; Я 11,27.Малеат соответствующего 9,10 дндегидрозр.голнна получают растворением указанного соеди.кения в эфире с последующим прибавлением кполученному раствору эквивалентного количества25малеиновой кислоты в эфире, т, пл. 159 - 160 С(разл).Вычислено, %: С 62,98; Н 6,07; М 6,99;8 801.Найдено, %: С 62,99; Н 6,13; ч 6,78; Я 7,86П р и м е р 4, Аналогично примеру 2получают О. 6 метилацетилмеркалтометилзрголинпутем взаимодействия тиоуксусной кислоты в ви.де натриевой соли с О-б.метил.8-мезилоксиметнлэрголином в ДМФА. Сырой продукт хроматографируют на флоризиле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% этанола; т. пл.153-155 С (разл),Вычислено, %: С 68,75; Н 7;05; ч 8,91;8 10,20,Найдено, %: С 68,70; Н 7,22; ч 8,62; 810,47.Аналогично из соответствующего 8-мезилок.симетильного производного получают О 6 метил.-8-ацетилмеркаптометил,10.дидегидрозрголин, т,пп.165-167 С (разл,; из зфира-гексана).Вычислено, %: С 69,20; Н 6,45; й 8,97;8 1026Найдено,. %: С 69,48; Н 6,71; ч 9,00; 810,56.Малеат О б метил.ацетилмеркаптометил.9,10.дидегидроэрголинаполучают, растворяя это сое.динение (в виде основания) в эфире и прибавляяк полученному раствору эквивалентное количествомалеиновой кислоты в эфире; т. пл. 178 - 179 С(разл).55Вычислено, %: С 61,67; Н 5,65; й 6,54;8 7,48Найдено, %: С 61,95; Н 5,50; ч 6,84; Я 7,63Аналогично получают О 2-хлор б.метилацетилмеркаптометилзрголин, перекристаллизовываяостаток, полученный в результате упаривания объе. динепых фракций, из смеси эфир-баксан, т. пл.140-141 С.Вычислено, %; С 61,97; Н 6,07; М 8,03;Я 91; С 10,16Найдено, %: С 61,75;5,78; ч 7,75; 89,41;С 10,32П р н м е р 5. Смесь содермсицую. 1 гО.б-метил-ацстллмеркаптометилэргояина, получен.ного в примере 4, 100 мл этанола и 100 мл 4 н.водного раствора соляной кислоты, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 5,5 ч,охлаждают и подщелачнвают избытком 14 и, рао.твора гидроокиси аммонил. Водно-щелочной рас.твор эксграгируют "хлороформом, хлороформенныйслой упаривают в вакууме н остаток хроматографируют на колонке с 75 г флорнзила, использулв качестве злюента хлороформ, содержаций 5%этаноа. Фракции, содержащие О-б.мспщмеркап.тометщэрголпн выделяют ТСХ объединяют и упа.ривают в вакуул 1 е досуха, Перекрнсталлнзасиейиз этанола получают О-мепгл-меркаптолстилэрголин, т. пл. 255-257 С (разл.).Вычислено, %: С 70,55; Н 7,40; ч 10,28;Я 11 77Наидепо, %: С 70,31; Н 7,65; Л 10,04;Я 12,00.Аналогично из мепямеркаптана и О 2-хлор.-2- хлор б. метил- метил. ме ркаптол 1 етилэрголин, который очищают хроматографией на флорнзиле.Фракции злюата, содержащие по данным ТСХ целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме досуха. Перекристаллизацией иэ смесиэфир гексан получают очищенный целевой продуктс т, пл, 194-195 С.Вычислено, %: С 63,63; Н 6,60; ч 8,73;8 9,99; О 11,05,Найдено, %: С 63,42; Н 6,55; ч 8,47;8 10;12; О 11,35,П р и м е р б, Смесь, содержащую 2,16 гО. 6 метил- метансул ьфо пило к симе тил,10-диле. гидроэрголнпа, полученного из соответствующего 8-оксиметнльного производного аналопчно лрн. меру 2, и 2 г тиоцианата натрия в 100 мл ДМСО, .нагревают при 50 - 70 С в атмосфере азота -1 ч,а затем еще 1 ч при 70 - 100 С, далее охлаждают, раз бавляют водой и водный слой экстратируют зтилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и фильтруют, удаляя нерастворимые,продукты, окрашенные в темнокрасиый цвет. Профильтрованный этилацетатньй слой промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат, Раствор упа. ривают в вакууме, полученный остаток хроматографирувт на 30 г флоризила, используя в качест. ве злюента хлороформ, содержащий 15 Ус этанола. Фракции, содержащие по результатам ТСХ О б.-метил 8.тиоцианометил,10. дидегидроэрголин (цс.левой продукт), объединяют и упариваюг в ва.кууме досуха. Остаток снова хроматогра 1 иун 1 на флоризиле, используя в качестве элюенга хгя.(7613724рофорьь фракции, содернонцие по результатам ТСХцелевое соединение, объединяют и улаживают в ва.кууме досуха. Перекрнсталлизацией из сьани эфиргекаа полу апот очищенный целевой нродукт ст. пе. 190-191 С (разя.).Вычислено, %: С 69,12 Н 5,80; й 14,22;8 10,85Найдено, %: С 69,03; Н 5,85; й 14,40;8 11,32. Н-Вз , (м)где йз - циан, ацетил, фенин или метил,илн их солями щелочных металлов в инертноморганическом растворителе и полученное целевоесоединение выделяют в свободном виде или,в виде соли или соединение общей формулы (Д),где й - водород, выделяют пщролизом соответствукацего соединения, где Я - ацетнл.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве инертного органического15 растворителя используют Диметилсульфокснд илидиметилформамид.3. Способ по й, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что для получения О 6 метил.З фенилмеркаптометил,10-дидепгдроэрголина в качестве20 нуклеофильного реагента используют тиофенол.4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и й .с я тем, что в качестве нуклеофильиого реаген.та используют ьетилмеркаптан,5. Способ по п, 1; о т л и ч а ю щ н й 25 с я тем, что для получения О б-метил.метилмеркаптомешлэрголина в качестве. иуклеофильнаго реагента используют метантиол.6. Способ по пп.,1 - 5, о т л и ч а ю щ и йс я тем, чю процесс проводят в присутствии30 сильного основания - гидрида натрия.7, Способ по л.1, о т л и ч а ю щ и й .с я тем, что кислотный гищюииз Ь-б.ваетил-ацетилмеркаптометилэрголина проводят с помощью4 н.1 водного раствора соляной кислоты при тем35 пературе кипения реакционной массы.Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:1, Патент Великобритании ле 1199233,кл,.С 07 д 43/20, 15.07,70. Составитель И. ФедосееваРедактор В. Мирзаджановв Техред С.Беда Корремор М. Демчик Заказ Эб 29/2 Тираж 559 Подлисное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло дедам изобретени и открытий 113035, Москва, Ж, Раушскаа наб., д,4/5тФилиал ППП ффПвтеитфф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 формула изобретения 1. Способ получения 8 тиометилзрголинов об щей формулыСН-к 1 а в, где й - водород, цивн, ацетил, фенил или мешл; й, р д р,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение общей фореаулы где В, имеют указанные значегая; йз - метансульфонил или л. толуолсульфонил,обрабатывают нуклеофильным реагентом общейформулы